1H_吡唑_4_甲醛的合成

第33卷第7期路莹莹等：1H-吡唑-4-甲醛的合成

化学试剂，

2011，33（7），657 6591H-吡唑-4-甲醛的合成

路莹莹，崔香娟，吴勇，海俐

*

（四川大学华西药学院，四川成都610041）

摘要：以氰乙酸乙酯为原料，经甲酰化、缩合、重氮化、还原和氧化反应，合成标题化合物。原料易得、操作步骤简单、反应条件温和，

5步收率达28%。关键词：氰乙酸乙酯；1H-吡唑-4-甲醛；合成中图分类号：R914

文献标识码：A

文章编号：0258-

3283（2011）07-0657-03收稿日期：2010-09-02作者简介：路莹莹（1986-），女，河南商丘人，硕士生，主要从事主动靶向药物和手性药物研究。

通讯作者：海俐（1979-

），E-mail ：tgxx903@163．com 。吡唑类化合物是含氮杂环化合物的一种，由于具有消炎、抗真菌、抗病毒和抗肿瘤等广泛的生

物活性，所以该类化合物的研究受到人们的广泛关注

［1］

。吡唑醛是合成吡唑衍生物如吡唑肟、吡

唑酰胺及吡唑稠杂环衍生物的重要中间体，目前有关1H-吡唑-4-甲醛的合成报道较少，

Marianne 等［2，3］以4-溴吡唑为原料，在丁基锂作用下和N ，N -二甲基甲酰胺反应得到目标化合物，该路线使用价格昂贵的丁基锂试剂，无水条件要求较高，不利于工业化生产，文献报道收率41%；另外，在实际操作中我们发现产品的水溶性比较好，后处理过程中不易萃取到有机相中，

损失太大，导致收率偏低。Zoppellaro 等［3，4］

通过三甲酰基甲烷和肼直接缩合制得1H-吡唑-4-甲醛，虽然文献报道收率87%，实际操作中收率却不尽理想。此外，该路线中三甲酰基甲烷不仅价格贵，而且不易制备，也不方便购买。本文通过查阅大量文献设计了一

条操作简便、

原料价廉易得且收率较高的合成路线。以氰乙酸乙酯为起始原料，和原甲酸三乙酯在醋酐的作用下制得乙氧亚甲基氰乙酸乙酯

（3），化合物3经缩合和重氮化反应制得关键中间体4-甲酸乙酯-1H-吡唑（5），化合物5经四氢铝锂还原成醇，进一步经二氧化锰氧化制得目标

化合物1H-吡唑-4-甲醛（1）。合成路线如下所示

。

1实验部分

1.1

主要仪器与试剂

b 形管（温度计未经校正）；Inova 400型核磁

共振仪（TMS 为内标，

德国Varian 公司）；1946B ESI-MS 型仪（美国Agilent 公司）。

所有试剂和溶剂均为分析纯，溶剂重蒸干燥后使用。

1.2制备方法1.

2.1

化合物3的制备

在2L 单口瓶中加入213mL （2.0mol ）氰乙

酸乙酯、

333mL （2.0mol ）原甲酸三乙酯和800mL 醋酐。于160ħ反应6h ，减压蒸馏，收集

b．p．126 130ħ（6.64kPa ）馏分，得220g 淡黄色固体，收率64.7%。1.2.2

3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（4）的制备

在装有2L 无水乙醇的单口瓶中加入200g

（1.2mol ）化合物3，搅拌溶解，冰浴下加入58.7g （1.2mol ）80%水合肼，室温搅拌18h 。浓缩得黄色油状物，于室温加入异丙醚，搅拌析出固体，过滤得197g 黄色固体，重结晶（V （乙酸乙酯）ʒV （石油醚）=2ʒ1），得163g 纯品，收率90%，m．p．102ħ（文献［5］值：102ħ）。1.2.3

化合物5的制备

在装有930mL 冰醋酸的单口瓶中加入155g

（1mol ）化合物4，冰浴下滴加307mL （3mol ）37%的盐酸，滴完降温至0 1ħ，滴加72.5g （1.1mol ）NaNO 2的300mL 水溶液，控制温度在0 3ħ，滴加完毕后，同温搅拌0.5h 后加入4L

7

56

化学试剂2011年7月

无水乙醇，回流1.5h。反应液浓缩后得黄色油状

物，加入500mL水，用乙酸乙酯萃取4次，合并有

机相，用10%的Na

2CO

3

水溶液洗1次，饱和食盐

水洗1次，无水硫酸钠干燥。浓缩得深红色油状物，减压蒸馏，收集136 138ħ（6.64kPa）馏分，得103g淡黄色固体，m．p．72 74ħ（文献［6］值：78 79ħ），收率74%。

