乳腺癌患者使用蒽环类药物心脏毒性及处理_张静宜

Journal of Oncology ,2010,Vol.16,No.9乳腺癌患者使用蒽环类药物心脏毒性及处理Anthracycline -induced Cardiotoxicity in Patients with Breast Cancer and its TreatmentZHANG Jing -yi,WANG Yan -shan,WANG Xiao -jia张静宜1，王燕山1，王晓稼2（1.浙江中医药大学，浙江杭州310053；2.浙江省肿瘤医院，浙江杭州310022）摘要：蒽环类药物存在剂量限制性心脏毒性限制了其在临床上的使用，一旦患者使用到累积剂量，其发生充血性心力衰竭的概率大大提高，蒽环类所致晚期心脏毒性是一个不容忽视的问题。

全文对蒽环类药物心脏毒性的发生机制、临床分类、危险因素、监测、防治等方面作一综述。

主题词：乳腺肿瘤；蒽环类药物；心脏毒性中图分类号：R737.9文献标识码：A 文章编号：1671-170X （2010）09-0704-06蒽环类药物(如多柔比星、表柔比星等)是乳腺癌治疗最有效的药物之一，近30年来已经成为乳腺癌辅助治疗及姑息治疗方案中重要组成部分[1]。

但是，蒽环类药物存在剂量限制性心脏毒性也限制其在临床上的使用，一旦患者使用到累积剂量，其发生充血性心力衰竭的概率大大提高，蒽环类所致晚期心脏毒性是一个不容忽视的问题。

本文对蒽环类药物心脏毒性的发生机制、临床分类、危险因素、监测、防治等方面作一综述。

1蒽环类药物致心脏毒性的发生机制目前蒽环类药物引起的心脏毒性的病理生理学机制并没有完全阐明，其病理学改变包括心肌细胞凋亡或坏死、肌原纤维丢失、肌质网扩张、线粒体膨胀溶解等[2]。

蒽环类在代谢过程中，C 环的半醌基被几个单电子的氧化还原酶还原生成半醌自由基，半醌自由基能与氧作用产生超氧阴离子，后者可歧化为过氧化氢。

阿霉素还能结合氧化亚氮合成酶，从而导致活性氮，特别是过氧亚硝基的产生。

另外，蒽环类抗肿瘤药物还可以通过非酶途径产生自由基。

这些活性氧、活性氮可以导致线粒体功能损伤、能量失衡，甚至心肌细胞凋亡。

这是目前研究最多、最被广泛接受的心肌损伤机制，但是，临床上应用抗氧化剂来预防蒽环类心脏毒性并没有取得预期的效果，预示“活性氧和氧化应激学说”并不是蒽环类心脏毒性最主要发病机制[3]。

研究发现，蒽环类药物侧链C -13在体内可被NADPH 依赖性还原酶还原为阿霉素醇（doxorubici -nol ，DOXol ），该代谢产物仍保留细胞毒作用，但能够影响心肌内能量代谢、离子浓度改变、Ca 2+转运等作用，最终导致心肌收缩功能的降低，因此认为DOXol 与蒽环类心脏毒性机制相关。

动物实验发现，DOXol 可选择性地聚集心脏。

在阿霉素治疗的病人尸检中，同样发现心肌细胞中聚集着高浓度的DOXol 。

Mor -dente 等[4]也认为仲醇代谢产物可能在蒽环类引起充血性心力衰竭、终末期心肌病的发生发展中起了重要作用，是蒽环类心脏毒性的发病机制之一。

2蒽环类药物致心脏毒性的分类蒽环类药物心脏毒性可分为急性、亚急性和晚期毒性反应3种[5]：⑴急性毒性反应：较罕见，给药过程中或给药后1周内发生,是可逆的。

可能表现为短暂的心律失常，如室上性心动过速、室性异位心律、非特异性ST 段和T 波异常等，心包心肌炎症综合征或急性左心室衰竭。

⑵亚急性毒性反应：常发生于治疗后数周，通常在1年内发生。

⑶晚期毒性反应：发生在化疗结束1年后，甚至数年后，典型的表现有左心室容积、体质指数、心室顺应性下降等。

亚急性通讯作者：王晓稼收稿日期：2010-06-29专题报道和晚期心脏毒性的发生率大约为5%，主要表现为心肌病变，是临床棘手的问题，一旦出现将严重影响患者进一步治疗和生活质量。

