药物化学第三章-药物的结构与生物活性课件
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药物的结构与生物活性
药物的解离度对药效的影响
药物的解离常数可以决定药物在胃和肠道中的 吸收。 弱酸性药物在酸性的胃中几乎不解离，呈分子 型，易在胃吸收（如巴比妥类和水杨酸类）。 弱碱性药物易在肠道中吸收（如奎宁、氨苯砜、 地西泮和麻黄碱） 碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃中也 易吸收。 强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和 磺酸类药物消化道吸收差。
构效关系
(1)反映药物作用的特异 性 (2)有助于解析,认识药物的
作用机理 (mechanism of action)和作用方式(mode of action)
structure-activity relationship(SAR)
化学结构与生物活性 (药理,毒理)之间的关 系
(3)由于靶点及药物-靶点 三维结构难于确证,所以 通过构效关系可间接阐 明,解析药效和毒性. (4)助于新药设计及合成
苯巴比妥酸 3.75 0.02 苯巴比妥 7.40 50 戊巴比妥 8.0 79.92
巴比妥类催眠药
巴比妥酸 pKa 4.12 未解离百分率 0.05
O C2H5 O N
H O N H
Ｒ1和Ｒ２基团碳总数为４～８， 具有很好脂水分配系数 Ｎ上引入甲基，酸性下降，脂溶性增加
苯巴比妥
以Ｓ代替Ｏ，脂溶性增加，起效快 Ｒ1,R2不易代谢，作用时间长
二、 药物的结合反应
药物分子中或第Ⅰ相的药物代谢产物中 的极性基团，如羟基、氨基（仲胺或伯 胺）、羧基等，可在酶的催化下与内源 性的极性小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、 氨基酸、谷胱甘肽等结合，形成水溶性 的代谢物。这一过程称为结合反应，又 称第Ⅱ相生物结合。
结合反应的形式
一、与葡萄糖醛酸的结合反应（最普遍，有O、 N、S和C的葡萄糖醛苷化四种类型，特例：新 生儿使用氯霉素会引起“灰婴综三、与氨基酸的结合反应 四、与谷胱甘肽的结合反应（清除由于代谢产 生的有害的亲电性物质，如和白消安的结合， 与酰卤反应是体内解毒的反应）
药物化学药物的化学结构与生物活性PPT课件
肝细胞中含有胆酸转运系统，对胆酸有较强亲和力，将药物经间隔基与胆 酸偶联后，赋予药物肝细胞靶向特征。 （5）、其它
氨基酸作为药动团
H3C N
Cl HCl
Cl
NH2 HOOC
Cl N
Cl
美法仑
药效团：双β－氯乙胺 药动团：L－苯丙氨酸 引入理由：
肿瘤细胞在某个发育阶段 合成蛋白质的速度较高，要求 氨基酸在癌细胞内快速浓集， 将氮芥连在苯丙氨酸的苯环上 提高了向癌组织中分布的选择性
1、共价键结合
非共价键的相互作用
电负性、偶极矩、极性
范德华相互作用
静电相互作用
氢键
疏水作用
三、药物的官能团对药效的影响
• 一、酸性和碱性基团 • 二、酰基 • 三、烃基 • 四、卤素 • 五、羟基 • 六、巯基 • 七、醚基与硫醚基
1、酸性基团与碱性基团
• 常见的酸性基团：-SO3H、-COOH、-H2PO3 • 酸性基团和碱性基团都是极性基团，可使药物分子水溶性增大；－
“分子的完整统一性” • 为设计合成安全有效的新化合物提供重要的借鉴，从而合成出疗效更高、毒副作用
更低的药物。
第一节 药物的结构与药效的关系
• 一、药效团 1、定义：
药效团是药物分子和特定结构的生物靶点产生最佳的分子结合并激发（或阻断）其生物效应的立体上和电性上的 总体特征。是药物分子与受体结合产生药效的在空间的分布的最基本的结构特征。
第2章 药物的化学结构与生物活性
第一节 药物的结构与药效的关系 第二节 药物与受体相互作用对药效的影响 第三节 药物的结构与体内转化 第四节 药物的结构修饰
小分子药物与生物大分子结合的示意图
• 药物的化学结构和理化性质与生物活性（包括药理和毒理作用）间的关系， 简称构效关系（structure-activity relationships,SAR)。
氨基酸作为药动团
H3C N
Cl HCl
Cl
NH2 HOOC
Cl N
Cl
美法仑
药效团：双β－氯乙胺 药动团：L－苯丙氨酸 引入理由：
肿瘤细胞在某个发育阶段 合成蛋白质的速度较高，要求 氨基酸在癌细胞内快速浓集， 将氮芥连在苯丙氨酸的苯环上 提高了向癌组织中分布的选择性
1、共价键结合
非共价键的相互作用
电负性、偶极矩、极性
