非洋地黄类正性肌力药物的临床应用现状

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30
1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0
Ibopamine Placebo
0
6
12
18
24
Time since randomisation (months)
JR Hampton April,1997
31
实际上当组集了1906例患者时,试验就
提前结束了,原因是异布帕胺组死亡者过多,
232/953死亡(25%);安慰剂组193/953
46
米力农使用方法
2.5-50μg/ kg,稀释10ml iv,而后以 375-
750μg/kg速度iv drop。每日最大剂量为 1.13mg/kg,一般用药为48-72小时。
47
1989年, Dibianco 等发表了米力农治疗 慢性心衰的对比研究,230例中、重度心衰 患者,为期 12 周随机双盲临床试验。给予 口服米力农,地高辛和两者联合用药或安 慰剂。
158.0±13.7 1462±398 168.7±14.9 1386±413 206.7±19.3 1534±449 187.7±15.4 1550±430
120min 95.7±16.9 6.37±4.98 16.24±8.73 2.92±0.68 240min 96.6±17.8 6.74±5.38 16.57±9.31 2.81±0.71 360min 94.8±15.6 6.68±4.84 17.78±8.14 2.68±0.92 480min 93.6±19.3 6.28±4.73 17.94±8.98 2.72±0.86
3
代表药物多巴胺(dopamine),多巴
酚丁胺(dobutamine)。此类药物还
有:异布帕胺、普伦特洛、皮布特罗。
4
多巴胺
————是合成去甲基肾上腺素的前体。
药理作用:兴奋α、β受体及多巴胺受体
5
多 巴 胺
1-2μg/㎏.min 时,兴奋 DA1 受体,使肾 A ,肠系 膜A,及冠状A扩张,肾血流 滤过率↑→利尿。 2-10μg/㎏.min时,兴奋β1受体,增加心肌收缩力 和心输出量,降低外围阻力 。 >10μg/㎏.min时,主要兴奋 α和β1受体,心输出 量 ↑ ,动、静脉收缩,外围 阻力↑,血压↑。 半衰期3-5min
农、乙马唑坦、乙诺昔酮等
37
氨力农(Amrinone)
38
氨力农具有正性肌力和直接扩血管作 用。心脏指数 ↑ ,左室舒张末压 ↓ ,肺毛
细血管楔嵌压↓,心输出量↑,肾血流量↑,
改善肾功能,利尿,消肿。
39
氨力农 口服:每次1-4mg/kg 、2-3次/日,日 总量不超过 300mg ,服药后 1 - 2 小时开始起效,持续4-11小时。 静注:0.25-0.5mg/kg,负荷量0.75mg/kg 静滴: 5-10μg /kg.min,不超过 10mg/日 (监测中心V压)
HR (次/分) 用药前 RAP (mmHg) PCWP (mmHg) CI PVR SVR (L.min-1/m2) (dyn.s.cm-5) (dyn.s.cm-5)
93.5±16.3 8.81±5613
22.6±7.54
2.21±0.68
235.8±15.9 1863±583
162.2±14.0 1428±363 161.9±38.9 1422±376
即异布帕胺和地高辛双盲、安慰剂、对 照多中心试验。
26
方 法 与 结 果
异布帕胺组 53 例,地高辛 55 例,安 慰剂53例,疗程6个月。 128 / 161 例完成试验( 80 %),与 安慰剂组相比, 6 个月后是地高辛而不 是异布帕胺增加患者运动时间。异布帕 胺只对相对左心功能较好的患者有效。
力 ↓ ,对平均动脉压及心率无影响。长
期应用 (PRIME-Ⅱ研究 ) ,可增加死亡 率。
25ห้องสมุดไป่ตู้
1993 年 Veldhursen 等 观 察 异 布 帕 胺 治疗161例轻中度慢性充血性心力衰竭的 有效性和安全性。 ( 其中 80 % NYHAⅡ级,
20%Ⅲ级, LVEF≤45%)- DUCTH试验,
Exercise Time (sec)
600 550 500 450 400 B1 B2 2 3 4 6 8 10 12
Amrinone Placebo
weeks
Barry Massie,M.D.,Milton Packer,M.D. May 1985
