关于原料药的溶解度检查
【答疑解惑】溶解度测定搅拌一下就完事了？美国药典通则告诉你正确的测定方法!
美国药典（USP）将增加一个新的通则<1236>Solubility Measurements。这一新的章节概述了与溶解度测定相关的概念和方程，还简要介绍了用于评估药物溶解度的典型实验方法，并讨论了溶解度的测定方法，以获得生物相关的用于人和兽药产品的特定物种的溶解度。一起看下专业人士的解读吧。
溶解度可以用质量摩尔浓度、摩尔分数、摩尔比、重量/体积比、重量/重量比等浓度单位表示。
准确测定药物的水溶性对于理解药物制剂的质量控制和药物传递问题是非常重要的，受药物物理化学性质（例如表面积、颗粒大小、晶型）、介质的性质（例如pH、极性、表面张力、添加表面活性剂、助溶剂、盐）、以及溶解度测定参数的控制（例如温度、时间、搅拌法）等因素的影响。在溶解度测定中控制这些因素是获得准确、可靠的物质平衡溶解度的关键。
溶解需要胶束的形成。在CMC以下增加表面活性剂，会使表面活性剂在溶剂中溶解，没有发生溶解度增加。在CMC之上，溶解度呈线性增加。这种线性增加的斜率表明胶束的溶解效率。
5、络合剂的影响络合剂可与低溶解度物质形成络合物，从而提高其溶解度。不管配体和溶质在这些络合物中的比例如何（例如，1:1、2:1、3:1等等），随着络合剂浓度的增加，溶解度将呈线性增加。这与表面活性剂的溶解度非常相似，但不存在所需的络合剂的最小浓度。具有高稳定性常数的络合物可以紧密结合溶质，从而提高溶液稳定性。环糊精常被用来与药物形成络合物来提高溶解度，但是环糊精是非常亲水的，具有很高的分子量（大于970g/mol），并且不容易渗透到组织中。因此，强结合的环糊精络合物可能会延缓药物的传递，因为只有未结合的药物才能穿透组织。
本章将首先讨论与溶解度测定有关的概念和方程。理解这些关系是准确评估溶解度的基础。接下来将简要介绍用于评估药物溶解度的典型实验方法。最后，讨论了溶解度测量以获得生物相关的溶解度（人用产品）和物种依赖性溶解度（兽用产品）。
药物溶解度测定安全操作及保养规程
药物溶解度测定安全操作及保养规程药物溶解度测定是新药研发过程中非常重要的一环。
药物溶解度的测定结果可为制备药物提供重要参考，并且可以帮助了解药物的物理药理特性。
然而，药物溶解度测定也存在一定的危险性，为了保障操作者的安全，本文总结了药物溶解度测定的安全操作及保养规程。
测定设备准备在进行药物溶解度测定之前，必须要检查测定设备的完好性。
首先要确认药物溶解度仪、离心机和磁力搅拌器的工作状态良好，确认工作正常后再进行样品的制备工作。
药物溶解度测定前，需要进行设备的清洗和消毒，以确保测定结果准确无误。
样品制备在样品制备方面，必须要进行规范操作。
首先要选取药品纯度高、制备方便的物质作为测定样品，避免出现假阳性结果。
同时，样品的制备也要严格按照给定的实验方案进行。
对于药品的取样、配制和保存，必须严格遵守生物安全规范，并使用防护手套、口罩、护目镜等个人防护设备，避免接触到样品带来的伤害。
操作安全流程在进行药物溶解度测定时，必须要遵守操作安全流程，具体如下：1. 安全防护措施在进行药物溶解度测定时，必须佩戴防护手套、口罩、护目镜等个人防护设备，避免接触药物对人体带来的伤害。
同时，要保持实验室的通风良好，避免药物的挥发和刺激对实验人员的伤害。
2. 使用计量装置在进行药物配制工作时，必须使用精准的计量装置，并按照实验要求进行取样、配制和保存。
在进行测定时需要准确记录实验数据，减少人为误差和操作错误。
3. 操作规范在进行药物溶解度测定之前，必须进行经验标准化的操作规范，遵循实验室标准操作规程，减少技术差异和误差。
在进行药物溶解度测定时，要按要求进行操作，避免对实验设备和样品造成不必要的损伤和浪费。
设备保养在药物溶解度测定之后，必须对设备进行保养工作。
首先要将设备清洗干净，并消毒灭菌。
在长时间停用设备时，必须进行设备的保养和维修，以确保测定结果的准确性和稳定性。
当设备发生故障和损坏时，应及时联系厂家技术工程师进行设备的维修和更换。
从溶解性检查的药典差异，说说操作细节控制
从溶解性检查的药典差异，说说操作细节控制药物成分在不同溶剂中的溶解性（易溶、微溶等），通常规定在药典中的【性状 Character】项下。
了解药物成分的溶解性，在工艺研究方面，可以有助于选择合适的工艺溶剂来溶解或结晶；在质量方面，可以有助于我们确定产品是否与药典或文献规定的产品的溶解性能一致。
因为不同晶形的产品，或者纯度不同的产品，它在同一溶剂中的溶解性能可能不同。
溶解性是药品注册时需要提交的一项研究内容。
溶解性的研究，应该怎么做呢？中国药典中对“溶解度”是这样规定的（2020年版）：我们在执行这个研究时，通常是称量一定量的样品，加入一定量的溶剂，按【试验法】中描述的溶解程序来溶解，观察结果。
这里其实有个问题，就是：中国药典规定的溶解度测定的基准，全部是以1克（或ml）计的。
如果是做微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶时，对应的溶剂体积分别是100ml至不到1000ml，1000ml至不到10000ml，10000ml。
这个溶剂体积，其实是没办法按1g的基准来做的。
所以，通常我们会降低基准，比如做微溶时，我们会改成100mg，而溶剂量不到1000ml，则相应地变成了99.9ml。
但也可以改成10mg，溶剂量9.9ml。
