无菌药品包装密封完整性验证研究
药品包装密封完整性检查方法
药品包装密封完整性检查方法药品包装密封完整性检查方法密封完整性检查方法验证是为了证明针对不同包装形式，选用的试验方法满足相应的检测要求，关注方法灵敏度的考察，明确检测方法的检出能力。
在方法验证时应结合所选择的方法开展方法学的验证，系统的方法学研究可结合检测方法，从以下几方面选择后开展：1属性属性指存在可能引起误判的干扰因素时,该方法能准确区分泄漏和非泄漏包装的能力。
例如采用示踪气体（真空模式）氦质谱检测泄漏时，通过包装壁的过量氦气渗透可能掩盖小泄漏，或者可能被误认为本身无密封缺陷包装的泄漏。
2、准确度对容器密封性测试而言，准确度是正确区分泄漏超过要求检测限的包装与泄漏低于此限的包装（即不泄漏）的能力。
可衡量假阳性和假阴性发生的量度。
对于直接定量测量气体泄漏率(或者气体含量或压力)的方法,准确度是系指该方法产生的结果与真实标准结果接近的程度。
3、精密度精密度是该方法产生可靠,可重复数据的能力。
在相同条件下，由同一个分析人员测定所得结果的精密度称为重复性。
同一个实验室，考察随机变动因素，如不同日期，不同人员，采用不同仪器测得结果之间的精密度称为中间精密度。
在不同实验室，由不同分析人员测定样品结果之间的精密度称为重现性。
密封性检查方法验证中的精密度通常与可用资源(例如仪器台数)及预期的检查方法应用有关。
4、检测限检测限是泄漏检查方法能够检出的小泄漏率(或泄漏大小)，又称检出限。
检测限是检查方法灵敏度的度量。
当使用特定仪器品牌或模型来评估给定的产品包装系统时,泄漏测试的检测限取决于其给定的检查方法。
检测限可通过泄漏检查方法对具有和没有已知缺陷的包装进行挑战来证明。
5、定量限定量限系指一个泄漏检查方法在规定的试验条件下能确定的泄漏率或泄漏大小，且测定结果符合准确度和精密度要求。
6、线性线性系指是指方法得出测试结果与泄漏途径大小或泄漏率成正比的能力。
但是容器密封性测试的目的是识别泄漏存在，并且可获取泄漏相对尺寸。
无菌药品容器密封完整性测试方法集锦
无菌药品容器密封完整性测试方法集锦前言无菌药品的容器密封系统应该能防止微生物侵入。
对于最终密封的产品需要进行密封完整性测试，并将有缺陷的产品剔除。
关于无菌药品的容器密封性，中国GMP附录1无菌药品中有相关的规定：第七十七条无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。
熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作100%的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。
第七十八条在抽真空状态下密封的产品包装容器，应当在预先确定的适当时间后，检查其真空度。
方法简介根据USP通则<1207>，将容器密封完整性测试的检测方法分成确定性和概率性两种类型。
确定性检测方法：真空衰减法、高压放电法和激光法。
概率性检测方法：微生物挑战法、色水法。
1真空衰减法真空衰减法是将包装容器置于专门的测试腔体内，对测试腔体抽真空，容器内外压差使得容器内部气体通过漏孔泄露进入测试腔体，主机压力传感器监测到压力的变化，将压力变化值和参考值做比较，以判定容器密封完整性是否合格。
此方法的测试步骤包括：抽真空、保压和测试。
此方法适用性很广，可用于常压、微负压和高真空的各类容器检漏，适用于粉体、液体填充容器的检漏，不可用于卡式瓶的检漏。
2高压放电法高压电检漏是指在待检品上外加高压电，根据无缺陷和有缺陷时电学参数、表征的差异实现对待检样品的密封完整性测试确认。
此方法要求容器内灌装的液体有一定的电导率。
高压放电法适用于水针西林瓶、液体安瓿瓶、液体填充预注射器和卡式瓶的完整性测试。
3激光法激光法是通过监测容器顶空压力、水汽和顶空氧变化来判定容器的完整性，原理是发射的激光穿透容器顶空，容器顶空的水汽和氧对激光有吸收，激光吸收量和对应的物质含量成正比。
顶空水汽的吸收峰宽度和顶空压力成正比，因此可以通过顶空水汽的吸收峰宽来获得顶空压力。
此方法适用于负压冻干粉针西林瓶，其内部有一定含量的顶空水汽，可通过此方式进行完整性测试。
无菌制剂成品密封系统完好性验证-药智论坛
⽆菌制剂成品密封系统完好性验证-药智论坛⽆菌制剂成品密封系统完好性验证——微⽣物侵⼊试验⿊龙江省⾷品药品监督管理局药品安全监管处谭宏宇主要内容定义和⽬的适⽤范围试验⽅法结果评价贮存稳定性恶劣条件下的成品密封性验证⽣产中的在线检漏⼀、概述微⽣物侵⼊试验是对最终灭菌容器的密封件系统完好性的挑战性试验。
