多中心大规模临床试验

国际大规模多中心临床试验范例

3．4．1大规模多中心临床试验基本概念

大规模多中心临床试验是指由多个医疗中心参加的大样本（一般为1000例以上）临床试验。大规模多中心临床试验常见有以下两种情况：一种是III期新药临床试验，是大样本随机临床试验。两者相同点是均评估某种治疗措施的临床效果，但有许多不同之处。III期新药临床试验是药品生产厂家为新药注册所进行的为药品法规定的必不可床试验过程，主要目的是评估该药的临床疗效及不良反应。大样本随机临床试验是医疗科研人员发起的为解决医学领域某些尚待解决的问题进行的临床研究，主要目的是评估某种治疗措施对患者生存率及重要临床事件的影响，见表7。

表7 III期临床试验与大样本随机临床试验的区别

国际大规模多中心临床试验一般指大样本随机临床试验。

以死亡率、发病率为终点的临床试验的特点是简单、大规模、随机。大规模（数千或数万例）就要求设计简明，指标少而精，过于复杂的指标或表格就会制约数量。寻求中间终点（例如左室肥厚）以代替死亡（冠心病死亡）终点，以便减小规模的研究工作正在进行。常用的随机方法有密闭信封系统、电话或传真随机。目前，多数治疗药物对常见心血管病（降低病死率）的疗效仅为轻度。由统计学家根据现有资料推算样本量。由于《抗心律失常试验》（CAST）提示因卡胺等抗心律失常药增加死亡的结果，以及某些药物相互作用的问题，目前有人建议药品上市前就应考虑进行以死亡率与发病率为终点的临床试验，以确保用药的安全性。

3．4．2大规模多中心临床试验与循证医学

大样本随机对照临床试验是评估某些治疗措施的最佳方法，是循证医学的良好实践。50年前，英国科学家首先开始了随机对照临床试验。近20多年，国际上先后完成了数百项大样本心血管（药物）随机临床试验。大样本随机对照临床试验的病种主要是常见病（心血管病、肿瘤等）。20世纪80年代以来，我国也陆续开展了一系列大样本（1700～20000例）随机临床试验，如中国老年收缩期高血压试验、中国心脏研究一I（卡托普利对心肌梗死患者急性期病死率影响的临床试验）、脑卒中后抗高血压治疗研究、阿司匹林急性缺血性脑卒中临床研究、上海硝苯地平老年高血压试验等。为循证医学提供了良好的科学证据，解决了一系列有争议的重要问题，提高了临床治疗的整体水平。例如，阿司匹林为解热镇痛药，实验研究提示其有抗血小板聚集等作用，但对急性心肌梗死患者是否有影响尚未知晓。英国等13个国家417个医疗中心合作，于1988年完成了"国际心肌梗死生存研究一II"的大样本随机临床试验，总共随机治疗急性心肌梗死患者17000例，结果阿司匹林治疗组血管性死亡显著低于安慰剂对照组，副作用不大；且与链激酶合用疗效更好，降低病死率更明显。其他试验也取得较好的效果。从此，广大医生开始用阿司匹林治疗急性心肌梗死，使急性心肌梗死住院病死率下降20％左右，从而提高了急性心肌梗死的临床治疗水平。又如，过去认为老年收缩期高血压不宜降压治疗，但经过"欧洲老年收缩期高血压试验"和中国老年收缩期高血压试验"等研究纠正了过去的模糊认识，取得了老年收缩期高血压降压治疗是必要和有益的共识。

3．4．3大样本随机临床试验的管理规范

大样本多中心随机临床试验为评估某种治疗措施对患者重要临床事件（死亡、并发症等）的影响，常需随机入选数千例至数万例患者，需要数十家乃至上千家医院共同合作，治疗随访数月至数年。因此必须有一套合理的科学的管理规范。现以国际上著名的临床试验为例。