范德华相互作用
静电相互作用
氢键
疏水作用
三、药物的官能团对药效的影响
• 一、酸性和碱性基团 • 二、酰基 • 三、烃基 • 四、卤素 • 五、羟基 • 六、巯基 • 七、醚基与硫醚基
1、酸性基团与碱性基团
• 常见的酸性基团：-SO3H、-COOH、-H2PO3 • 酸性基团和碱性基团都是极性基团，可使药物分子水溶性增大；－
“分子的完整统一性” • 为设计合成安全有效的新化合物提供重要的借鉴，从而合成出疗效更高、毒副作用
更低的药物。
第一节 药物的结构与药效的关系
• 一、药效团 1、定义：
药效团是药物分子和特定结构的生物靶点产生最佳的分子结合并激发（或阻断）其生物效应的立体上和电性上的 总体特征。是药物分子与受体结合产生药效的在空间的分布的最基本的结构特征。
第2章 药物的化学结构与生物活性
第一节 药物的结构与药效的关系 第二节 药物与受体相互作用对药效的影响 第三节 药物的结构与体内转化 第四节 药物的结构修饰
小分子药物与生物大分子结合的示意图
• 药物的化学结构和理化性质与生物活性（包括药理和毒理作用）间的关系， 简称构效关系（structure-activity relationships,SAR)。
第3章 药物的结构与生物活性
14
1、药物与受体的相互键合作用对药 效的影响
• 药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆 两种。药物与受体以共价键结合时，形成不可 逆复合物，往往产生很强的活性。如青霉素的 作用机制是与黏肽转肽酶酰化反应。
• 但在大多数情况下，药物与受体的结合是可逆 的，药物与受体可逆的结合方式主要是：离子 键、氢键、离子偶极、偶极－偶极、范德华力、 电荷转移复合物和疏水作用等。
9
• 当药物结构中含有氢键的接受体官能团， 以及氢键的给予体官能团时，可增加药物 的亲水性。这种官能团的数目越多，药物 的亲水性越强，这种官能团主要有羟基、 氨基和羧基，通过这些基团的数目，可以 判断药物的溶解度趋势。 • 分子中如含有亲脂性的烷基、卤素和芳环 等，一般会增加药物的脂溶性。
10
• 中枢神经系统的药物，需要穿过血脑屏障， 适当增强药物亲脂性，有利吸收，可增强 活性。而一般降低亲脂性，不利吸收，活 性下降。如巴比妥类药物是作用于中枢神 经系统，活性好的药物的分配系数logp在 2.0左右。
第三章 药物的结构与生物活性 （构效关系）
Structure - Activity Relationships of Drugs
1
• • • •
药物从给药到产生药效的过程分为三个阶段： 药剂相（Pharmaceutical phase） 药物动力相（Pharmacokinetic phase） 药效相（Pharmacodynemic phase）
15
• 药物与受体往往是以多种键合方式结合， 一般作用部位越多，作用力越强而药物活 性较好。
16
药物与受体作用常见的键合方式示 意图
偶极－偶极键
疏水键
O N H OO 酶 S HN O CH3 CH3 O离子键
药物化学第三章 药物的结构与生物活性 PPT课件
药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆两种。 不可逆结合：共价键 可逆结合：非共价键
离子键 氢键 离子-偶极键及偶极-偶极键(定向力) 范德华力(色散力) 疏水键 电荷转移复合物 金属离子络合物
1.药物和受体之间主要的相互键合作用
作用类型
键能(KJ/mol) 有效半径(nm)
发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象， 受体只能与药物多种构象中的一种结合，此时的 药物构象成为药效构象，只有能为受体识别并与 受体结构互补的构象。
构型、构象有何区别？ 优势构象=药效构象？
相同一种结构，因具有不同构象，可作用于 不同受体，产生不同性质的活性。
只有特异性的优势构象才能产生最大活性： 构象不同，产生生物活性的的强弱不同。
中枢神经系统药物需要需要穿过血脑屏障， 适当增强药物亲脂性，有利于吸收，增强活 性，巴比妥药物lgP在2.0左右。
麻醉药物活性与结构没有明显关系，一般 lgP值越大，麻醉作用越强
药物水溶性与药物形成氢键的数目以及离子 化程度有关。容易离子化的药物可增加其水 溶性。
2.酸碱性和解离度对药物的影响
受体学说
药物 ＋ 受体
药物受体复合物
受体构象改变
药理效应
受体：位于细胞膜或细胞内能识别相应化学信使 并与之结合，产生某些生物学效应的一类物质。
