从PKPD谈舒普深的给药方案

浙江大学医学院附属邵逸夫医院
舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性
被 抑 制 不 动 杆 菌 累 计 % 舒巴坦的浓度 μ g/ml
60 50 40 30 20 10 0
1 2 4 0.5 8 128 0.06 0.13 0.25 256 16 32 64
头孢哌酮-舒巴坦1：1 头孢哌酮 舒巴坦
菌株数
MIC
浙江大学医学院附属邵 逸夫医院
2014年1.1~12.31舒普深对鲍曼不动 耐药率（纸片法）
>21mm(相当于16ug/l)，柱状图如果累计相加， 累积抑菌率>70%
PK/PD参数模拟
（头孢哌酮2g不同肾功能下的药时曲线）
T>MICs 60%以上 16ug/ml
MIC（32ug/ml)
MIC（8ug/ml)
浓度
T>MIC% =
T>MIC
给药间隔
MIC90
T>MIC
给药间隔
时间
浓度
MIC
T>MIC
时间
Time Above MIC Predicts β -lactam Efficacy
• Bacteriostatic and bactericidal activity of βlactams depend on duration of time that free drug 头孢类： T>MIC levels exceed MIC1 >35~40%起效 T>MIC> 60~70%保证有效细菌清除 • Carbapenems have shortest % time > MIC requirement compared to penicillins and cephalosporins1
体
内：
体内外综合：血清杀菌滴度
PK/PD综合参数
药代动力学 与药效学关 系图
二、给药频次计算方法
血药浓度简单示意图
浓度
Cmax 同样的AUC 下，如果 MIC比较大 呢？ MIC T﹥MIC：时间依赖型
MIC
时 间
• T>MIC：血药浓度超过MIC的维持时间 • T>MIC%：血药浓度超过MIC的时间与给药 间隔时间的比值
0
1.5 Q12
1.5gQ8
3gQ12
3gQ8
6gQ12
3gQ6
二、给药剂量的计算
FDA最新版（2015年3月）头孢哌酮说明书
舒普深国内说明书
FDA头孢哌酮说明书
6小时后，血清浓度大约8ug/ml
格兰阴性目标菌群：非产酶
霍普金斯 抗菌指南 （20152016）
氨苄西林舒巴坦（0.5/0.25）， 3.0 q4h 相当于舒巴坦6g每日
从PK/PD谈舒普深的给药方案
宁波大学医学院附属医院 金海英
一、背景介绍
CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布（2013）
细菌
大肠埃希菌 克雷伯菌属 不动杆菌属 铜绿假单胞菌 肠杆菌属 嗜麦芽窄食单胞菌 变形杆菌属 沙雷菌属 流感嗜血杆菌 沙门菌属 柠檬酸杆菌属
株数
16794 12121 10120 8257 3816 2444 1835 1059 968 877 789
药效学/药动学（PK/PD）原则
——头孢哌酮-舒巴坦PK/PD参数
T>MIC90(%)
250 225 200 175 150 125 100 75 50 25 0
头孢哌酮-舒巴坦2g q8h和3克q12h在难治的革 兰阴性耐药菌中T>MIC90%均达到50％以上
2g*q8h 3g*q12h
23
大肠埃 希菌
20
40
*3
MIC = minimum inhibitory concentration log reduction in colony-forming units.
头孢哌酮/舒巴坦对产ESBLs菌株MIC分布
PK/PD参数模拟（头孢哌酮2g）
• 不同的浓度直线和药时曲线交叉，MIC=8时， 维持时间约为7h,14.4÷7=2次。结合前面一 张幻灯，每天至少给药2次，才能抑制50%。
不到6小时
由此得出：
– MIC=16时，维持时间约为5-6h,14.4÷5=3次。
– 每天至少给药3次，才能抑制60%。
– 如果抑制80-90%呢？
用PK/PD参数确定细菌对药物敏感限
1. 涉及的参数：单次静脉给药某剂量时的Cmax ， T1/2 ， Time over MIC =40% 2. 涉及的公式：一级动力学过程有公式： A=A0（ 1/2）n 3. 计算结果：q8h 给药比q12h给药的敏感限低 对于时间依赖的抗菌药，适当增加给药次数或缩 短给药间隔（如果可能的话），有时可使处于中 介的细菌变为敏感
% Time > MIC
Static (%)
Cephalosporins 35 - 40
Bactericidal* (%)