1.2.44-羟甲基-1H-吡唑（6）的制备

在装有2L四氢呋喃的单口瓶中加入54.6g （1.4mol）LiAlH

4

，待温度降到－5ħ时，滴加100g（0.7mol）化合物5的800mL THF溶液，控制内温在－3 0ħ，滴加完毕后，－5ħ搅拌0.5h，缓慢升至室温搅拌8h。冰浴下依次缓慢加入55mL水、55mL10%NaOH水溶液和165 mL水，搅拌0.5h，过滤，滤饼用四氢呋喃洗3次，母液浓缩得黄色固体，用乙醇和异丙醚（1ʒ2）重结晶得56g白色固体，m．p．126 128ħ（文献［6］值：126 127ħ），收率80%。

1.2.5化合物1的制备

在2L单口瓶中加入55g（0.5mol）化合物6和1L丙酮，加热溶解后加入390g（4.5mol）

MnO

2，60ħ回流5h。过滤除去MnO

2

，母液浓缩

得黄色油状物，用二氯甲烷和乙酸乙酯进行柱层析纯化得43g白色固体，收率80%，m．p．76 78ħ，1HNMR（400MHz，CDCl

3

），δ：9.97（s，1H）；8.14（s，1H）；6.57（s，2H）。MS，m/z：97［M+H］+。

2结果与讨论

2.1化合物3的制备

我们尝试文献［7，8］在反应过程中将生成的乙酸乙酯蒸出，但实验中发现乙酸乙酯形成较慢不易蒸出，导致原料始终反应不完全，收率偏低。故参考文献［9］增大醋酐的投料量，让其充分形成乙酸乙酯，推动反应平衡向产物移动。反应结束后再进行减压蒸馏可得到纯品，既简化了操作又提高了收率。

2.2化合物5的制备

通过重氮化反应得到中间体5是一步关键的反应，我们参考文献［5］将化合物4的冰醋酸溶液降温至0ħ再加盐酸，结果发现在加盐酸前，反应液已凝固，无法搅拌。为了降低反应溶剂的凝固点，我们尝试了将冰醋酸改为丙酸，以及不加冰醋酸直接以盐酸为溶剂进行反应，反应副产物较多，收率不高；我们又尝试了在室温时将盐酸滴加到原料的冰醋酸溶液中，保持温度不超过10ħ，然后再降至0ħ滴加NaNO

2

的水溶液，此时由于反应体系中为混合溶剂反应液，故不易凝固，可以搅拌均匀，减少了副产物的生成从而提高了收率。

2.3化合物6的制备

我们参考文献［10］将反应液置于室温后，发现反应液剧烈放热，同时产生大量固体，难于搅拌，实验中通过增大溶剂量，同时改为在低温条件下滴加原料，避免了该现象的发生；另外，后处理过程中产物大部分包裹在偏铝酸钠中，损失较大，实验中通过索氏提取装置，将产物提取到四氢呋喃溶液中，浓缩后可得固体。文献中没有纯化方法，实验中通过尝试不同的重结晶方法，结果以乙醇和异丙醚重结晶较好。

2.4目标产物1的制备

参考文献［11］用二氧化锰作为氧化剂，在50ħ氧化醇为相应的醛。然而二氧化锰作为相对温和的氧化试剂，在此条件下原料始终无法完全反应，同时我们又发现随着时间的延长，反应副产物会不断增加。因此，我们就反应时间和反应温度对反应结果的影响进行了研究，最终结果显示反应在60ħ回流5h时进行得最为理想。

总之，本文以价廉易得的氰乙酸乙酯为起始原料，设计了一条合成1H-吡唑-4-甲醛的新方法，该方法反应条件温和、操作简单且收率较高，适合于工业化生产。

参考文献：

［1］ELGUERO J．Comprenhensive heterocyclic chemistry ［M］．First edtion，Oxford：Pergamon Press，1984，5：277-282．

［2］MARIANNE H，GOTTFRIED H，WOLFGANG H，et al．Pyrazoles．Ⅵ．synthesis of novel heteroaryl4-pyrazolyl ke-tones［J］．J．Heterocyclic．Chem．，1991，28（5）：1189-1192．

［3］LAURE C，KLAUS W，DAVID B，et al．Polymorphs of a pyrazole nitronyl nitroxide and its complexes with metal （Ⅱ）hexafluoroacetylacetonates［J］．J．Mater．Chem．，2006，16（26）：2736-2745．

［4］ZOPPELLARO G，GEIES A，ENKELMANN V，et al．2，6-Bis（pyrazolyl）pyridine functionalised with two nitro-nylnitroxide and iminonitroxide radicals［J］．Eur．J．Org．

Chem．，2004，（11）：2367-2374．

［5］PATRICK T，JACQUES C，AHMED E H，et al．Synthesis

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