⽬的是考察并确认容器密封系统的完好性。
⼆、适⽤范围本验证适⽤于⽆菌制剂⽣产中使⽤的输液瓶、西林瓶等需⽤多组件完成密封的容器完好性测试。
三、试验⽅法在验证试验中，取输液瓶或西林瓶，灌⼊培养基，在正常⽣产线上压塞、压盖灭菌。
此后，将容器密封⾯浸⼊⾼浓度运动性菌液中，取出、培养并检查是否有微⽣物侵⼊。
（⼀）试验样品的制备1.在⽣产线上取⾜够量的容器，灌装SCDM/2（⼤⾖胰蛋⽩胨⾁汤）培养基，使⽤⾃动压塞和压盖设备将容器密封；2.将灌装后的容器经最长灭菌程序灭菌。
121℃、30′；3.取出、放冷，将每⼀试样倒转，使培养基与瓶⼝充分接触，在30～35℃下倒置培养14天;4.选50个试样⼩⼼去除铝盖,注意不要破坏其密封⼝。
将去铝盖时不慎损坏窗⼝密封性的所有试样剔除。
按上述3中要求培养样品。
在培养期内，当试验中发现任何带盖试样长菌时,则试验⽆效,须弃去全部试样，重新从头开始试验。
（⼆）确认培养基促菌⽣长能⼒—营养性试验1.接种所有试样培养14天均不长菌时，随机取20个带盖试样每个试样内接种0.1ml的铜绿假单胞菌（Pseudomonasaeruginosa）ATCC9027,菌液浓度10～100CFU/0.1ml。
试验菌选择原则：（1）所选菌种的体积⼤⼩，越⼩越好。
（2）运动能⼒强。
（3）适宜的培养基。
2.培养在30～35℃下培养7天，或培养⾄所有试样都呈阳性结果。
3.判定若7天内，所有接种铜绿假单胞菌的试样中，微⽣物⽣长良好，则容器内培养基的促菌⽣长能⼒可判为合格。
使⽤⾰兰染⾊和紫外灯下⾁汤呈蓝绿⾊荧光的性质，来鉴定并确认试样容器内⽣长的菌为接⼊的铜绿假单胞菌。
密封完好性验证方案0
类别：验证编号：部门：质量部页数：9页大容量注射剂*车间密封系统完好性――微生物侵入试验方案起草：年月日审核会签：质量部生产技术部工程技术部批准：年月日实施计划：从年月日到年月日目录1. 概述2. 验证方案变更申请及批准3. 验证小组成员与职责4. 编制依据5. 验证目的6. 验证内容7. 验证周期8. 验证结果的分析与评价9. 附件1.概述微生物侵入试验是对最终灭菌产品密封系统完好性的挑战性试验。
取输液瓶灌装入培养基，在正常生产线上焊盖灭菌。
此后，将输液瓶倒置侵入高浓度运动性菌液中，取出、培养并检查是否有微生物侵入，以确认密封系统的完好性。
此同时，需作阳性对照试验，确认培养基的促菌生长能力。
1.1 验证结果确定：如果一批不合格，应增加两个批次验证，包含增加批次在内，如果两批不合格，判定本次验证失败。
1.2 根据验证过程及验证结果，确认和调整工艺条件及参数。
1.3 填写验证证书。
2. 验证方案变更申请及批准验证过程中应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报验证小组批准。
（附件一）3.. 验证成员与职责：3.1成员部门职务签名日期验证小组验证小组组长生产部生产部部长QAQCQCQCQC工程技术部大容量注射剂三车间车间主任大容量注射剂三车间生产操作者大容量注射剂三车间生产操作者批准人：批准日期：年月日3.2 职责：3.2.1组长：组织编写验证方案；领导协调验证项目的实施，协调验证小组的工作；对验证过程的技术质量负责；参加验证方案的会签、终审、批准；参加验证报告的批准。
3.2.2验证小组：3.2.2.1 准备、检查验证方案。
3.2.2.2 设计、组织和协调验证试验。
3.2.2.3准备验证报告，评估所有的测试结果。
3.2.3生产技术部及生产车间3.2.3.1实施验证方案。
3.2.3.2 负责验证资料、数据收集、记录。
3.2.3.3负责设备、容器具的清洁。
注射剂一致性评价与无菌药品包装系统密封性创新验证
验证方法，由于检测效率低、精度不高、验证过程可能直接污染药品等诸多原因，在大规模应用时受到了制约。
楚天科技股份有限公司（以下简称楚天科技）研发的无损、高精度的高压放电法、激光顶空分析法，可良好应用于无菌药品包装容器密封性验证，帮助制药企业规避传统方法的弊端和风险，从而顺利通过注射剂一致性评价。
高压放电法
就基本原理而言，高压放电
图1 安瓿高压放电检漏原理示意图
图2 替代法示意图
流程工业
图3 激光在包装上钻孔
完整性方法的检测最小微孔。
此
种方法的缺点在于：成本高，验证
精度受制于激光钻孔与检测手段
的最大能力。
高压放电法验证包装容器密
封完整性
随着密封性检测技术的不断
发展，高压放电法也越来越多地
应用于生产过程中。
相比色水法、
微生物挑战法等传统方法，它具
图4 楚天科技AILM80型灯检检漏一体机