这个规定并不具体。
另外，中国药典中对于容器也没有规定，不同大小、不同形状的容器，溶解结果可能也会存在差异。
这些差异，对于药物成分的溶解性的判定，影响可能不会太大，但对于一些临界情况，可能有一定影响。
而且，这种操作，可能因为人员的原因造成重现性的波动。
而欧洲药典中溶解性的测定是怎么做呢？在欧洲药典的《5.11 药典专论中的性状》章节，是这样描述的（以EP8为例）：与中国药典最大的不同，是它规定了：•对每种溶剂的溶解性测定时，样品量最大不超过111mg，溶剂体积最大不超过30ml；•使用的容器是具塞试管，内径16mm，长160mm这两点规定，就解决了我们上面讨论的问题，人员操作的重现性相对来说可能会好一些。
原料药质量标准研究要求
原料药质量研究的一般内容原料药的质量研究应在确证化学结构或组份的基础上进行。
原料药的一般研究项目包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。
1、性状1.1 外观、色泽、臭、味、结晶性等外观、色泽、臭、味，结晶性等为药物的一般性状，应予以考察，并应注意在贮存期内是否发生变化，如有变化，应如实描述，如遇光变色、易吸湿、风化、挥发等情况。
1.2 溶解度通常考察药物在水及常用溶剂（与该药物溶解特性密切相关的、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的溶剂等）中的溶解度。
1.3 熔点或熔距熔点或熔距是已知结构的化学原料药的重要物理常数之一，熔点或熔距数据是鉴别和检查该原料药的纯度指标之一。
常温下呈固体状态的原料药应考察其熔点或受热后的熔融、分解、软化等情况。
结晶性原料药一般应有明确的熔点，对熔点难以判断或熔融同时分解的品种应同时采用热分析方法进行比较研究。
1.4 旋光度或比旋度旋光度或比旋度是反映具光学活性化合物固有特性及其纯度的指标。
对这类药物，应考察其旋光性质（采用不同的溶剂），并测定旋光度或比旋度。
1.5 吸收系数化合物对光的选择性吸收及其在最大吸收波长处的吸收系数，是该化合物的物理常数之一，也是原料药质量研究的一个重要项目。
药物的吸收系数应至少用五台不同型号的仪器，按照规范的方法测定，并对结果进行统计处理。
1.6 其他相对密度：相对密度可反映物质的纯度。
纯物质的相对密度在特定条件下为不变的常数。
若纯度不够，则其相对密度的测定值会随着……2、鉴别原料药的鉴别试验要采用专属性强，灵敏度高、重复性好，操作简便的方法，常用的方法有化学反应法、色谱法和光谱法。
2.1 化学反应法2.2 色谱法2.3 光谱法3、检查检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容。
药品按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结合实际制订出能真实反映药品质量的杂质控制项目，以保证药品的安全有效。
usp溶解度
usp溶解度科学家一直在寻找一种可衡量药物质量的标准，使得不同的药物表现出不同的性能。
USP溶解度（United State Pharmacopeia Dissolution Test）就是其中一种标准，它是专为以口服或肌肉注射的药物设计的。
USP溶解度测试的目的是确定某种药物在体外（即在胃液中）是否具有足够的溶解性和可溶解性，以便它能在体内被有效地利用。
USP溶解度测试是一项基于定量分析的测试。
它主要通过检测水溶液中药物剂量的浓度来评价药物的溶解度。
药物的溶解度是由它在不同pH值下在液体中溶解的程度来衡量的。
确定一种药物的溶解度有助于开发药物的分析和评价，以及确定药物的有效性和安全性。
USP溶解度测试的工作原理是将测试的药物粉末放入一定的体积的指定pH值的溶剂中，然后在恒定的温度下保持一定时间，监测药物的溶解程度。
在测试过程中，需要定期检查药物浓度，监测溶解变化，以判断一种药物在体外有效溶解的可能性。
测试完成后，根据药物在不同pH值下的溶解度，USP给出对其溶解度的评价，以及药物在体内溶解的有效性。
一种药物的USP溶解度应该达到要求，即它的溶解度应大于等于90%，而且也应考虑实际的溶解度在特定pH值下的变化。
除了测试溶解度外，USP溶解度测试还可以用来分析药物的化学组成和相关性质，例如稳定性、抗腐蚀性、抗氧化性等。
此外，由于USP溶解度测试给出的结果可以提供有关药物制剂的关键信息，因此，有时也会用来确定某种药物的最佳制剂形式，比如分散悬浮剂或缓释剂等。
USP溶解度测试是一项重要的测试，它可以帮助分析药物的溶解性和有效性，同时也可用于制定和确定药物的最佳制剂形式。
它是从事药物研究和开发的重要工具，可以为药物生产者提供重要的研发信息，帮助他们制定更有效的质量控制方法。
药物分析中的色谱技术测定药物溶解度
药物分析中的色谱技术测定药物溶解度在药物研发和生产过程中，了解药物的溶解度是非常重要的。
药物溶解度是指药物在特定温度和压力下在水或其他溶剂中的溶解度，是很多药物性质、制剂设计以及药物治疗的依据之一。
为了准确测定药物溶解度，色谱技术成为了一种广泛应用的方法。
色谱技术是通过在固定相和流动相之间互相传递的原理来分离和测定样品中的化合物的方法。
其中，高效液相色谱（HPLC）和气相色谱（GC）是药物分析中最常用的色谱技术。
它们可以通过测定样品溶解度来确定溶解度的数值，并且可以通过分析结果来评估药物的纯度和其它性质。