影响药物与受体相互作用的因素有很多 药物受体的结合方式 药物结构中的各官能团 药物分子的电荷分布 药物分子的构型、构象等立体因素
1.药物和受体之间主要的相互键合作用
铂金属络合物 抗肿瘤药物
使肿瘤细胞 DNA的复制
停止。
药物与受体往往是以多种键合方式结合，一般作 用部位越多，作用力越强而药物活性较好。
2.药物结构中的各官能团对药效的影响
离子键 氢键 离子-偶极键及偶极-偶极键(定向力) 范德华力(色散力) 疏水键 电荷转移复合物 金属离子络合物
1.药物和受体之间主要的相互键合作用
作用类型
键能(KJ/mol) 有效半径(nm)
发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象， 受体只能与药物多种构象中的一种结合，此时的 药物构象成为药效构象，只有能为受体识别并与 受体结构互补的构象。
构型、构象有何区别？ 优势构象=药效构象？
相同一种结构，因具有不同构象，可作用于 不同受体，产生不同性质的活性。
只有特异性的优势构象才能产生最大活性： 构象不同，产生生物活性的的强弱不同。
中枢神经系统药物需要需要穿过血脑屏障， 适当增强药物亲脂性，有利于吸收，增强活 性，巴比妥药物lgP在2.0左右。
麻醉药物活性与结构没有明显关系，一般 lgP值越大，麻醉作用越强
药物水溶性与药物形成氢键的数目以及离子 化程度有关。容易离子化的药物可增加其水 溶性。
2.酸碱性和解离度对药物的影响
受体学说
药物 ＋ 受体
药物受体复合物
受体构象改变
药理效应
受体：位于细胞膜或细胞内能识别相应化学信使 并与之结合，产生某些生物学效应的一类物质。
影响药物与受体相互作用的因素有很多 药物受体的结合方式 药物结构中的各官能团 药物分子的电荷分布 药物分子的构型、构象等立体因素
1.药物和受体之间主要的相互键合作用
铂金属络合物 抗肿瘤药物
使肿瘤细胞 DNA的复制
停止。
药物与受体往往是以多种键合方式结合，一般作 用部位越多，作用力越强而药物活性较好。
2.药物结构中的各官能团对药效的影响
药物化学 化学结构与生物活性的关系
O H O N H O NH
H H O N H O NH
如巴比妥类药物结构变化
• 巴比妥类药物，在5位有两个烃基取代时，显示出 镇静安眠作用
O NH O N H O OHO N H O N O-
苯巴比妥的生物活性
• 5位双取代后不能转变成芳环结构
– pKa通常在7.0-8.5间，
• 在生理pH下，苯巴比妥约有50%左右以分 子型存在，可进入中枢而起作用
如全身麻醉药，从其化学结构上看，有气体、 低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等，其作用 主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。
特异性结构药物
Structurally Specific Drug 作用依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种 特异的空间相互关系排列 作用与体内特定的受体的相互作用有关
设计新药时必须考虑到化合物的理化性质
药物口服给药后，经胃肠道吸收进入血液 药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能 到达作用部位或受体部位 药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓 度，是药物与受体结合的基本条件 能和受体良好结合的药物并不一定具有适合转运 过程的最适宜理化性质参数
药物产生药效的两个主要决定因素
药物的理化性质 及药物和受体的相互作用
物理性质
药物的性质 药物结构 药物的空间 立体化学
NH3 NH3 C NH O CH2 NH C O CH2 CH2 O CH2 CH2 CH2 C O O CH2 O CH2 O CH2 O CH2 H H H H H H H H N N N N N N N N H H H H H H H H CH2 O CH2 O CH2 O CH2 O S N NH N H O
RCOOH
Ka
H H O N H O NH
如巴比妥类药物结构变化
• 巴比妥类药物，在5位有两个烃基取代时，显示出 镇静安眠作用
O NH O N H O OHO N H O N O-
苯巴比妥的生物活性
• 5位双取代后不能转变成芳环结构
– pKa通常在7.0-8.5间，
• 在生理pH下，苯巴比妥约有50%左右以分 子型存在，可进入中枢而起作用