降压治疗预防脑卒中再发的研究（PROGRESS）是一项由国际高血压学会支持的多国大样本随机双盲安慰剂对照临床试验。澳、中、法、意、日、新、英等10个国家176个医疗中心参加，随机总病人数6000例，治疗随访5年。我们参加了此项研究，并承担了1／4病人的研究工作。现将该项试验的主要情况简介如下。

⑴临床试验设计方案该项设计方案是由心血管病专家提出并经参加协作国科学家反复讨论而制定的。研究目的明确，以总死亡、心肌梗死与脑卒中事件为主要终点。明确患者入选标准和排除标准，明确治疗方法和随访方法。编制研究工作手册，详细说明试验的步骤、方法，印制易被广大基层医生掌握和填写的病例报告表。

⑵人员培训试验开始前对研究负责人和协调员进行培训。每年召开协作会一次，总结工作，交流情况，纠正问题，提出要求。

⑶组织机构设有国际领导委员会（由各国专家组成），资料监测委员会，终点事件评估委员会，国际随机办公室，国际协作中心（ICC）。ICC设有资料组、统

计组、药组等。各国设有地区协调中心（RCC），每个协作医院为医疗中心（LCC）。领导委员会设有主席、副主席，ICC、RCC设有研究负责人、协调员、监查员。LCC 设有研究负责人、协调员。资料监测委员会和终点事件委员会主席由不直接从事本研究的专家担任。ICC和RCC的监查员由具有临床试验经验的专业人员担任。

⑷强调随机对照大样本临床试验的设计强调随机对照。随机工作是关系到试验好坏的关键环节。采用计算机生成法而产生随机号码，由随机办公室的计算机自动随机产生。即每个LCC将随机申请表用传真机传至国际随机办公室，该办公室于24小时发出随机号码指令。LCC按此随机指令给入选患者用相应号码的试验药品。这样保证了随机的公正性。

⑸保持盲法试验药品与安慰剂的形状、包装、颜色等均一样，由药品组将已编码的试验药与安慰剂按计划预先分配到各LCC。各LCC按随机指令号码给入选患者使用。每年供药1次。随机办公室与国际协作中心分开，以保证盲法的严密性。

⑹药品管理妥善保存药品，发放或回收药品均有记录。妥善处理剩余药品。

⑺伦理道德凡参加试验的受试者均签署知情同意书。地区伦理委员会审查通过研究方案。受试者可自由退出试验。发现不良反应，及时处理。

⑻资料的管理ICC资料组收集研究资料，将表格中的疑问处标明，用复印件返回各LCC，由研究人员补充或修改，签上姓名和日期，再寄回ICC。全部资料输入计算机。

每个受试者有一本病历夹，按A、B、C……排列研究表格。表格一式二份，一往ICC，另一份保留在LCC。所有严重不良事件的证据资料和检查化验报告单均存放在病历夹中。

⑼定期监测资料由独立的资料监测委员会监测分析研究资料，每年1次。

⑽评估终点事件由独立的终点事件委员会对终点事件进行再评估。

⑾质量控制ICC每2个月公布1次研究质量报告，内容包括研究表格迟到率，永久中止治疗率，患者用药依从性、门诊随访率、组间血压差别等。

⑿监查员职责ICC监查员每年到RCC参加协作会议，同时监查2～3个LCC。RCC监查员到所有LCC监查，每年至少1次。监查内容包括：了解研究进度，发现问题，及时指导；实地察看研究资料、药品、诊室、研究条件；抽查病例；核查严重不良事件的证据材料；确认全部受试者的存在；察看受试者《知情同意书》；了解不良事件等。

⒀统计分析大样本随机临床试验一般均按"意图治疗"原则进行统计分析，用SAS等软件进行统计。

⒁总结报告大样本随机临床试验一般以协作组名义发表总结报告。报告内容包括试验设计、研究目的、入选对象、排除标准、研究方法（随机方法、用药方法、随访方法统计方法等）、研究结果（两组患者基础临床特征、主要终点事件、不良反应等）、研究结论等。