HPLC色谱技术是基于液相固定相的色谱技术。
在测定药物溶解度时，首先需要选取合适的流动相和酸碱度，以保证药物在分析条件下的稳定性和溶解度。
然后，将药物样品溶解在流动相中，并通过一定压力下，使样品在固定相上发生分离。
分离后，可以通过检测器检测到对应化合物的信号强度，并根据峰面积或峰高来计算药物的溶解度。
相较于HPLC，GC色谱技术更适用于挥发性化合物的分析。
在测定药物溶解度时，需要将药物样品加热，使其挥发，并与气相载气一起传送到固定相中。
通过对样品在不同条件下的挥发度进行分析，可以计算出药物在固定相中的溶解度。
然而，GC色谱技术在测定药物溶解度时有一定的限制，只适用于具有较高挥发性的化合物。
除了HPLC和GC，还有一些其他色谱技术也可以用于测定药物溶解度。
比如，超高效液相色谱（UPLC）可实现更高分辨率和更快的分析速度；毛细管气相色谱（GC-MS）可以对非极性或半挥发性物质进行分析等。
选取适用的色谱技术来测定药物溶解度，需要根据药物的特性、检测目标以及仪器设备的可用性来进行选择。
综上所述，色谱技术在药物分析中扮演着重要的角色，特别是在测定药物溶解度方面。
通过选择合适的色谱技术和优化分析条件，可以准确、快速地测定药物在溶剂中的溶解度，并为进一步的药物研发和制剂设计提供依据。
未来，随着科学技术的发展，色谱技术在药物分析中的应用将会更加广泛和深入。
关于原料药的溶解度检查
关于原料药的溶解度检查在药品的研究与开发中，原料药的溶解度是一项重要的基础参数，对药品质量研究、稳定性及其制剂的剂型和工艺设计、溶出/释放度检查等检查项目的设置有着重要的指导意义。
同时也提示着药品的纯度、晶型，甚至手性等方面的问题。
在审评工作中遇到精氨酸、酪氨酸的原料药省所检验报告中溶解度不合格问题，故结合审评工作实际，对溶解度在药学研究中的应用和技术要求进行了简单的调研和分析。
一、基本要求在中国药典2000版中，规定药物的溶解度分为极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶等7个级别。
相应的要求如下：极易溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；易溶系指溶质1g(ml)能在溶剂1-不到10ml中溶解；溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂10-不到30ml中溶解；略溶系指溶质1g(ml)能在溶剂30-不到100ml中溶解；微溶系指溶质1g(ml)能在溶剂100-不到1000ml中溶解；极微溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂1000-不到10000ml中溶解；几乎不溶或不溶系指溶质1g(ml)能在溶剂10000ml中不能完全溶解。
中国药典2000版二部凡例中还规定了标准的溶解度测定方法。
二、与药品研发的关系1、晶型、手性药品的不同晶型会影响其溶解度，一般地，无定型的溶解度最大。
药物的晶型随着制备条件的不同而发生变化。
不同晶型的溶解度可能会相差数倍，体内吸收动态也会发生变化，造成生物利用度的差异，最终影响到药品的临床安全性和疗效。
但是在一般药品的研究中，尤其是已有国家标准药品的研发中，晶型问题并未被申报单位普遍重视，认为老的品种不存在问题，事实上许多老药因为无人关注和研究，其晶型问题导致的生物利用度更为突出。
因此，由溶解度反映出的药品的晶型问题应引起重视，对于溶解度检查不合格的产品，应深究其形成原因，尽可能排除药物因素。
2、剂型在制剂学上，对药物的基本理化性质考察是处方和工艺设计的重要环节。
药物分析中的核磁共振技术测定药物溶解度
药物分析中的核磁共振技术测定药物溶解度核磁共振技术（Nuclear Magnetic Resonance, NMR）是一种常用于药物分析领域的重要工具。
通过NMR技术，可以准确测定药物分子在水或其他溶剂中的溶解度。
本文将从NMR技术的原理、实验步骤以及应用案例等方面进行介绍，以帮助读者更好地了解药物分析中的核磁共振技术在药物溶解度研究中的应用。
第一章：核磁共振技术原理核磁共振技术是一种利用原子核的特性进行分析的无损检测方法。
其基本原理是利用样品中的核自旋产生的共振信号，通过检测其共振信号的强度和频率来推断样品的组成和结构。
1.1 核磁共振仪器核磁共振仪器由磁体、射频系统、探头及检测系统等组成。
其中，磁体是核磁共振仪器的核心部件，通过产生强大的恒定磁场，使样品中的核自旋在磁场中取向。
射频系统则用来产生和信号发射所需的射频脉冲。
1.2 核磁共振现象核磁共振现象是指当样品中的核自旋受到外部磁场作用时，会从低能级跃迁到高能级，再自发地返回到低能级，并向周围环境发射射频信号。
1.3 核磁共振谱图核磁共振谱图是核磁共振技术的重要结果之一，可以通过测定样品的共振频率和强度来分析样品中的化学组成和结构。
第二章：药物溶解度的测定方法药物溶解度的测定是药物研发和生产中的重要环节，准确测定药物在溶剂中的溶解度对于控制药物的质量和疗效具有重要意义。
2.1 传统溶解度测定方法传统溶解度测定方法包括饱和溶解度法、滴定法等。
这些方法主要通过添加溶剂到药物样品中，观察药物是否完全溶解来判断溶解度。