图5 TDLAS激光检测技术原理图
2020-04 制药业47
图6 多种因素致使瓶体内氧气浓度发生变化
图7 1atm氮气下1mL安瓿不同漏孔泄漏速率
图8 激光检测与视觉检测相融合
制药业2020-04。
精编美国药典-1207-无菌产品包装-完整性评价资料
精编美国药典-1207-无菌产品包装-完整性评价资料<1207>无菌产品包装的完整性评价本指导性通则节讨论的是无菌产品包装的内容物使用前微生物完整性的维护。
本通则适用的范围包括：药品的容器和密闭系统、医疗器械的无菌阻隔包装及体外诊断试剂。
本通则还将讨论那些比传统的包装和运输系统更加复杂的特别设计的或新型容器-密闭和阻隔包装系统。
为了保证整个产品性质与说明书一致及使用前的无菌性这两个极为重要的属性，无菌产品完整性的建立是必要的。
产品包装完整性测试贯穿于产品的整个周期。
一般来说，完整性测试需要在三个阶段进行：（1）产品包装系统的初始研发阶段（2）日常生产阶段（3）货架期稳定性评估阶段。
一般，在初始研发阶段完整性评价需要进行物理和微生物两项研究，关于物理和微生物挑战性试验方法的相关信息也正是在此期间获得的。
在日常生产中，包装、加盖系统或以上两者的物理学方面测量可以按照既定的抽样计划进行，来确定他们是否在预定的生产许可范围内。
在货架期稳定性评估期间的包装完整性测试是物理学试验，是为了确认包装系统的完整性受包装研发阶段建立的可接受值支持。
如果在包装研发阶段进行的物理和微生物相关性试验已经确认了在物理学可接受值范围内能够阻止微生物侵入，那么货架期稳定性评估微生物侵入试验不是必需的。
当包装设计、材料或生产过程条件，包括灭菌条件发生较大变化时应进行产品包装完整性的再确认。
产品包装研发阶段产品研发阶段的测试是十分频繁的，因为在大规模生产前它能发现产品设计的局限性。
在这一阶段，选择一个与产品的最终使用相关的适当产品包装设计，并确定生产过程工艺参数。
设计和过程参数对保证包装完整方面影响要进行评估。
进行相似设计允差评估来确保在生产及使用之前液体管路或内容物的无菌性。
产品包装的完整性评估应考虑到在生产和灭菌过程时遇到的极端条件。
在存储、运输和配送处于预期的极端条件时也需要测试来验证设计的完整性。
在这一阶段，也需要研究出既定包装的完整性评估的物理学方法，用于今后日常生产测试或市场流通产品稳定性的测试。
医用防护口罩(无菌性) 包装完整性验证报告
附件3医用防护口罩无菌包装验证报告编制/日期：审核/日期：批准/日期：验证方案目录第一部总则一、适用范围二、过程要求(本包装需满足特性)三、验证方案四、验证小组人员和职责权限第二部分试验和过程验证一、封口验证二、包装完好性验证三、阻菌性试验(琼脂接触攻击试验)四、灭菌适应性试验五、贮存试验第三部分结论第一部总则本包装适用于最终灭菌医疗器械的包装，在规定的生产、灭菌、运输、贮存过程中，能够保持产品的无菌性、完整性、无互相兼容性等理化特性的一次性使用包装材料。
一、适应性适用于我公司生产的的无菌医用防护口罩包装完整性验证。
二、过程要求(本包装需满足特性)1、微生物屏障2、无毒性3、物理和化学特性的符合性4、与材料所用的灭菌过程的适应性5、与成型和密封过程的适应性6、包装材料灭菌前后的贮存寿命7、变更时的再确认三、验证方案l、目的：通过各种试验和过程验证来证明此包装能够满足预期用途。
2、适用范围：适用于本公司医用防护口罩的内包装。
3、试验和验证方法及预计完成时间：a)封口验证： 2020年7月1日完成b)包装完好性实验c)阻菌性试验(微生物屏障)d)化学特性测试f)灭菌适应性试验g)贮存试验四、验证小组成员及职责第二部试验和过程验证一、封口验证1．封口验证：1)目的：在规定操作的条件下对多个生产运转过程进行鉴定，来验证过程的有效性和稳定性(可重复性)。
2)范围：适用于PE全塑袋包装。
3)参与人员：4)验证步骤：a)包装机：b)过程控制参数的评价：c)过程控制参数的确定：2．验证内容、程序：(1)验证要求：a)验证关键参数的能力b)所有仪器的校准c)密封传动系统测试(2)设备验证经过、结果：a)设备名称：连续封口机温度范围：设备的关键参数、温度、压力、速度均能监控。
b)所有仪表均经检定/校准合格(3)过程控制参数评价(失败分析、在封口压力一定的条件下)：a)温度过低会造成达不到材料熔点，无粘合会造成包装漏气。
无菌药品容器密封完整性(CCIT)的研究进展