3蒽环类药物致心脏毒性危险因素3.1累积剂量蒽环类心脏毒性发生与药物的累积剂量之间有明确的关系。

Von Hoff等[6]在一项回顾性分析中发现，当患者接受多柔比星累积剂量达到400mg/m2、550mg/m2及700mg/m2时，其出现心脏毒性的发生率分別为3%、7%及18%，呈剂量限制性毒性。

因此，建议多柔比星的终身累积剂量不得超过550mg/m2。

若是以表柔比星治疗，则终身累积剂量建议不得超过900mg/m2。

Ryberg等[7]通过对1097例既往使用表柔比星治疗的转移性乳腺癌患者进行危险性分析，即根据病人危险程度决定表柔比星治疗的最大累积剂量，使充血性心力衰竭的发生率控制在5%以下，结果发现年龄40岁且没有其他充血性心力衰竭危险因素的患者，推荐累积剂量为806mg/m2，而年龄为70岁，则最大累积剂量下降至609mg/m2。

3.2年龄Von Hoff等[6]在一项回顾性分析中发现蒽环类心脏毒性的发生与年龄有显著性相关，该研究包括4018例患者，中位年龄49岁，蒽环类心脏毒性的发生率随着年龄增长而稳步增高（P=0.0002）。

Swain 等[8]回顾性分析当多柔比星累积剂量达400mg/m2时，年龄超过65岁患者发生充血性心力衰竭的概率是年龄小于65岁患者的2.25倍。

3.3原有的心脏风险因素先前存在心脏风险因素的患者在接受蒽环类药物治疗时充血性心力衰竭的发生率会增加。

Ryberg 等[7]的研究表明含有心脏风险因素（如高血压、糖尿病、肥胖、甲亢、阻塞性肺病等）的病人心脏毒性的发生率增加3倍，而且不受累积剂量的影响。

3.4放疗Goethals等[9]对接受过胸部放疗的乳腺癌和霍奇金病患者进行分析，如果放射野中包含部分心脏，就可能导致早期及晚期心脏毒性的发生率增加。

Gennari等[10]在对105例晚期乳腺癌患者研究中，当蒽环类累积剂量超过990mg/m2时，放射致心脏损伤患者的蒽环类心脏毒性发生率明显增高。

3.5合并其他药物治疗曲妥珠单抗与蒽环类药物同时应用对心脏的损伤具有协同作用。

一项研究显示，在多柔比星、紫杉醇、环磷酰胺与曲妥珠单抗联合时，充血性心力衰竭（NYHAⅢ/Ⅳ）或因心脏因素而死亡的发生率较明显，达4.1%，而单纯化疗组（不含曲妥珠单抗组）只有0.8%[11]。

Biganzoli等[12]研究同样显示蒽环类与紫杉类药物的联合导致心脏毒性的发生率增高，特别是当多柔比星的累积剂量达180mg/m2时，接受紫杉醇治疗患者发生心脏毒性的风险明显增加（HR= 2.5，P=0.002）。

4心脏毒性的监测4.1心电图心电图改变出现较早，是非特异性的、短暂的、可逆的。

最常见的心电图异常是ST-T改变、窦性心动过速、QRS低电压、QT间期延长、室性期前收缩、一过性房性期前收缩等。

有研究显示心电图QTc间期延长预示着发展成恶性室性心律失常的风险高[13]。

尽管此检查简单、方便、无创伤，在临床上也是最常见检测方法，但因其受到影响因素较多，故检测价值不大。

4.2超声心动图常规心脏超声心动图是目前临床诊断心力衰竭的常用方法，主要用于检测左心射血分数（left ven-tricular ejection fraction，LVEF），且因其无创性而被广泛用于临床。