2.2 核磁共振技术测定溶解度的优势相比传统的溶解度测定方法，核磁共振技术具有以下优势：- 无损测定：核磁共振技术可以直接测定样品中的核自旋信号，不需要改变样品或添加荧光染料等标记物。
- 高灵敏度：核磁共振技术可以测定微量样品的溶解度，对于测定溶解度较低的药物尤为适用。
- 高精确度：核磁共振技术可以提供准确的相对溶解度数据，并且可重复性好。
药物溶解度的测定实验报告
药物溶解度的测定实验报告药物溶解度的测定实验报告引言：药物溶解度是指药物在特定溶剂中的溶解度，对于药物的研发和制备具有重要意义。
本实验旨在通过测定不同温度下某药物在水中的溶解度，探究温度对药物溶解度的影响。
实验方法：1. 实验仪器和试剂准备：- 实验仪器：电子天平、恒温槽、磁力搅拌器、玻璃容器、滤纸等。
- 试剂：某药物样品、去离子水。
2. 实验步骤：- 步骤一：准备一系列浓度不同的药物溶液。
称取不同质量的药物样品，加入恒温槽中的去离子水中，用磁力搅拌器搅拌至完全溶解。
- 步骤二：调节恒温槽的温度，分别设置不同的测定温度。
将溶解好的药物溶液倒入玻璃容器中，放入恒温槽中保持一定时间，使溶液达到平衡。
- 步骤三：取出玻璃容器，用滤纸过滤掉未溶解的药物颗粒，收集溶液。
- 步骤四：用电子天平称取收集到的溶液质量，记录下来。
重复进行多次实验，取平均值。
实验结果：在不同温度下，测得药物溶液的质量如下表所示：温度（℃）药物溶液质量（g）20 0.3530 0.4240 0.5050 0.5860 0.67数据处理和分析：根据实验结果，可以得出以下结论：1. 随着温度的升高，药物溶液的质量也随之增加。
这表明温度对药物溶解度有显著影响，溶解度随温度的升高而增大。
2. 药物溶解度与温度之间存在正相关关系，即温度越高，药物溶解度越大。
3. 实验结果符合药物溶解度与温度之间的经验规律，即药物在水中的溶解度随温度的升高而增加。
结论：本实验通过测定不同温度下某药物在水中的溶解度，验证了药物溶解度与温度之间的关系。
实验结果表明，药物在水中的溶解度随温度的升高而增加。
这一结果对于药物的研发和制备具有重要意义，为药物溶解度的预测和控制提供了理论依据。
实验中可能存在的误差：1. 实验过程中可能存在称量误差和读数误差，这些误差可能对最终的实验结果产生一定的影响。
2. 实验中使用的药物样品可能存在不纯度，这可能导致实验结果的偏差。
3. 实验中的温度控制可能存在一定的误差，这也会对实验结果产生一定的影响。
关于原料药的溶解度检查
关于原料药的溶解度检查在药品的研究与开发中，原料药的溶解度是一项重要的基础参数，对药品质量研究、稳定性及其制剂的剂型和工艺设计、溶出/释放度检查等检查项目的设置有着重要的指导意义。
同时也提示着药品的纯度、晶型，甚至手性等方面的问题。
在审评工作中遇到精氨酸、酪氨酸的原料药省所检验报告中溶解度不合格问题，故结合审评工作实际，对溶解度在药学研究中的应用和技术要求进行了简单的调研和分析。
一、基本要求在中国药典2000版中，规定药物的溶解度分为极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶等7个级别。
相应的要求如下：极易溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；易溶系指溶质1g(ml)能在溶剂1-不到10ml中溶解；溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂10-不到30ml中溶解；略溶系指溶质1g(ml)能在溶剂30-不到100m l中溶解；微溶系指溶质1g(ml)能在溶剂100-不到1000ml中溶解；极微溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂1000-不到10000ml中溶解；几乎不溶或不溶系指溶质1g(ml)能在溶剂10000ml中不能完全溶解。
中国药典2000版二部凡例中还规定了标准的溶解度测定方法。
二、与药品研发的关系1、晶型、手性药品的不同晶型会影响其溶解度，一般地，无定型的溶解度最大。
药物的晶型随着制备条件的不同而发生变化。
不同晶型的溶解度可能会相差数倍，体内吸收动态也会发生变化，造成生物利用度的差异，最终影响到药品的临床安全性和疗效。
但是在一般药品的研究中，尤其是已有国家标准药品的研发中，晶型问题并未被申报单位普遍重视，认为老的品种不存在问题，事实上许多老药因为无人关注和研究，其晶型问题导致的生物利用度更为突出。
药物溶解度和稳定性检测的试验原理及注意事项
药物稳定性研究的实验原理和注意事项药品的稳定性是指其保持理化性质和生物学特性不变的能力。
若药品的稳定性差，发生降解而引起质量变化，则不仅可能使药效降低，而且生成的杂质还有可能有明显的毒副作用，影响药品使用的安全性与有效性。
稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期，保证用药安全。
一、稳定性试验基本要求要求1: 影响因素试验用1批供试品进行（原料药或制剂）。
加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。
要求2: 原料药供试品应是达到一定规模生产的产品。
供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量;原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