无菌药品容器密封完整性（CCIT）的研究进展发表时间：2020-11-17T10:26:06.360Z 来源：《世界复合医学》2020年10期作者：滑金标[导读] 随着社会各界对药品质量日益重视，国内外法规也对药品生产和质量控制的每一步滑金标正大天晴药业集团股份有限公司江苏连云港 2220001、引言随着社会各界对药品质量日益重视，国内外法规也对药品生产和质量控制的每一步都提出了很高的要求。
在生产工艺的各控制环节中，药品包装容器的密封完整性往往被人忽视。
从风险管理角度来看，其存在很高的风险，尤其对无菌药品来说，一旦包装容器发生泄漏，将有很大可能被空气中微粒和微生物污染，极大地危害患者健康。
由于冻干粉针剂大多采用真空压塞和微负压压塞，因此容器密封完整性测试显得更为重要。
密封完整性检测的内容主要包括西林瓶有无裂缝，西林瓶胶塞与瓶口的密封效果等。
2、法规要求各国法规也对CCIT提出了明确要求，由此可见其重要性。
中国GMP无菌附录第十三章，无菌药品的最终处理第?77?条指出，无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。
熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作100%的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。
第78条指出，在抽真空状态下密封的产品包装容器，应当在预先确定的适当时间后，检查其真空度。
欧盟GMP无菌附录，第177条指出，应采用经验证的适当方法完成产品的密封。
融封的产品（如玻璃或塑料安瓿瓶的形式）应作100%的检漏试验。
其它密封形式的完整性应根据适当的规程抽样检查。
美国药典对包装容器密封完整性早有明确要求及说明。
USP（1207）关于无菌药品包装材料完整性评估有以下4个通则：Sterileproductpackaging–integrityevaluation（1207）无菌产品包装----完整性评估Packageintegrityandtestmethodselection（1207.1）包装完整性和检验方法选择PackageIntegrityleaktestingtechnologies（1207.2）包装完整性泄漏检测技术Packagesealqualitytestmethods（1207.3）包装密封质量检测3、检测方法最理想、直接的方法是逐瓶测试容器的密封完整性，然而限于工业发展的现状和成本较高的原因，除对熔封方式的注射剂要求100%检漏外，目前对无菌药品的逐瓶完整性测试设备应用尚不普遍。
无菌药品包装容器的密封性验证方案
无菌药品包装容器的密封性验证方案1.概述：无菌药品的容器应能在整个有效期内有完好的密封性，防止微生物的浸入。
药品包材的设计及选择要考察相互的配合情况。
无菌容器/密封件系统的完整性测试可以在培养基灌装时进行。
2.目的：评估产品包装的密封性，以充分保护产品在储存期的无菌状态。
3.依据：《药品生产质量管理规范》2010修订版：附录1：第九十五条无菌药品包装容器的密封性应经过验证，以避免产品遭受污染。
4.责任：质量部、生产部对本验证负责。
5.微生物浸入试验法验证密封完整性：往产品容器内灌入培养基并按照常规方式压塞封盖，灭菌后冷却备用。
将冷却后的容器倒置并将瓶口完全浸没于高浓度（108CFU/ml）的运动性菌液中，4小时后，将容器外表面消毒并培养，看是否有挑战性细菌在容器内生长。
多准备一些灌装培养基的样品，在与产品相同地的贮存条件下贮存。
在贮存的一定时间间隔（12,24，36和48个月等），取出部分样品，进行微生物浸入试验，以确定密封系统在贮存期内的有效性。
6.范围：西林瓶、胶塞及铝盖的密封性验证，共有10ml及2ml两种规格。
7.用品：胆盐乳糖培养基铜绿假单胞菌（ATCC 9027）乙酸异丙醇8.实施：8.1制备样品：取已经按相应清洗灭菌操作规程制备好的西林瓶、胶塞及铝塑组合盖150套，西林瓶内灌装入已灭菌的胆盐乳糖培养基，在正常生产线上抽真空、压塞、轧盖。
将每一试样品倒转，使培养基与西林瓶内表面及胶塞充分接触，在30～35℃竖立倒置培养14天，培养基应澄清，无菌落生长。
8.2制备微生物菌悬液：从铜绿假单胞菌（ATCC 9027）的新鲜斜面上取培养物，分别接入含6ml无菌胆盐乳糖培养基的试管中，在30～35℃下培养18～24h；将每管的培养物分别转入含600ml相同培养基的容器内，于30～35℃下培养（约24小时），在培养结束时，能明显见容器内培养基出现浑浊，计数，当菌落数大于108CFU/ml时，停止培养，待用（在微生物侵入试验开始，所用菌悬液浓度（活菌数）必须达到1×108CFU/ml。