如全身麻醉药，从其化学结构上看，有气体、 低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等，其作用 主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。
特异性结构药物
Structurally Specific Drug 作用依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种 特异的空间相互关系排列 作用与体内特定的受体的相互作用有关
设计新药时必须考虑到化合物的理化性质
药物口服给药后，经胃肠道吸收进入血液 药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能 到达作用部位或受体部位 药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓 度，是药物与受体结合的基本条件 能和受体良好结合的药物并不一定具有适合转运 过程的最适宜理化性质参数
药物产生药效的两个主要决定因素
药物的理化性质 及药物和受体的相互作用
物理性质
药物的性质 药物结构 药物的空间 立体化学
NH3 NH3 C NH O CH2 NH C O CH2 CH2 O CH2 CH2 CH2 C O O CH2 O CH2 O CH2 O CH2 H H H H H H H H N N N N N N N N H H H H H H H H CH2 O CH2 O CH2 O CH2 O S N NH N H O
RCOOH
Ka
药物化学结构与药理活性PPT课件
药物分子的立体构型
对映异构
对映异构体是具有相同化学组成但空 间结构不同的分子形式，其对药物的 生物活性具有重要影响。
手性分子
手性分子是指不能与其镜像重合的分 子，许多药物分子具有手性，其对药 物的吸收、分布、代谢和排泄过程具 有重要影响。
02
药理活性与化学结构的关 系
药物的作用靶点
药物靶点是指药物在体内的作用 结合位点，包括酶、受体、离子
基于片段的药物设计
片段
指具有特定三维构象和药理活性的小分子基团。基于片段的药物设计是从大量的 化合物库中筛选出与靶点结合的片段，再通过拼接和优化这些片段来发现新药物 。
总结
基于片段的药物设计利用已知活性片段作为药物发现的起点，通过拼接和优化这 些片段，发现具有潜在药理活性的新药物。
计算机辅助药物设计
抗生素的药理活性
抗生素主要用于治疗由细菌引起 的感染。
抗生素通过抑制或杀死细菌的生 长来发挥作用，从而减轻感染症
状，治愈疾病。
不同种类的抗生素具有不同的抗 菌谱和作用机制，它们的化学结 构也各具特点，但都具备抗菌的
药理活性。
镇痛药的药理活性
镇痛药主要用于缓解疼痛。
镇痛药主要通过抑制疼痛信号的传递或抑制前列腺素的合成来发挥作用，达到缓解疼痛的目 的。
药物化学结构与药理活性的跨学科研究
总结词
结合化学、生物学、药理学等多学科知识，研究药物化学结构与药理活性之间的关系。
详细描述
药物化学结构与药理活性之间的关系是复杂而多变的，需要结合化学、生物学、药理学 等多学科知识进行研究。通过跨学科的合作，可以深入了解药物的化学结构与药理活性 之间的关系，为新药的研发提供理论支持和实践指导。同时，这种跨学科的研究也有助
《药物化学》ppt课件
利用生物体内的代谢途径 和酶催化反应合成药物， 如发酵工程、基因工程等 。
组合化学法
通过高通量合成和筛选技 术，快速合成大量化合物 并筛选出具有生物活性的 药物候选物。
12
药物合成中的反应类型
官能团化反应
在药物分子中引入或转化官能团，如氧化、还原、卤化、硝化等 反应。
碳碳键形成反应
构建药物分子中的碳碳键，如烯烃复分解、偶联反应等。
5
药物化学的研究领域
药物设计与合成
通过计算机辅助设计和有机合成等方法，设计和合成具有 潜在药理活性的新化合物，并进行结构优化和改造以提高 疗效和降低毒性。
药物代谢与动力学研究
研究药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程， 以及药物浓度随时间的变化规律，为临床用药提供指导。
2024/1/24
药物构效关系研究
研究药物的结构与生物活性之间的关系，揭示药物作用的 分子机制和靶点，为新药设计和优化提供理论依据。
药物毒理学研究
研究药物对生物体的毒性作用及其机制，评估药物的安全 性，为新药的临床前和临床研究提供重要依据。
6
02
药物结构与性质
2024/1/24
7
药物的基本结构
2024/1/24