要求3: 药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方和工艺与大生产一致。
药物制剂，如片剂或胶囊剂，每批放大试验的规模，至少应为10000片或粒。
大体积包装的制剂，如静脉注射液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。
特殊品种、特殊剂型所需数量，根据具体情况另定。
要求4: 供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质童标准一致。
要求5: 加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。
原料药所用包装应采用模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。
实验室规模的产品仅可用作辅助性稳定性预试验。
要求6: 研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。
在稳定性试验中，应重视有关物质，特别是降解产物的检查和鉴定。
要求7: 由于放大试验比规模生产的数量要小，故药品注册申请人应在获得批准后，从放大试验转人规模生产时，对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速与长期稳定性试验。
二、原料药物与药物制剂的稳定性试验1、原料药物（1）影响因素试验影响因素试验是将药品置于比加速试验更为剧烈的条件下进行的稳定性考察。
浅谈溶出度检查方法的建立
当前位置：科学研究>>电子刊物>>电子刊物详细发布日期20071130栏目化药药物评价>>综合评价标题浅谈溶出度检查方法的建立作者王亚敏部门正文内容审评五部王亚敏溶出度系指药物从片剂、胶囊剂和颗粒剂等固体制剂在规定的条件下溶出的速率和程度。
它是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验法，是评价和控制药品制剂质量的一个重要指标，对评估制剂的批次质量、优化处方及制备工艺、保证处方工艺等变更前后产品质量的一致性有重要作用。
在中国药典附录收载的“溶出度测定法”种，对转篮法（一法）和桨法（二法）小杯法（三法）的仪器装置、测定方法和结果判定标准给予了较详细的规定。
但是，如何研究和建立一个有效的溶出度检查方法，是药品研发者和生产者更加关注的问题。
本文参考拟在新版美国药典中增加的<1092>章节“溶出度检查方法的建立和验证”(The dissolution Procedure: Development and Validation)，结合笔者的工作体会，重点介绍溶出度检查方法的建立相关内容。
1、了解原料药和制剂的相关理化性质。
在建立溶出度检查方法前，需首先了解原料药和制剂的相关理化性质。
对于原料药，有两方面需要了解，一是药物在不同pH条件下的溶解度，或在不同介质中的溶解度，二是药物在溶液状态下的药物的稳定性。
由于溶出度检查方法要求药物在选择的介质中可以满足漏槽条件的要求，了解不同pH条件下的溶解度对介质的选择有重要意义。
需要注意的是，当通过调节介质组成（如表面活性剂、pH、缓冲液等）以达到漏槽条件时，需注意评估表面活性剂、pH、缓冲液对药物溶解性和稳定性的影响。
药物pH 溶解度曲线的测定应在37±1℃下进行，测定pH1.0 7.5的水性介质中药物的溶解度。
pH值测定个数需依据药物的离子化特性来决定，例如，当药物的pka为3 5时，药物的溶解度应在pH=pka, pH=pka+1, pH=pka-1, pH=1和pH=7.5处测定，pH值测定个数应可以满足准确绘制pH 溶解度曲线的需要。
003A溶解度测定法
1简述1．1 本法适用于原料药的溶解度试验，除另有规定外，均应按照现行版中国药典凡例溶解度试验法的要求测定。
1．2 溶解度是药品的一种物理性质。
各正文品种项下选用的部分溶剂及其在该溶剂中的溶解性能，可供精制或制备溶液时参考。
1．3 溶解度指供试品（液体或固体）一定量，加入一定量的溶剂，在25℃±2℃时，按现行版中国药典凡例溶解度试验法测定，溶质完全溶解，即称为该供试品的溶解度。
2仪器与用具2．1 天平感量10mg或0.1g。
2．2 刻度吸管或量筒规格1ml、10ml或100ml。
2．3 研钵。
2．4 温度计与秒表。
3操作方法3．1 除在药品标准中规定不研磨者外，供试品如为固体，均应在研钵中研细。
3．2 准确称取研成细粉的固体供试品或量取液体供试品一定量（准确度为±2%），加入一定容量的溶剂。
3．3 在25℃±2℃每隔5分钟强力振摇30秒钟，30分钟观察溶解情况，如看不见溶质颗粒或液滴时，即认为已完全溶解。
4结果与判定4．1 药品的溶解度以下列名词表示：极易溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂不到1ml中溶解；易溶系指溶质1g（ml）能在溶剂1～不到10ml中溶解；溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂10～不到30ml中溶解；略溶系指溶质1g（ml）能在溶剂30～不到100ml中溶解；微溶系指溶质1g（ml）能在溶剂100～不到1000ml中溶解；极微溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂1000～不到10000ml中溶解；几乎不溶或不溶系指溶质1g（ml）在溶剂10000ml中不能完全溶解。