43
氨力农副作用较多
血小板减少(50%),室性心律失 常,腹痛,黄疸,恶心,呕吐,肌痛, 多发性动脉炎。
Survival (Days)
Robert Dibianco,M.D. March,1989
50
Probability of Survival
1
0.8 placebo milrinone 0.6 0 20 40 60 80 100
Survival (Days)
Robert Dibianco,M.D. March,1989
40
临床观察表明:
① 氨力农+地高辛治疗心衰效果不如
单用地高辛
② 氨力农+ACEI或血管扩张剂可引起
低血压
③ 氨力农+多巴酚丁胺,疗效有相互
叠加作用
41
1985 年 Massie 等人采用随机、双
盲、安慰剂对照研究,比较氨力农治 疗心衰Ⅲ-Ⅳ级患者 99 例,结果显示
氨力农无效。
42
650
99例心衰Ⅲ-Ⅳ级
耐量。
34
皮布特罗(pirbutero)
—— 人工合成非儿茶酚胺化学结构拟交
感胺类药物,选择性 β2 受体激动剂,属
平喘药。长期应用多有恶心、寒颤,随
着用药时间的延长可逐渐降低,故宜短
期使用。
35
磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)
36
PDEI 为非强心甙非儿茶酚胺类强心药, 通过抑制 cAMP 在心肌及周围血管平滑肌 中的降解,而发挥正性肌力作用。代表药 物为氨力农和米力农,此类药物还有威斯力
18
而多巴酚丁胺多用于慢性充血性心
力衰竭失代偿期, AMI 、心肌炎、心
脏手术后伴发心力衰竭,心源性休克 等;但多巴酚丁胺有致血压升高,心
率极快,心律失常等副作用。
19
值得重视的是
多巴酚丁胺通过直接增强心肌正性肌力
作用而改善左室功能,故对低心排且左心 室充盈压高的患者疗效要优于多巴胺。
20
多巴胺有增加左室充盈压及增加平均 动脉压的作用,故对低心排血量伴明显血
诊病人静滴多巴酚丁胺(和多巴胺)
1.8→24 个月,心功能分级明显改善,从 3.8± 0.4→2.8± 0.7 p<0.01。
15
Applefeld 认 为 门 诊 病 人 静 滴 多
巴酚丁胺(和多巴胺)可作为传统治 疗较难治的严重心力衰竭患者,或等
待心脏移植的一种有效治疗方式。
16
1990年Miller等报道了 11例不适合心
10
1978年,Leier等采用交叉对比的方 法,对 13 例心肌病合并心衰的患者,
静脉应用多巴胺+多巴酚丁胺观察对
肺循环和局部血流动力学的影响。
11
结果显示
多巴胺 当 4μg/㎏.min时,心输出量↑
当>4μg/㎏.min时,心输出量则不再继续增加, 肺毛细血管楔嵌压↑
当>6μg/㎏.min,心率↑
15min
30min 60min
97.7±20.7 6.23±5.24 15.98±6.89 2.79±0.98 96.8±19.8 5.98±5.17 15.77±8.29 2.83±0.72 97.6±18.5 5.95±5.19 15.56±7.92 2.81±0.83
163.8±14.2 1478±472
6
临床应用时应根据患者病情, 对药物反应等及时调整药物浓度及 静脉滴注的速度,现在多用微量泵 输入,以获得满意的疗效。
7
多巴酚丁胺- 人工合成的儿茶酚胺类药物,有
较强的正性肌力作用。
8
多巴酚丁胺药理作用 选择性β1受体激动剂,对β2受体及 α受体作用较弱。
9
多巴酚丁胺药物剂量
2.5-10μg/㎏.min,可使心衰患者心肌收缩 力↑,心输出量↑;左 室充盈压↓,肺毛细血 管楔嵌压和血管外周 阻力↓ 15-20μg/㎏.min,可轻度心率↑ 体内半衰期2-3min
48
结果显示与安慰剂组相比,米力农组 或地高辛组明显增加患者踏板运动时间 ( 82 秒和 64 秒);两组心衰失代偿发生 频率减少,米力农组( 74 %),地高辛
组(15%),安慰剂组(47%)。
49
1
Probability of survival
0.8 digoxin placebo 0.6 0 20 40 60 80
0
5
10
15
20
25 30 months
Avishay Elis,MD 1998
23
异布帕胺(ibopamine)
是一种口服多巴胺能激动剂
①刺激 DA1 受体发挥多巴胺的扩血
管作用
②刺激 DA2 受体使去甲基肾上腺素
产生减少,多巴胺合成释放↑
24