药物的化学结构
01
近代药物化学的发展
随着化学和医学科学的进步，人们开始运用化学方法对天然产物进行分离、纯化和结构鉴 定，进而合成了一些具有相似或更好疗效的药物。同时，人们也开始探索通过化学方法合 成全新的药物。
现代药物化学的进展
现代药物化学结合了化学、生物学、医学等多个学科的知识和技术手段，通过高通量筛选 、计算机辅助设计等方法加速新药的发现和开发过程。此外，现代药物化学还关注药物的 代谢、毒理学以及个体化用药等方面的研究。
组合化学法
通过高通量合成和筛选技 术，快速合成大量化合物 并筛选出具有生物活性的 药物候选物。
12
药物合成中的反应类型
官能团化反应
在药物分子中引入或转化官能团，如氧化、还原、卤化、硝化等 反应。
碳碳键形成反应
构建药物分子中的碳碳键，如烯烃复分解、偶联反应等。
5
药物化学的研究领域
药物设计与合成
通过计算机辅助设计和有机合成等方法，设计和合成具有 潜在药理活性的新化合物，并进行结构优化和改造以提高 疗效和降低毒性。
药物代谢与动力学研究
研究药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程， 以及药物浓度随时间的变化规律，为临床用药提供指导。
2024/1/24
药物构效关系研究
研究药物的结构与生物活性之间的关系，揭示药物作用的 分子机制和靶点，为新药设计和优化提供理论依据。
药物毒理学研究
研究药物对生物体的毒性作用及其机制，评估药物的安全 性，为新药的临床前和临床研究提供重要依据。
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药物结构与性质
2024/1/24
7
药物的基本结构
2024/1/24
药物的化学结构
01
近代药物化学的发展
随着化学和医学科学的进步，人们开始运用化学方法对天然产物进行分离、纯化和结构鉴 定，进而合成了一些具有相似或更好疗效的药物。同时，人们也开始探索通过化学方法合 成全新的药物。
现代药物化学的进展
现代药物化学结合了化学、生物学、医学等多个学科的知识和技术手段，通过高通量筛选 、计算机辅助设计等方法加速新药的发现和开发过程。此外，现代药物化学还关注药物的 代谢、毒理学以及个体化用药等方面的研究。
药物的化学结构与药理活性
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药动学时相的影响因素
一、药物作用的动力学时相
而L-异构体只药能有物两点在结合体。 内的解离度取决于药物的pKa和周围介质pH的
大小。一般情况下，酸性药物随介质pH增大，解离度增
大，分子型药物减少，体内吸收率较低
4.蛋白结合
• 只有游离型的药物才能从血 液向组织转运，从而发挥其 药理活性
蛋白结合
• 结构特异性药物与特定的靶点，通常是生 物大分子（例如受体或酶）发生相互作用 形成药物-受体复合物，才能产生药理作用 ，各种各样的化学键能使这种药物-受体复 合物稳定。这些化学键可分为可逆和不可 逆两类。药物与受体以共价键结合是不可 逆的，但在大多数情况下，药物与受体结 合是可逆的。
1．溶解度与生物活性
• 药物发挥最佳活性，必须有一定的 脂溶性和一定的水溶性
2．脂水分配系数与生物活性
• 脂水分配系数（lipid-water partition coefficient）P是药物在 正辛醇（1-octanol）中和水中分配达到平衡时浓度之比值 ，即P＝CO /CW，常用logP表示，logP＝ log（CO/CW） 。
• 如果知道分子中的官能团是酸性还是 碱性，便可预测该分子在给定pH下是 否可以被离子化。如果知道该分子中 官能团的pKa和分子周围环境的pH， 可定量预测分子的离子化程度。
• 例如，巴比妥酸（barbital acid）的pKa为4.12，在pH 7.4时 ，99%以上解离，以离子状态存在，不能透过细胞膜和血 脑屏障，故无镇静作用。异戊巴比妥（amobarbital）的pKa 为8.0，在pH为7.4时未解离（酸形式）占79.9%，离子化（
决定药理活性的两个基本因素
第3章 药物的化学结构与生物活性的关系(1,2节)
药物的解离度对活性的影响最经典的例子是 巴比妥药物，下表列出巴比妥类药物在体 液（pH7.4）中分子型(未解离形式)的百分 率。
巴比妥酸和苯巴比妥酸为强酸，在体液 （pH7.4）中，几乎百分之百的解离，不能 透过血脑屏障，所以无活性。苯巴比妥、 海索比妥等巴比妥类药物为弱酸，在 体液 （pH7.4）中，有近50%或更多以分子型存 在，能透过血脑屏障，到达中枢，因此具 有活性。海索比妥有近90以分子型存在， 透膜快所以显效最快。