4．2 根据溶质量与溶剂容量的比值，可判定该药品近似溶解度。
欧洲药典溶解度操作规程
欧洲药典溶解度操作规程
《欧洲药典溶解度操作规程》
欧洲药典是药物研发和生产领域的权威指南，其中包括了各种药物的质量标准与测试方法。
其中一项重要测试方法就是溶解度测试，它对于了解药物的溶解行为以及适当的药物配方起着至关重要的作用。
欧洲药典对溶解度测试的操作规程非常详细，其中包括了药物样品的准备、试剂的准备、实验条件、测试仪器的选择和校准、测试程序、数据分析等一系列步骤。
在进行溶解度测试时，必须严格按照这些规程进行，以确保测试结果的准确性和可靠性。
在进行溶解度测试之前，首先需要准备好具有一定纯度的药物样品，然后根据药典中的规程选择适当的试剂和试剂浓度。
测试过程需要在特定的温度和pH条件下进行，同时需要合理选
择溶解介质和搅拌条件。
测试完成后，需要对数据进行统计分析和解释，以得出可靠的溶解度结果。
通过严格按照《欧洲药典溶解度操作规程》进行溶解度测试，可以确保药物品质控制的准确性和可靠性，为药物研发和生产提供了重要的依据。
同时，这些规程也为药物生产企业提供了标准化的操作流程，保证了测试结果的互认性和可比性。
总的来说，《欧洲药典溶解度操作规程》对药物溶解度测试提供了权威的操作指导，为药物质量控制提供了重要的支持和保
障。
在日常生产中，各药物生产企业应严格遵循这些规程进行操作，以确保药物质量的安全性和有效性。
关于原料药的溶解度检查
关于原料药的溶解度检查在药品的研究与开发中，原料药的溶解度是一项重要的基础参数，对药品质量研究、稳定性及其制剂的剂型和工艺设计、溶出/释放度检查等检查项目的设置有着重要的指导意义。
同时也提示着药品的纯度、晶型，甚至手性等方面的问题。
在审评工作中遇到精氨酸、酪氨酸的原料药省所检验报告中溶解度不合格问题，故结合审评工作实际，对溶解度在药学研究中的应用和技术要求进行了简单的调研和分析。
一、基本要求在中国药典2000版中，规定药物的溶解度分为极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶等7个级别。
相应的要求如下：极易溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；易溶系指溶质1g(ml)能在溶剂1-不到10ml中溶解；溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂10-不到30ml中溶解；略溶系指溶质1g(ml)能在溶剂30-不到100ml中溶解；微溶系指溶质1g(ml)能在溶剂100-不到1000ml中溶解；极微溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂1000-不到10000ml中溶解；几乎不溶或不溶系指溶质1g(ml)能在溶剂10000ml中不能完全溶解。
中国药典2000版二部凡例中还规定了标准的溶解度测定方法。
二、与药品研发的关系1、晶型、手性药品的不同晶型会影响其溶解度，一般地，无定型的溶解度最大。
药物的晶型随着制备条件的不同而发生变化。
不同晶型的溶解度可能会相差数倍，体内吸收动态也会发生变化，造成生物利用度的差异，最终影响到药品的临床安全性和疗效。
但是在一般药品的研究中，尤其是已有国家标准药品的研发中，晶型问题并未被申报单位普遍重视，认为老的品种不存在问题，事实上许多老药因为无人关注和研究，其晶型问题导致的生物利用度更为突出。
因此，由溶解度反映出的药品的晶型问题应引起重视，对于溶解度检查不合格的产品，应深究其形成原因，尽可能排除药物因素。
2、剂型在制剂学上，对药物的基本理化性质考察是处方和工艺设计的重要环节。
片剂的质量控制与评价
片剂的质量控制与评价一、引言片剂是一种常见的制剂形式，广泛应用于药物治疗中。
为确保片剂的质量和疗效，需要对其进行严格的质量控制和评价。
本文将详细介绍片剂的质量控制与评价的标准格式。
二、质量控制1. 原料药的质量控制原料药是片剂的主要成分，其质量直接影响片剂的质量。
质量控制包括以下方面：- 外观检查：原料药应符合规定的外观要求，如颜色、形状等。
- 纯度检查：对原料药进行纯度检测，包括含量测定、杂质检查等。
- 溶解度检查：检测原料药的溶解度，确保其能够在制剂过程中充分溶解。
- 稳定性检查：对原料药进行稳定性测试，判断其在储存和使用过程中的稳定性。
2. 辅料的质量控制辅料是片剂中除原料药外的其他成分，对片剂的质量也有重要影响。
质量控制包括以下方面：- 纯度检查：对辅料进行纯度检测，确保其不含有有害物质。
- 物理性质检查：检测辅料的物理性质，如颗粒度、流动性等。
- 稳定性检查：对辅料进行稳定性测试，判断其在储存和使用过程中的稳定性。
3. 制剂工艺的质量控制制剂工艺是指制备片剂的具体工艺过程，质量控制包括以下方面：- 工艺参数控制：控制制剂工艺中的各项参数，如搅拌时间、干燥温度等。
- 制剂过程监控：对制剂过程进行实时监控，确保各个步骤按照要求进行。
- 制剂工艺验证：对制剂工艺进行验证，确保其能够稳定可靠地制备出符合要求的片剂。