短期应用异布帕胺可增加心脏指数、 心博出量及心脏做功指数,外周血管阻
多中心安慰剂对照研究。时间不少于 6 个 月。
29
Proportion of patients admitted to hospital
0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0
Ibopamine Placebo
0 6 12 18 24 Time since randomisation (months) JR Hampton April,1997
12
多巴酚丁胺 2.5-10μg/㎏.min时,心输出量↑, 降低体循环和肺循环血管阻力及肺毛 细血管楔嵌压。
13
1987年,Applefeld等报道,采取 可移动式静脉输注法,使用多巴胺和
多巴酚丁胺治疗21例晚期充血性心衰 的临床经验。
14
结 果
患者滴注多巴酚丁胺后心脏指数明显
增加,1.8± 0.6→2.7± 1.7L/min/m2 。门
压偏低的患者,多巴胺缩血管作用优于多
巴酚丁胺。
21
1998 年 Elis 等人报道多巴酚丁胺
治疗难治性心力衰竭 ( 心功能Ⅲ/Ⅳ
极)19例,认为间断输入多巴酚丁胺无 效,并增加患者住院率和死亡率.
22
1
Probability if Survival
0.8 0.6 0.4 0.2 0
Placebo Dabutamine
死亡(20%)。
32
普伦特洛(prenaltero)
—— 人工合成非儿茶酚胺化学结构的拟交
感胺类药物,具有 β1 受体部分激动剂作用。 类似多巴酚丁胺。此药易致心律失常,不
能长期使用。
33
1984 年 Roubin 等人,对 11 例心衰病人 口服普伦特洛临床试验,结果显示该药对 心脏指数、射血分数和每博做功指数无改 善,长期应用也不改善血流动力学或运动
51
①米力农组, 20 %用药2 周内临床症状加重,而
地高辛组加重1.7%,安慰剂组减少2.4%
②全因死亡率分析结果提示米力农有增加死亡率
趋势( p=0.064 ),增加室性心律失常发生率
(p<0.03)
③与地高辛合用临床疗效不如单用地高辛。
52
米力农用药前后血流动力学参数的动态变化(X±S)(国内报告)
严重心衰患者的心肌,由于缺乏
CAMP ,故对氨力农疗效反应差,不改
善运动耐量,长期应用增加死亡率。
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米力农(milrinonc)
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米力农药理作用与氨力农相同,但 其正性肌力作用是氨力农的20倍,可使左 室舒张末压↓,心脏指数↑,肺毛细血管楔 嵌压 ↓ ,右房压 ↓,外周血管阻力 ↓ 。无药
物性血小板减少症发生。
脏移植的难治性充血性心力衰竭患者 ( 心功能Ⅳ级 ) ,在门诊接受小剂量多巴
酚丁胺治疗( 5μg/㎏.min ),证实有改
变血流动力学和控制心律失常的作用, 减少了再住院率。
17
目前多数学者认为多巴胺可以应用 于顽固性心力衰竭,心脏手术后急性心 力衰竭,心源性休克等;多巴胺也有致心 动过速,室性心律失常等副作用。
非洋地黄类正性肌力药 物的临床应用现状
解放军总医院 刘国树
1
正性肌力药
洋地黄类
非洋地黄类-环磷酸腺苷(cAMP)依赖的正性
肌力药物 -①β受体激动剂(儿茶酚胺)
②磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)
2
β受体激动剂作用机制
β受体激动剂与心肌细胞膜上 β受体结合, 通过 G 蛋白偶联激活腺苷酸活化酶( AC ), 催化 ATP 生成 cAMP , cAMP 促使 L 型 Ca2 + 通道内流 ↑ ,细胞内 Ca2 + 浓度 ↑ ,起到正性 肌力作用。
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Dutch试验观察到在异布帕胺组有 6 例和安慰剂组有 1 例,因心衰加重退出
试验,而地高辛组无一例退出试验。
28
1997年,Hampton等公布了第2个异布 帕胺对死亡率和有效性的前瞻随机研究 ( PRIMEⅡ)。试验采集 2200 例心功能
Ⅲ-Ⅳ级心衰患者,异布帕胺100mg tid po
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