③等效构象，又称构象的等效性，是指药物没有相同的 骨架，但有相同的药效团，并有相同的药理作用和最广 义的相似构象。
第二节 定量构效关系
(Quantitative Structure Activity Relationships)
• 选择一定的数学模式，应用药物分子的物 理化学参数、结构参数和拓扑参数表示分 子的结构特征，对药物分子的化学结构与 其生物活性间关系进行定量分析，找出结 构与活性间的量变规律，或得到构效关系 的数学方程，并根据信息进一步对药物的 化学结构进行优化。
下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体通过 形成离子键，偶极-偶极相互作用，范德华 力，相互作用形成复合物的模型。
当苯甲酸酯类局麻药分子中苯环的对位引入供电 子基团例如氨基时，通过共轭效应能使酯
羰基的极性增加，使药物与受体的结合 更牢固，局麻作用较强。当苯甲酸酯类 局麻药分子中苯环的对位引入吸电子基 团例如硝基时，则使羰基的极性减小， 与受体的结合力减弱，导致局麻作用降 低。
1．药物必须以一定的浓度 到达作用部位。此因素与药 物在体内的转运（吸收、分 布、排泄）密切相关。药物 的转运与药物的理化性质和 结构为基础，转运过程中药 物被代谢使药物活化或失活
2．在作用部位，药物 与受体相互作用形成复 合物并产生效应。这依 赖药物特定的化学结构 及药物与受体间的空间 互补性、药物与受体的 化学键合性质。 以上 两因素均与药物的化学 结构密切相关。
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评价药物亲脂性或亲水性大小的标准
分配系数大，药物的脂溶性高，容易进入通过组织 和器官的膜进入到作用部位。
分配系数小，水溶性高，容易被输运，药物的分配
系数取决于它们的化学结构。
学习交流PPT
8
1.溶解度、分配系数对药效的影响
亲水性基团：氢键接受体、氢键给体(羟基、 羧基、氨基等)
亲脂性基团：烷基、卤素和芳环等
学习交流PPT
2
药物作用的三个重要相
给药剂量
剂型崩解药物溶出
药剂相
可被吸收的药物
药物利用度
吸收、转运、分布、代谢、排 泄 药代动力相
可产生作用的药物
生物利用度
药物与靶点相互作用
药效相
效应
学习交流PPT
3
§ 1. 药物的结构与活性的关系
Structure- Activity Relationships of Drugs
• 药物在作用部位 达到有效浓度
• 药物与受体的 作用强度（亲和力）
影响药物到达作用部 位的因素(理化性质) 药物-受体间相互作用 的影响
学习交流PPT
6
二、药物的理化性质对活性的影响
• 药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓度， 是药物与受体结合的基本条件。
• 药代动力学性质(吸收、转运、分布、代谢、排泄)会 对药物在受体部位的浓度产生直接影响。
10pH-pKa=
[A-] [HA]
解离型 非解离型
10pKa-pH=
[BH+] [B]
解离型 非解离型
pH=pKa [HA]=[A-]
pH=pKa
[BH+]=[B]
pKa 即弱酸性或弱碱性药学习物交流在PP5T 0% 解离时的溶液pH值。
11
2.酸碱性和解离度对药物的影响
• 弱酸性药物在酸性的胃(pH=1)中几乎不解离， 99%呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水杨 酸类）。
• 离解度过小，离子浓度下降，也不利于药物的转运
• 预测药物离子化程度
学习交流PPT
10
弱酸性药物
弱碱性药物
HA Ka
H+ + A-
BH+ Ka
H++ B
[H+][A-] Ka = HA pKa = pH -log [A-]
[HA]
[H+][B] Ka = BH+
pKa
= pH -log [B] [BH+]
15
1.药物和受体之间主要的相互键合作用
作用类型
键能(KJ/mol) 有效半径(nm)共价键 Nhomakorabea分
范德华力
子
疏水键
间
氢键
引静
离子键
力 电 离子-偶极键
作 偶极-偶极
用 诱导偶极
140-800 0.3-1.9
3.4 4-30 20-40 ~2 0.5 ＜0.5
键长 0.2-0.4 0.2-0.4 0.25-0.35 0.5-1.0 0.5-1.0 0.2-0.4
用和相互匹配也发生变化，从而影响药效学性质。
大多数药物属于结构特异性药物，是药物研究