无菌包装封口检验报告
无菌包装封口检验报告一、引言无菌包装是生产和操作过程中对产品进行有效封装和保护的重要环节，封口是无菌包装的最后一道工序。
封口质量的好坏直接影响着无菌包装的有效性和产品的安全性。
本次检验旨在评估无菌包装封口的质量，并提出相应的改进意见。
二、检验方法本次检验采用目视检查法结合一些简单的实验方法。
首先对封口区域进行目视检查，包括封口位置是否正确，封口厚度是否均匀等；其次进行一些简单的实验操作，如将封口部位用手指轻轻揉擦，观察是否有异常现象，然后用红色试剂涂抹在封口区域，观察是否有红色渗漏现象等。
三、检验结果根据检验方法，我们对10个样品进行了封口质量检验。
结果如下：1.目视检查：所有样品的封口位置均正确，无明显偏移。
封口厚度基本均匀，无明显涂布不均或过厚的现象。
2.揉擦实验：将手指轻轻揉擦封口部位，无明显脱落或松动的现象。
3.试剂涂抹实验：红色试剂未渗漏或渗漏现象极微弱，可以忽略不计。
综上所述，10个样品的无菌包装封口质量良好，达到了标准要求。
四、讨论封口是无菌包装的重要一环，好的封口质量可以有效地防止外界微生物的侵入，保证产品的无菌性。
本次检验结果显示样品的封口质量良好，显示出良好的无菌包装生产技术。
然而，封口质量的良好并不代表完全没有问题。
我们可以通过进一步的改进来提高封口质量，如引入更精确的封口设备，确保封口的厚度和涂布均匀一致；增加封口前的清洁和消毒步骤，以减少封口过程中的污染；加强封口工人的培训，提高其技术水平等。
此外，虽然目前的检验结果显示封口质量良好，但仍需要定期进行封口质量检验，以确保长期稳定的无菌包装质量。
五、结论本次检验结果显示10个样品的无菌包装封口质量良好，达到了标准要求。
但仍有改进空间，建议通过引入精确封口设备、增加清洁消毒步骤和加强员工培训等方式提高封口质量。
同时，建议定期进行封口质量检验，以确保无菌包装质量的长期稳定。
无菌药品包装密封完整性验证研究
无菌药品包装密封完整性验证研究
许 凯
哈药集团制药总厂
【 摘 要】密封 的包装是保证 药品无菌的重要 手段之一， 本文针对无菌 原料药企业常用的包装一一 １ ０ Ｋ ｇ 装铝瓶进行论证 ， 并设计了 完整 的验证步 骤， 对药用铝瓶的包装密封 完整性进行针对性验证。 【 关键 词 】 无菌原料药； 药品包装 ； 完整性； 验证 １ 目的 用微生物 挑战 试验一 一 液体浸没 法， 检 测瓶 装无菌产 品密 封系统
中。如 下 图所 示 ：
２ ． 适 用范 围 本验证适 用于检 测１ 生 产厂 家及批号 （ 略） ５ ． ５ ． ３ 在常温常压 下将铝瓶倒置在菌悬液 中持 续不少于４ 小时。 试 验 每 个厂家 的铝 瓶都应取至 少３ 个批次进行试 验， 以充分证明该厂家 结 束后 ， 取敞 口容器中的菌悬液 ， 按５ ． ４ ． ４ 进行菌液浓度以及细 菌细胞的 生产 铝瓶的密封性 。
活 动状态的测定 。 ４ ． 概 述 ５ ． ５ ． ４ 从菌悬液 中取出铝瓶 ， 擦 净瓶 外 的残 留菌液 ， 然 后用无菌注 ４ ． １ 试验原理 向无菌产 品铝 瓶 中灌装 无菌 培 养基 并在 正常生 产线 上加 塞 和压 射用水将 铝瓶外表面冲洗 干净。 ５ ． ５ ． ５ 将 冲洗 干净 的铝瓶 放 在塑料 袋中， 置３ ０ － ３ ５ ￣培 养 ｌ ４ 天， 按 盖， 将铝瓶 封 口 端 浸在含有 高浓度的细菌悬液 中， 培 养这些铝 瓶并检查 ５ ． ４ ． １ 的方法检 查瓶内是否有微生物 生长 ， 有生长记作 “ ＋ ” ， 无 生长记作 是 否有挑战微生物侵入 。
４ ． ２ 试验 中的关键控制点
ａ ） 挑战 用培 养基的配方； ｂ ）挑战用微生物细 胞的大小 ； Ｃ ） 挑战用菌悬液的浓度要足够高 （ 不得低于 １ Ｏ ５ ｃ Ｆ ｕ ／ ｍ１ ） ； ｄ ） 样品浸入菌悬液的时 间； ｅ ） 无菌培养基对挑战微生物 的灵敏 度。
无菌药品包装密封完整性验证研究
无菌药品包装密封完整性验证研究
许凯
【期刊名称】《科技与企业》
【年(卷),期】2013(000)023
【摘要】密封的包装是保证药品无菌的重要手段之一，本文针对无菌原料药企业常用的包装--10 K g装铝瓶进行论证，并设计了完整的验证步骤，对药用铝瓶的包装密封完整性进行针对性验证。
【总页数】1页(P416-416)
【作者】许凯
【作者单位】哈药集团制药总厂 150086
【正文语种】中文
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作业指导书--无菌医疗器械产品包装完整性检查,可用于非无菌医用口罩的包装完整性密封性验证