三、质量评价1. 外观评价外观是片剂的重要指标之一，其评价包括以下方面：- 形状评价：评估片剂的形状是否符合规定要求，如圆形、椭圆形等。
- 色泽评价：评估片剂的颜色是否符合规定要求，如白色、黄色等。
- 表面光滑度评价：评估片剂表面的光滑度是否符合规定要求。
2. 物理性质评价物理性质是片剂的重要指标之一，其评价包括以下方面：- 厚度评价：评估片剂的厚度是否符合规定要求，如厚度均匀性等。
- 硬度评价：评估片剂的硬度是否符合规定要求，如质地硬度、断裂性等。
- 可分性评价：评估片剂的可分性，即是否容易分割成相等的剂量。
溶解度的测定
溶解度的测定测定溶解度的传统方法为摇瓶法，将过量的溶质置于装有溶剂的小瓶或烧瓶中使达到平衡。
在控制温度的条件下振摇或搅拌，然后在不同时间间隔对过饱和的溶液进行测走。
当连续两次测定结果保持不变时，可以认为溶解达到了平衡。
在进行溶解度考察时，应对残留的固体样品进行检查，确定是否发生了晶型的转化。
在对残留固体取样时应小心，以确保未漏检水合物。
基于上述原因，同时对干燥品和湿品进行X射线粉末衍射分析是非常有用的。
对于难溶性药物，由于其溶出速率很低，需要更长的时间才能达到平衡。
有多种方法可以提高饱和率，主要是通过调节溶出速率。
使用过量的样品可以增加溶解时的有效表面积，也可将供试品进行预处理，以提高其有效表面积。
在混悬液中加人一个小的聚四氟乙烯小球后涡旋振摇或超声，就是非常有效的方法。
在溶解度测定用样品中加人无定形样品可以达到临时的过饱和度，使溶出速率不再成为达到平衡的限制因素。
在对成盐药物的溶解度考察时应特别小心，避免由于盐转化为游离基对测定的影响。
通常，同有溶解度极低的成盐药物以及弱酸、弱碱的盐会发生这种转化。
防止出现上述问题的方法之一就是，在与游离碱成盐的酸的稀溶液中测定其溶解度（Tong，2000)，然后通过对酸的同离子效应的校正，计算盐的溶解度。
只有在pH低于pHmax (对酸性药物而言，则大于 pHmax) 时呈混悬液的碱性药物，其溶解度才受盐溶解性的控制。
当不能获得固态的成盐药物时，可采用原位盐筛选法（in salt screening method) 估计成盐药物的溶解度 (Tong 和 Whitesell, 1998)。
在进行药物研发时，非平衡态溶解度，也就是经常被称之为“动力学溶解度”是非常有用的参数，可通过在缓冲液中加入该药物的DMSO溶液进行测定。
因为，很多的药物研发实验经常采用药物的DMSO溶液进行研究。
另外，动力学溶解度还有助于更早地了解药物的低溶解性，当采用固体结晶进行溶解度测定时，具有低动力学溶解度的药物往往也不具有较高的平衡溶解度。
溶解度试验
目录:1、验证依据：2、验证目的：3、验证的范围：4、职责：5、仪器与材料：6、操作方法：7、实验人员和时间:8、实验结论:1.验证依据中国药典2010版凡例、格列齐特检测方法2.验证目的试验格列齐特在各溶剂中的溶解度，3.验证的范围格列齐特在三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇，水中的溶解度4.职责4.1质量部QC：负责验证方案的起草及具体实施。
4.2 QA：协助验证方案的起草，组织协调验证工作。
4.3质量部经理：负责验证方案审核及验证工作的管理5.仪器与试剂5.1 容量瓶（白）500ml，具塞量筒100ml。
5.2 恒温水浴锅1台5.2试剂：7 操作方法：称取研成细粉的格列齐特，至于25℃±2℃一定容量的溶剂中，每隔5min强力振摇30s，观察30min内的溶解情况，如无目视可见的的溶质颗粒即视为完全溶解。
注:所有的溶剂及供试品溶液均需放在25℃±2℃的水浴中保温。
7.1格列齐特在三氯甲烷中的溶解度7.1.1易溶、溶解、略溶称取供试品1g至100ml具塞量筒中，先后加至5ml、7ml、10ml、15 ml、20ml、30 ml、40ml、75ml、100ml三氯甲烷，每加入一次，均需按上述操作方法操作，如前一步完全溶解，后面的无需进行试验。
7.1.2微溶称取供试品0.5g至500ml容量瓶中，先后加至100ml、200ml、300ml、400ml、500ml三氯甲烷，每加入一次，均需按上述操作方法操作，如前一步完全溶解，后面的无需进行试验。
7.1.3极微溶解、几乎不溶或不溶称取供试品0.5g至500ml容量瓶中，先后加至100ml、200ml、300ml、400ml、500ml三氯甲烷中，每加入一次，均需按上述操作方法操作，如前一步完全溶解，后面的无需进行试验。
如在上述体积内都不完全溶解，可视为该物质在此溶剂中几乎不溶或不溶。
7.1.4结论：7.2格列齐特在二氯甲烷中的溶解度7.2.1易溶、溶解、略溶称取供试品1g至100ml具塞量筒中，先后加运至5ml、7ml、10ml、15 ml、20ml、30 ml、40ml、75ml、100ml二氯甲烷，每加入一次，均需按上述操作方法操作，如前一步完全溶解，后面的无需进行试验。
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关于原料药的溶解度检查
在药品的研究与开发中，原料药的溶解度是一项重要的基础参数，对药品质量研究、
稳定性及其制剂的剂型和工艺设计、溶出/释放度检查等检查项目的设置有着重要的指导
意义。
同时也提示着药品的纯度、晶型，甚至手性等方面的问题。