但只有当心肌严重受损或心脏整体功能受损时，才会出现左心室收缩功能指标的异常改变或形态结构改变[14]，且其检查结果受超声医师经验影响较大，故不利于早期病变的检测。

4.3组织多普勒成像组织多普勒成像（tissue doppler imaging，TDI）是一种应用多普勒效应，在传统的彩色多普勒技术的基础上，通过对心室肌、二尖瓣收缩及舒张频率的检测，显示心肌运动信息的超声显像技术。

与传统多普勒相比，受心脏负荷状态的影响较小，结果更具可靠性。

Tassan-Mangina等[15]研究中，通过对中等剂量蒽环类治疗的病人进行随访，TDI能够发现左心功能的早期舒张功能及晚期收缩功能的损伤。

如果二尖瓣处等容收缩时间低于80ms，可能预示心室功能的晚期损伤。

Jurcut等[16]对16例使用脂质体阿霉素Journal of Oncology,2010,Vol.16,No.9治疗的老年乳腺癌患者进行研究，发现采用多普勒心肌成像技术与传统超声心动图相比，患者心室收缩期纵向和径向变形及应变速率下降明显，且特别是径向功能改变更为明显，能有效检测心肌的微小病变。

4.4放射性核素心室造影术放射性核素心室造影术（radionuclide angiocar-diography）又称门控核素心血池显像（multiple gated acquisition，MUGA），是一项被广泛用于检测射血分数的方法[17]。

Mitani等[18]在一项回顾性分析中发现，在多柔比星治疗期间，采用放射性核素连续均衡监测LVEF及早发现LVEF下降，是有效预防及阻止充血性心力衰竭发生发展合适、经济的方法。

该方法具有较高的可重复性，能够很好地监测LVEF的下降，但是辐射暴露量的累积限制了这项技术的经常性使用。

当病人治疗所需或临床试验需要重复精确检测时，是可选择的方法[19]。

4.5磁共振成像心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）能够对心脏的形态、组织功能、代谢和血流改变进行评价，可以显示出心肌梗死相关的水肿、坏死位置及范围，且不受心功能的影响。

尽管CMR是检测心肌功能及其损伤的理想方法，然而重复检查价格昂贵，目前不作为检测的首选或常规手段[17]，未来将更具潜力。

4.6心内膜心肌活检心肌组织活检是目前监测蒽环类药物所致慢性心脏毒性最敏感指标[20]，但蒽环类药物所致的心肌损伤常呈散在分布或以左心室损伤为主，而活检样本大多数取自右心室，可能会低估病变严重程度，且这是一项侵袭性操作，危险性大，设备及技术要求高，故在早期监测中不应作为常规选择。

4.7血清生化指标肌钙蛋白（Troponin，TnI或TnT），B型钠尿肽（β-type natriuretic peptide，BNP)是目前研究较多的血液学指标。

与过去常用检测心肌损伤的心肌酶指标如肌酸激酶（creatine kinase，CK），肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB），乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）及乳酸脱氢酶同工酶等相比，心肌特异性较高。

在蒽环类药物治疗过程中，肌钙蛋白可释放入血。

心肌肌钙蛋白T（cTnT）被认为是心肌损伤的敏感指标，它是肌钙蛋白和心肌细胞的复合物，在病人接受蒽环类治疗或左心功能受损时，血液中含量增高[21]。

B型钠尿肽（BNP）是主要由心室合成和分泌的神经内分泌激素，其合成和分泌主要受心室容量负荷和室壁张力的影响。

Lee等[22]检测了86例血液肿瘤患者血清中BNP水平，发现BNP水平与使用蒽环类药物的心脏毒性发生显著性相关，而且，BNP水平达100pg/ml以上时预示心力衰竭的发生率明显提高。