性检查1. 适用范围本指引适用于公司所有灭菌包装的吸塑盒、灭菌袋密封效果的检测；2. 参考标准2.1 ASTM F88-00 Seal Strength of Flexible Barrier Materials2.2 ASTM F1886-98 Determining Integrity of Seals for Medical Packaging by VisualInspection12.3 ASTM F1140-00 Internal Pressurization Failure Resistance of UnrestrainedPackages for Medical Applications12.4 YY/T 0681.11_无菌医疗器械包装试验方法第11部分：目力检测医用包装密封完整性2.5 YY/T 0681.4_无菌医疗器械包装试验方法第4部分:染色液穿头法测定透气包装的密封泄露；2.6 YY/T 0681.2 无菌医疗器械包装试验方法第2部分:软性屏障材料的密封强度2.7 YY/T 0681.5 无菌医疗器械包装试验方法第5部分：内压法检测粗大泄露（气泡法）2.8 YY/T 0681.3-2010无菌医疗器械包装试验方法第3部分：无约束包装抗内压破坏2.9 欧洲标准PrEN868-1，附录F3. 职责3.1 实验员：负责具体检测工作；3.2 工程师：负责对检测工作的审核；3.3 QC员：负责生产过程中灭菌包装的密封效果检测、记录和确认；3.4 PE技术员：负责生产过程中封口机调试和密封性测试夹具的调整。
4. 指引在生产前PE技术员要对自动封口机或吸塑包装封口机等密封设备的压力、速度、温度等参数进行设定和调试；在封口机开机、调机完成后PE技术员试压一定数量的样品，QC员对其密封性能进行测试并记录，对于客户有自己测试要求的产品，在要求进行包装密封性测试的时段进行测试并记录结果，每项测试1个样品，测试步骤如下：4.1 拉力测试4.1.1 利用剪刀和直尺在灭菌袋或吸塑盒上取样，取样点及取样模式如下图Figure 1；4.1.2 如下图Figure 1将试样两端分别夹持在测试夹具和拉力计上；性检查4.1.3 负载以250~300mm/min的速度移动，记录拉力的最大值；4.1.4 判定：纸类包装袋(纸+纸)拉力值在0.5~3.5 lbs/inch范围内则为合格，否则为不合格；其它类包装袋和吸塑盒拉力值在1.0~3.5 lbs/inch范围内则为合格，否则为不合格。
无菌药品包装容器的密封性验证方案
述：无菌药品的容器应能在整个有效期内有完好的密封性，防止微生物的浸入。
药品包材的设计及选择要考察相互的配合情况。
无菌容器/密封件系统的完整性测试可以在培养基灌装时进行。
2.目的：评估产品包装的密封性，以充分保护产品在储存期的无菌状态。
3.依据：《药品生产质量管理规范》2010修订版：附录1：第九十五条无菌药品包装容器的密封性应经过验证，以避免产品遭受污染。
4.责任：质量部、生产部对本验证负责。
5.微生物浸入试验法验证密封完整性：往产品容器内灌入培养基并按照常规方式压塞封盖，灭菌后冷却备用。
将冷却后的容器倒置并将瓶口完全浸没于高浓度（108CFU/ml）的运动性菌液中，4小时后，将容器外表面消毒并培养，看是否有挑战性细菌在容器内生长。
多准备一些灌装培养基的样品，在与产品相同地的贮存条件下贮存。
在贮存的一定时间间隔（12,24，36和48个月等），取出部分样品，进行微生物浸入试验，以确定密封系统在贮存期内的有效性。
6.范围：西林瓶、胶塞及铝盖的密封性验证，共有10ml及2ml两种规格。
7.用品：胆盐乳糖培养基铜绿假单胞菌（ATCC 9027）乙酸异丙醇8.实施：8.1制备样品：取已经按相应清洗灭菌操作规程制备好的西林瓶、胶塞及铝塑组合盖150套，西林瓶内灌装入已灭菌的胆盐乳糖培养基，在正常生产线上抽真空、压塞、轧盖。
将每一试样品倒转，使培养基与西林瓶内表面及胶塞充分接触，在30～35℃竖立倒置培养14天，培养基应澄清，无菌落生长。
8.2制备微生物菌悬液：从铜绿假单胞菌（ATCC 9027）的新鲜斜面上取培养物，分别接入含6ml无菌胆盐乳糖培养基的试管中，在30～35℃下培养18～24h；将每管的培养物分别转入含600ml相同培养基的容器内，于30～35℃下培养（约24小时），在培养结束时，能明显见容器内培养基出现浑浊，计数，当菌落数大于108CFU/ml时，停止培养，待用（在微生物侵入试验开始，所用菌悬液浓度（活菌数）必须达到1×108CFU/ml。