的重点。
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药效团
早期：在相同作用类型的药物中可发现化学结构相 同的部分-药效团
广义：指药物与受体结合时，在三维空间上具有相 同的疏水性、电性和立体性质，具有相似的构象
• 决定药物发挥药效的两个决定因素：
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三、药物和受体间的相互作用对药效的影响
受体学说
药 物 ＋ 受 体
药 物 受 体 复 合 物
受 体 构 象 改 变
药 理 效 应
受体：位于细胞膜或细胞内能识别相应化学信使 并与之结合，产生某些生物学效应的一类物质。
影响药物与受体相互作用的因素有很多
药物受体的结合方式
药物结构中的各官能团
• 弱碱性药物在胃中几乎100%呈离子型，无法·吸 收，易在肠道(pH=7-8)中吸收（如奎宁、氨苯砜、 地西泮和麻黄碱）
• 碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃中也易 吸收。
• 强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和磺 酸类药物在胃肠道均不易吸收，更不会进入神经 系统。
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解离度对药物活性的影响
• 药代动力学性质由药物理化性质决定。
• 药物理化性质主要有
• 溶解度
• 分配系数
氧化还原势
• 解离度
热力学性质
光谱性质
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1.溶解度、分配系数对药效的影响
Corg
P=
Cw
Corg表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度 Cw表示药物在水相的浓度
脂水分配系数P即药物在有机相和水相中分配达到平 衡时的物质的量浓度Corg和Cw之比，常用其对数lgP 表示。
中枢神经系统药物需要需要穿过血脑屏障， 适当增强药物亲脂性，有利于吸收，增强活 性，巴比妥药物lgP在2.0左右。
麻醉药物活性与结构没有明显关系，一般 lgP值越大，麻醉作用越强
药物水溶性与药物形成氢键的数目以及离子 化程度有关。容易离子化的药物可增加其水 溶性。
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2.酸碱性和解离度对药物的影响
药物分子的电荷分布
药物分子的构型、构象等立体因素
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1.药物和受体之间主要的相互键合作用
药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆两种。
不可逆结合：共价键
可逆结合：非共价键
离子键
氢键
离子-偶极键及偶极-偶极键(定向力)
范德华力(色散力)
疏水键
电荷转移复合物
金属离子络合物 学习交流PPT
药物化学
第三章 药物的结构和生物活性
Structure- Activity Relationships of Drugs
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本章主要内容
• 第一节 药物的结构与活性的关系 • 影响药物到达作用部位的因素 • 药物-受体的相互作用对药效的影响
• 第二节 定量构效关系 • 第三节 计算机辅助药物设计 CADD
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一、影响药物活性的主要因
素
结构非特异性药物:
活性取决于药物分子的各种理化性质 药物作用与化学结构关系不密切 药物结构有所改变，活性并无大的变化
结构特异性药物:
靶点是不同的受体(蛋白、酶)，所以生物活性主要 与药物结构与受体间的相互作用有关
活性与化学结构的关系密切 药物化学结构稍加变化，药物分子与受体的相互作
• 很多药物是弱有机酸和弱有机碱，这些药物在体液中可 部分解离
• 解离形式存在[离子型，水溶性的]——易于转运 • 非解离形式[分子型，脂溶性的]——易于吸收
• 解离度由化合物解离常数pKa和溶液介质的pH决定
• 药物发挥作用应有适当的解离度
• 药物的解离度增加，会使药物的离子浓度上升，未解 离的分子型减少，可减少在亲脂性组织中的吸收