审查期间，省级原料药研究所检验报告中精氨酸和酪氨酸的溶解度不合格。
因此，结
合综述的实际，对溶解度在药物研究中的应用和技术要求进行了简单的调查和分析。
1、
基本要求
在中国药典2000版中，规定药物的溶解度分为极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶等7个级别。
相应的要求如下：极易溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；易溶系指溶质1g(ml)能在溶剂1-不到10ml中溶解；溶解系指溶质
1g(ml)能在溶剂10-不到30ml中溶解；略溶系指溶质1g(ml)能在溶剂30-不到100ml中溶解；微溶系指溶质1g(ml)能在溶剂100-不到1000ml中溶解；
极微量溶解意味着1g（ML）溶质可以溶解在1000-10000ml溶剂中；
几乎不溶或不溶系指溶质1g(ml)能在溶剂10000ml中不能完全溶解。
中国药典2000
版二部凡例中还规定了标准的溶解度测定方法。
二、与药品研发的关系1、晶型、手性
药物的不同晶型会影响其溶解性。
一般来说，无定形的溶解度最大。
药物的晶型随制
备条件的不同而变化。
不同晶型的溶解度可能会发生多次变化，体内吸收动力学也会发生
变化，导致生物利用度的差异，最终影响药物的临床安全性和疗效。
然而，在普通药物的
研究中，尤其是在国家标准药物的研发中，晶型问题并没有得到应用单位的普遍重视。
人
们认为老品种没有问题。
事实上，由于晶体形态的问题，许多老药的生物利用度更为突出，因为没有得到关注和研究。
因此，应注意药物溶解度所反映的晶体形态。
对溶解度检测不
合格的产品，应深入调查原因，尽可能消除药品因素。
2.剂型
在制剂学上，对药物的基本理化性质考察是处方和工艺设计的重要环节。
特别是溶解
度对于药品处方设计至关重要。
按照fda的分类，药品按照溶解性和膜渗透性的高低可分
为四种类型：溶解性高+膜渗透性高、溶解性高+膜渗透性低、溶解性低+膜渗透性高、溶
解性低+膜渗透性低。
在处方设计中，这四种不同的药物应根据其特点进行不同的剂型选
择和处方设计。
如溶解性高的药物在制成缓控释制剂时，应重点考虑如何控制其由制剂产
品中释放的速度。
而对溶解性低的药物则应考虑增加其水中溶解度，如采用微粉化技术、
固体分散技术、环糊精包合技术、脂质体技术等手段，增加其在水溶液中的表观溶解度，
改善其体内吸收状况，从而提高生物利用度。
3、溶出度
在固体制剂的质量控制中，溶出度是一种重要的检验方法。
由于某些药物具有良好的
水溶性，制剂的有效成分在崩解后期立即进入体液，没有溶解过程。
因此，中国药典规定，对于水溶性好的药物，可以检查崩解时限。
但对于难溶性药物，
则明确规定必须进行溶出度检查，还规定了可采用添加一定浓度的醇性溶剂、表面活
性剂等手段提高药物在溶出介质中的溶解度，以便于进行溶出度检查。
在实际审评中，常
遇到申报单位为了改善溶出曲线，采用过高的表面活性剂浓度，背离了模拟人体实际生理
条件的原则较多的情况，如烟酸缓释片采用2.0%甚至2.5%的十二烷基硫酸钠溶液作为溶
出介质，得到的溶出曲线接近于一般溶解性的药物，但是这样的溶出曲线在药物的质量控
制中是没有意义的，它严重背离了生理条件，对药品研究指导意义很小，且过高的溶解速
率很可能掩盖了制剂性能上的一些缺陷，故不推荐使用。
4、纯度
如果药物的溶解度测试不合格，最直接的提示是其纯度可能存在问题。
化合物的表观
溶解度是其组分溶解度的加权和。
虽然其含量测定可能合格，但不合格的溶解度表明一种
或几种相关杂质对其表观溶解行为有很大影响。
如上所述，由此产生的潜在溶解度差异导
致制剂的生物利用度发生显著变化，这可能导致药物突然释放，改变缓释和控释制剂的释
放行为，并直接影响药物的体内动力学，特别是对于一些治疗窗口狭窄的药物，这将增加
药物风险的可能性。
因此，在审查过程中应给予足够的重视。
5.稳定性
在中国药典2000版附录稳定性研究指导原则中，规定原料药一般应进行吸湿增重的
检查。
如药品的溶解度性质与标准要求存在差异，在稳定性研究数据中会体现出来。
同时
如上所述，药品的溶解度情况关系到药品质量的方方面面，如晶型、纯度等，在稳定性考
察中，也应给予相应的重点关注，以确保药品的安全、有效、质量可控。
三、实例及建议
在最近的审核工作中，我遇到了API精氨酸和酪氨酸省级检验报告总体结论合格，但
溶解度不符合国家标准的问题。
例如，在精氨酸的技术审查意见中，该产品在乙醇中的溶
解度称为“非常微量溶解”，这与申请数据中的“微量溶解”不一致。
希望申请单位进行
多批次检验。
结果表明，申请人提供的样品溶解度低于国家标准的要求。
在酪氨酸的复核意见中称：经检验，本品在水、稀盐酸、稀硝酸中的溶解度分别为
“几乎不溶”、“易溶”、“易溶”，与质量标准中的“极微溶解”、“溶解”、“溶解”不一致，希申报单位进行多批号考察。
显示申报单位提供的样品水中溶解度低于国家标准
要求，而稀盐酸、稀硝酸中的溶解度超出了国家标准要求。
这两种药物作为氨基酸类药，
属营养补充剂，在临床治疗上一般以输液形式给药，且给药剂量较大，一般不会造成用药
风险。
但是联系到药品的溶解度在药品研究中的作用，它提示了我们在审评工作中应对原
料药的溶解度检查给予关注。
药品安全关系到广大百姓的生命健康，在审评工作中应切实
履行职责，为人民健康服好务。