医用防护口罩(无菌性)。包装完整性验证报告
医用防护口罩(无菌性)。
包装完整性验证报告100℃-200℃压力范围：0.2MPa-0.5MPab)验证结果：所有关键参数均符合要求，设备能够稳定有效地进行封口。
二、包装完好性验证1．包装完好性验证：1)目的：验证包装的完整性，确保包装在生产、运输、贮存等过程中不会被损坏。
2)范围：适用于本公司生产的医用防护口罩包装。
3)参与人员：4)验证步骤：a)检查包装外观是否完好b)进行包装压缩测试c)进行包装抗拉测试2．验证内容、程序：1)验证要求：a)包装外观完好，无破损、变形等情况b)包装在压缩和拉伸过程中无破损、裂纹等情况2)验证结果：包装外观完好，通过压缩和拉伸测试，包装无破损、裂纹等情况。
三、阻菌性试验(琼脂接触攻击试验)1．阻菌性试验：1)目的：验证包装的微生物屏障能力，确保包装能够有效防止微生物的侵入。
2)范围：适用于本公司生产的医用防护口罩包装。
3)参与人员：4)验证步骤：a)选取适当的微生物菌株b)将琼脂接触到包装表面c)观察琼脂培养基上的菌落情况2．验证内容、程序：1)验证要求：a)包装表面无菌b)琼脂培养基上无菌落生长2)验证结果：包装表面无菌，琼脂培养基上无菌落生长，包装具有良好的微生物屏障能力。
四、灭菌适应性试验1．灭菌适应性试验：1)目的：验证包装材料在灭菌过程中的耐受性，确保包装在灭菌过程中不会被破坏。
2)范围：适用于本公司生产的医用防护口罩包装。
3)参与人员：4)验证步骤：a)选取适当的灭菌方法b)将包装放入灭菌器中进行灭菌c)观察包装的完好性2．验证内容、程序：1)验证要求：a)包装在灭菌过程中无破损、变形等情况b)包装在灭菌后能够保持完整性和微生物屏障能力2)验证结果：包装在灭菌过程中无破损、变形等情况，能够保持完整性和微生物屏障能力。
五、贮存试验1．贮存试验：1)目的：验证包装在贮存过程中的稳定性和耐久性，确保包装在贮存期内能够保持完整性和微生物屏障能力。
2)范围：适用于本公司生产的医用防护口罩包装。
无菌注射剂产品包装系统密封性真空衰减法与微生物侵入法对比研究
无菌注射剂产品包装系统密封性真空衰减法与微生物侵入法对比研究摘要：无菌注射剂产品包装系统密封性直接影响产品的无菌程度，通过概率性的方法有微生物侵入法与确定的方法有真空衰减法对比研究，确认两种方法的准确性及有效性。
微生物侵入法，这种传统的检测方法具有一定的主观性，并且对样品具有破坏性，无法重现和追溯，因此有一定的局限性；真空衰减法，这种检测方法的数据客观真实，对样品是无损检测，并且可以重现和追溯，因此能够弥补传统的检测方法的局限性。
关键词：真空衰减法、微生物侵入法试验内容1、微生物侵入法研究内容1-1测试流程1-2试验压力选择：产品自身信息表1-3试验前准备阴性样品、阳性对照（大漏样品）、阴性样品、孔径为 2.00μm、3.75μm、5.00μm样品。
样品灭菌：湿热灭菌121℃、 30 分钟。
培养基配制：将胰蛋白胨大豆肉汤（TSB）培养基,按照 30.0g 培养基粉末加入1000mL 蒸馏水的比例配制 TSB 培养基，测定 pH 值（应在7.3±0.2），然后经121℃高压蒸汽灭菌 15 分钟备用。
样品制备：将产品灌装量的培养基灌装入灭菌后的阴性样品包材，密封，制成阴性样品。
将产品灌装量的培养基灌装入灭菌后的试验样品包材，密封，制成试验样品。
将产品灌装量的培养基灌装入灭菌后大漏样品包材，密封，制成阳性对照（大漏样品）。
预培养：将灌装后的样品置于恒温培养箱中30℃~35℃培养7天，若培养基澄清则可进行后续微生侵入试验。
侵入用挑战菌菌悬液制备：取冷藏保存的二代铜绿假单胞菌，在新鲜斜面上取一整环菌，分别接入9mL TSB 培养基的试管中，在30℃~35℃下培养 24h。
将每管的培养物分别转入含 1000mL的 TSB 培养基中，于30℃~35℃下培养 24h。
在培养结束时，能肉眼明显可见容器内培养基出现浑浊。
菌悬液浓度确认：按 1mL 菌悬液加入 9mL 无菌生理盐水的梯度，进行 8 次稀释，取第 6、第 7、第 8 次的稀释液进行3个平板涂布计数，根据计数结果确认菌悬液浓度，如计数结果中符合 106CFU/mL 或以上的浓度，则将该菌悬液作为侵入法用菌悬液，否则重新制备。
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无菌药品包装密封完整性验证研究
1、目的
用微生物挑战试验——液体浸没法，检测瓶装无菌产品密封系统的完整性。
2、适用范围
本验证适用于检测10Kg装铝瓶装无菌产品密封系统的完整性。