60 - 70
Penicillins 30 50 每天有 24h X 60%=14.4 ，需要至少维持 14h Carbapenems
1. Drusano GL. Nat Rev Microbiol. 2004;2:289-300.
％
0.29 0.18 0.12 0.12 0.08 0.05 0.05 0.04 0.03 0.03 0.02 0.02 0.01
伯克霍尔德菌属
其他假单胞菌 摩根菌属
770
523 298
金杆菌属
博特菌属 其他
15
6 91
0.48 0.47
0.15 100.0
莫拉菌属
291
合计
61709
药代动力（PK）学参数
产气肠 杆菌
阴沟肠 杆菌
不动杆 菌属
铜绿假 单胞菌
嗜麦芽窄食 单胞菌
头孢哌酮-舒巴坦不同给药间隔下疗效比较
T>MIC90(%)
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10
舒普深推荐剂量3g Q6h，细菌 清除率在耐药时也可取得疗效
MIC=64
MIC=32
MIC=16
舒普深推荐剂量3g Q8h，细菌清 除率在中介时也可保证疗效
％
27.21 19.64 16.40 13.38 6.18 3.96 2.97 1.71 1.57 1.42 1.28 1.25 0.85
细菌
其他嗜血杆菌 拉乌尔菌属 多源菌属 志贺菌属 产碱杆菌 奈瑟菌属 罗尔斯顿菌属 丛毛单胞菌 普罗威登菌属 气单胞菌属 黄杆菌属
株数
177 114 75 77 52 30 28 25 21 21 15
CRAB治疗-含舒巴坦制剂
• • • • 对不动杆菌具有固有的抗菌活性. 根据体外药敏实验结果选择用药. 降低感染死亡率. 国外报道对于严重感染者,舒巴坦的推荐 剂量为6g/d,甚至在12g/d时仍有较好的 安全性,但在治疗效果上与9g/d组并无统 计学差异.
Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582. Lancet Infect Dis 2008: 8: 751-762. Scand J Infect Dis 2007: 39: 38-43.
Biblioteka Baidu
按照舒巴坦计算MIC分布
FASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259.
细胞膜天然的低通透性
醋酸钙不动杆菌对头孢菌素的通透性比铜绿假单
胞菌低2-7倍；
碳青霉烯类、头孢菌素类抗生素在其外膜脂质中
• • • • • • • • 生物利用度(F) 峰浓度(Cmax，Cpeak) 达峰时间(Tmax 或Tpeak) 表观分布容积(Vd) 半衰期(T1／2) 清除率(CL) 消除速率常数(Ke) 血药浓度——时间曲线下面积(AUC)
药效学(PD)参数
体 外： 1.MIC/MBC 2.杀菌曲线 3.联合药敏试验 4.PAE,PA SME,PALE 1.ED50（动物） 2.人体有效（率）
的扩散速率仅为大肠埃希菌的1-3％；
鲍曼不动杆菌极可能有类似的特性
结论
最好2.0q6h • 非发酵菌：头孢哌酮/舒巴坦敏感性高，至 少2.0q8h，最好2.0q6h
• 覆盖ESBLs：头孢哌酮/舒巴坦至少2.0q8h，
• 关注不同的感染部位，不同的目标细菌，不
同的生理状况，个体化治疗
2015-12-27 金海英
MIC90（64ug/ml)
MIC （32ug/ml） MIC（8ug/ml)
肠杆菌科头孢哌酮的折点 (MIC µg/ml)
纸片法： S：≥21 I：16-20 R:≤15 微量肉汤法：S：16 I：32 R:64
头孢哌酮/舒巴坦对产ESBLs菌株MIC分布
柱状图如果累计相加,60%产 ESBLs的肠杆菌科被抑制，MIC 需要到16