2型糖尿病动物模型研究进展

Ⅱ型糖尿病动物模型研究进展

摘要: 糖尿病是以高血糖为主要标志的内分泌代谢性疾病，是严重威胁人类健康的主要慢性病之一，而Ⅱ型糖尿病占糖尿病总数的90%～95%左右。建立合适的Ⅱ型糖尿病动物模型是阐明其发病机制的前提条件。因此，该文综述了目前国内外糖尿病研究中常用的动物模型，对发展新型Ⅱ型糖尿病动物模型的研究提供参考价值。

关键词：Ⅱ型糖尿病；动物模型；模型构建

Research Progress about the Construction of Type

Ⅱ Diabetic Animal Model

LIU Shu—Yun

(Lab of Transplant Engineering and Immunology West China Hospital,Sichuan University 2013224070006)

Abstract: Diabetes mellitus，the endocrine and metabolic diseases，is characterized by hyperglycemia． It is one of the most prevalent chronic diseases that threat to human health，and type 2 diabetes accounted for 90% -95% of the total diabetes. The animal model of type 2 diabetes provide the important precondition to many scholars in study of the pathogenesis and mechanism of diabetes．Therefore，this article reviews a number of animal models of T2DM commonly used according to the articles that have been published both inside country and abroad，which will provide reference for the development of type II diabetic animal models．Key Words：Type Ⅱ Diabetes Mellitus， Animal model，Model construction

糖尿病( Diabetes mellitus，DM) 是以高血糖为主要标志的内分泌代谢性慢性疾病，其严重威胁着人类健康。目前该疾病已成为仅次于心脑血管病和癌症的世界性重大疾病。糖尿病主要分为Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅱ型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）占糖尿病总数的90%～95%以上[1]。T2DM 又称为非胰岛素依赖型糖尿病，不仅表现为高血糖，而且还与高血压、中心性肥胖、动脉粥样硬化和脂代谢异常等有关。

目前Ⅱ型糖尿病的发病机制尚未明确，缺乏长效、安全、依从性高的治疗方法，并且Ⅱ型糖尿病相关研究工作也不可能直接在人体上进行，因此动物模型便成为科研工作中的重要帮手。动物模型一直以来都是研究疾病发生、预防、诊断、治疗的实验材料。建立一种既符合人类Ⅱ型糖尿病发病特点，又简单、经济的动物模型对于研究Ⅱ型糖尿病发病机制，研发预防Ⅱ型糖尿病药物及治疗方法，评价药效并筛选有效的降糖和改善胰岛素抵抗药物具有重大意义。近年来，人们做了大量的相关研究工作，也已建立了大量的糖尿病动物模型。本综述的目的是尽可能地囊括常用于糖尿病研究的动物模型，为研究者提供了一些有关糖尿病研究的资料。

1 自发性Ⅱ型糖尿病动物模型

自发性糖尿病动物模型是指在自然条件下动物自然产生，或由于基因突变而出现类似于人类糖尿病表现的动物模型。该模型疾病的发生、发展与人类的很相似，因此在研究Ⅱ型糖尿病的生理、病理及有关临床药物研发等方面有重要价值。但此类糖尿病动物来源相对困难，种类较少，价格昂贵，饲养、繁殖条件要求高而难以在科学研究中得到广泛应用。目前，自发性Ⅱ型糖尿病动物模型主要是啮齿类，此类动物模型包括小鼠、大鼠、地鼠。其中小鼠包括KK-Ay、ob / ob、db / db 等单基因突变鼠、新西兰肥胖小鼠和NSY 小鼠; 大鼠包括GK 大鼠、Zucker 大鼠和OLETF 大鼠等; 地鼠则以中国地鼠为主[2]。

2 诱导性Ⅱ型糖尿病动物模型

诱导性Ⅱ型糖尿病动物模型是指通过物理、化学、生物等致病因素人工诱发出具有糖尿病特征的动物模型。具有耗时短、方法简便、易于掌握、重复性好的特点，并且短期内可诱导出大量模型。

2.1 化学诱导建立Ⅱ型糖尿病动物模型

2.1.1 链脲佐菌素(STZ )诱导建立动物模型

STZ 的分子结构有一个高活性的的葡萄糖侧链，会使胰岛β细胞对其进行错误性识别，并进入细胞内，其余部分则是STZ 的毒素基因，对胰岛β细胞产生毒性作用，破坏Β细胞。

唐东红等[3]的研究结果显示: 使用不同剂量( 60、45 mg / kg) 的STZ 静脉注射恒河猴后，出现胰岛素分泌下降，血糖值升高，并呈进行性发展，造成的糖代谢紊乱，损伤视网膜上的微血管，发生扭曲、变形、甚至破裂，进而形成微血管瘤，所产生的糖尿病性视网膜并发症模型与人类类似。乔凤霞等[4]给地鼠多次腹腔注射STZ 40mg/kg，结果动物中大部分血糖、血清甘油三脂和胆固醇均升高。王志刚和岳辉[5]将大鼠禁食16~18h后尾静脉注射STZ 25mg/kg，两周后，做葡萄糖耐量试验，发现动物已经出现糖耐量异常，表明Ⅱ型糖尿病模型成功。

2.1.2 四氧嘧啶(ALX)诱导建立动物模型

四氧嘧啶是胰岛β细胞毒剂，可通过氧化－SH基团，抑制葡萄糖激酶，产生自由基，干扰细胞内钙稳态[6]，选择性损伤胰岛β细胞，导致胰岛素缺乏、高血糖，常用于 1 型糖尿病模型制备。但近年来出现了不少以小剂量四氧嘧啶直接诱导建立Ⅱ型糖尿病动物模型的实验研究。例如，有研究者采用对SD大鼠进行一次性腹腔注射[7]或舌下静脉注射[8] 40mg /kg ALX 的方法，成功建立了Ⅱ型糖尿病大鼠模型。也有采用对Gottingen 小型猪颈静脉推注80mg /kg ALX 的方法[9]，导致胰岛β细胞大量减少，成功建立了Ⅱ型糖尿病小型猪模型。