3、铝瓶生产厂家及批号（略）
每个厂家的铝瓶都应取至少3个批次进行试验，以充分证明该厂家生产铝瓶的密封性。
4、概述
4.1试验原理
向无菌产品铝瓶中灌装无菌培养基并在正常生产线上加塞和压盖，将铝瓶封口端浸在含有高浓度的细菌悬液中，培养这些铝瓶并检查是否有挑战微生物侵入。
4.2试验中的关键控制点
a）挑战用培养基的配方；
b）挑战用微生物细胞的大小；
c）挑战用菌悬液的浓度要足够高（不得低于105CFU/ml）；d）样品浸入菌悬液的时间；
）无菌培养基对挑战微生物的灵敏度。
e
5、内容
5.1仪器用具
5.2培养基
5.3挑战菌：粘质沙雷氏菌【CMCC（B）41 002】
注：粘质沙雷氏菌为短杆菌，约0.5×（0.5～1.0）um，周身鞭毛，能运动，无荚膜，无芽胞，常用于0.45um滤膜的过滤除菌验证。
5.4实验前准备
5.4.1无菌培养基的灌装
将制备好的培养基经湿热灭菌，待培养基冷却至室温后，在A级层流的保护下，通过无菌操作将培养基灌装至灭菌的10Kg装铝瓶中，在正常生产线上加塞、压盖。
5.4.2无菌检查
随机抽取已灌装培养基的铝瓶7瓶，在30-35℃培养14天，每隔两天随机抽取一个铝瓶进行无菌检查。
所有铝瓶均应无微生物生长。
对于铝瓶，因培养期内无法观察是否有微生物生长，检查时，将铝瓶内培养基倒出，转移至一无菌玻璃容器内，观察是否有微生物生长，如发现任何瓶内培养基有微生物生长，丢弃所有的铝瓶，重新开始试验。
5.4.3对试验用铝瓶进行培养基灵敏度检查（略）
挑战用菌悬液的制备5.4.4
取2-3支粘质沙雷氏菌的斜面培养物，用10ml 0.9%无菌氯化钠溶液洗脱菌苔，将洗脱后的菌苔接入含200L培养基的容器内，于30-35℃培养18-24小时。
培养结束后，能明显见容器内培养基浑浊。
此菌液用于铝瓶的液体浸没试验。
显微镜下观察菌液，细胞应处于生长态，并且运动活跃，活动性细胞应占90%以上。
通过无菌操作取无菌0.9%氯化钠溶液进行1ml→9ml的10倍系列稀释，选择适当的稀释级，用营养琼脂培养基倾倒法计数，置30-35℃培养48小时。
菌液浓度应大于106，计数结果应予以记录。
5.5微生物挑战——液体浸没试验
5.5.1将上述挑战用菌悬液倒入一敞口不锈钢容器，长×宽×高为1.5m×1.5m×0.2m。
5.5.2分别随机抽取10个铝瓶，将铝瓶倒立于挑战菌液中，铝瓶用试管架或其他适当的方式固定，使其倒置于菌液中，瓶内的无菌培养基应充分浸没封口内表面，封口的的外表面和瓶颈应完全浸没在菌悬液中。
如下图所示：
5.5.3在常温常压下将铝瓶倒置在菌悬液中持续不少于4
小时。
试验结束后，取敞口容器中的菌悬液，按5.4.4进行菌液浓度以及细菌细胞的活动状态的测定。
5.5.4从菌悬液中取出铝瓶，擦净瓶外的残留菌液，然后用无菌注射用水将铝瓶外表面冲洗干净。
℃30-35置将冲洗干净的铝瓶放在塑料袋中，5.5.5
培养14天，按5.4.1的方法检查瓶内是否有微生物生长，有生长记作“+”，无生长记作“-”，未进行观察则记作“N/A”，记录检查结果。
5.5.6如果所有铝瓶都无菌生长，则取2瓶浸过菌悬液的铝瓶，进行培养基的灵敏度检查。
5.5.7所有接触过挑战微生物的物品均必须经灭菌后丢弃。
5.6结果判断标准
5.6.1只有5.4.3、5.5.6中的培养基灵敏度检查结果均符合规定，挑战试验才有效。
5.6.2在整个挑战过程中，挑战用菌悬液的菌液浓度不得低于1.0×106CFU/ml。
5.6.3记录挑战试验中有微生物生长的铝瓶数，如果有微生物生长，必须进行以下调查：
a）检查是否由于铝瓶封口有缺损造成微生物的侵入，如有，应描述并记录观察到的所有铝瓶封口的缺损（如拍照等）。
b）进行菌种鉴别确认瓶内微生物是否为粘质沙雷氏菌。
5.6.4如果任何有挑战微生物生长的铝瓶，不是由于明显的铝瓶密封件的物理性缺损造成微生物的侵入和生长，判该试验结果不合格。
如果所有经挑战的铝瓶均无菌生长或生长的微生物经鉴别不是粘质沙雷氏菌，则判挑战试验
合格。
6、结果
本次验证中，分别对两个生产厂家各3批次铝瓶进行验证，培养基灵敏度检查结果合格，铝瓶在30-35℃培养14天，无微生物生长。
挑战试验合格，本次验证通过。
7、讨论
1.本验证中，菌种的鉴别为难点之一，应尽量去除杂菌以避免对验证结果造成不良影响。
例如，对验证用的铝瓶及附属部件进行灭菌，所使用的槽型容器也应灭菌，如条件不允许，也应通过其他有效的手段尽可能降低其表面带菌量。
2.在进行验证前，应对铝瓶的外观进行检查，以避免铝瓶封口破损导致验证失败，浪费大量时间及人力物力。