原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析培训课件
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原料药工艺研发与控制培训课件(ppt 90页)
路线设计—产品设计（1）
目的：评估目标产品的质量概况
QTPP（Quality Target Product Profile)
对于API来说，QTPP一般为关注以下几点
与API 化学性质相关
杂质：有机杂质\残留溶剂\残留试剂
大于定量限的杂质，不能高于原研 其他：符合既定药典或者ICH要求
可采用最佳的路线
外购样品 从制剂中提取
工艺优化流程
优化工艺 质量风险评估
工艺特性研究 质量研究
确定工艺
设计优化方案
根 据 QTPP\CQA\ 杂 质 谱 确 定 关 键工序 正交试验确认关键参数 单因素试验确认工艺的耐受性
破坏性试验确认工艺的耐受性
评估关键质量属性，确认控制 策略
工艺优化—概况（1）
具体项目指标 设计合成路线
专利确认 注册确认 小试启动
路线设计—文献检索
对API性质的研究
原研说明书的研究
溶解度，pKa， 最大剂量等信息
专业数据库 其他专利文献信息
对合成路线的研究
各条路线、合成专利和文献服务
目的：列出各条路线的优缺点，检索专利状态，为路线选 择提供支持。
注：质量研究工作与工艺特性研究穿插并行，无 先后次序
工艺优化—质量研究—分析方法 研发（1）
传统的分析方法开发的缺点
一般不考虑API和相关杂质的物化性质和结构特点，随 机选择色谱柱和其他分离参数
试错方式，缺乏科学背景，单个参数的优化形成的方 法不在最佳分离参数群空间中
开发方法非常耗时，对分离度难度大的方法，不容易 找到合适的分离条件
影响成品杂质分布（尤其是不能再工艺中精制去除的） 的原料应包含在注册步骤中
原料药工艺研发与控制培训课件PPT(共 90张)
•
13、认识到我们的所见所闻都是假象，认识到此生都是虚幻，我们才能真正认识到佛法的真相。钱多了会压死你，你承受得了吗?带，带不走，放，放不下。时时刻刻发悲心，饶益众生为他人。
•
14、梦想总是跑在我的前面。努力追寻它们，为了那一瞬间的同步，这就是动人的生命奇迹。
•
15、懒惰不会让你一下子跌倒，但会在不知不觉中减少你的收获;勤奋也不会让你一夜成功，但会在不知不觉中积累你的成果。人生需要挑战，更需要坚持和勤奋!
•
16、人生在世：可以缺钱，但不能缺德;可以失言，但不能失信;可以倒下，但不能跪下;可以求名，但不能盗名;可以低落，但不能堕落;可以放松，但不能放纵;可以虚荣，但不能虚伪;可以平凡，但不能平庸;可以浪漫，但不能浪荡;可以生气，但不能生事。
•
17、人生没有笔直路，当你感到迷茫、失落时，找几部这种充满正能量的电影，坐下来静静欣赏，去发现生命中真正重要的东西。
工艺优化—概况（2）
工艺优化
工艺确定
工艺优化—前期工作
团队
预评估产品的CQA并将CQA按重要性进行排序
合成步骤：难控制的杂质 结晶步骤：颗粒度、晶型
预评估杂质谱
合成的机理和各个中间体结构基本确定，可以初步画出产 品的杂质谱
根据杂质的合成难易情况和去除的难易情况，确定杂质合 成的先后顺序
影响成品杂质分布（尤其是不能再工艺中精制去除的） 的原料应包含在注册步骤中
由起始原料带入的杂质不能是成品中杂质的显著水平的来 源（不得大于0.10%）
工艺优化—溶剂、试剂等物料的确定
原则
提高收率，提高产品质量 易去除、易回收 绿色环保
重点考虑
贵金属的回收利用 溶剂的回收套用 母液的回收套用
化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析PPT共150页
化学药物原料药制备工艺申报资料的技术 要求及案例分析
11、获得的成功越大，就越令人高兴 。野心 是使人 勤奋的 原因， 节制使 人枯萎 。 12、不问收获，只问耕耘。如同种树 ，先有 根茎， 再有枝 叶，尔 后花实 ，好好 劳动， 不要想 太多， 那样只 会使人 胆孝懒 惰，因 为不实 践，甚 至不接 触社会 ，难道 你是野 人。(名 言网) 13、不怕，不悔(虽然只有四个字，但 常看常 新。 14、我在心里默默地为每一个人祝福 。我爱 自己， 我用清 洁与节 制来珍 惜我的 身体， 我用智 慧和知 识充实 我的头 脑。 15、这世上的一切都借希望而完成。 农夫不 会播下 一粒玉 米，如 果他不 曾希望 它长成 种籽； 单身汉 不会娶 妻，如 果他不 曾希望 有小孩 ；商人 或手艺 人不会 工作， 如果他 不曾希 望因此 而有收 益。-- 马钉路 德。
6、最大的骄傲于最大的自卑都表示心灵的最软弱无力。——斯宾诺莎 7、自知之明是最难得的知识。——西班牙 8、勇气通往天堂，怯懦通往地狱。——塞内加 9、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。——赫尔普斯 10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。——笛卡儿
Thank you
ห้องสมุดไป่ตู้
11、获得的成功越大，就越令人高兴 。野心 是使人 勤奋的 原因， 节制使 人枯萎 。 12、不问收获，只问耕耘。如同种树 ，先有 根茎， 再有枝 叶，尔 后花实 ，好好 劳动， 不要想 太多， 那样只 会使人 胆孝懒 惰，因 为不实 践，甚 至不接 触社会 ，难道 你是野 人。(名 言网) 13、不怕，不悔(虽然只有四个字，但 常看常 新。 14、我在心里默默地为每一个人祝福 。我爱 自己， 我用清 洁与节 制来珍 惜我的 身体， 我用智 慧和知 识充实 我的头 脑。 15、这世上的一切都借希望而完成。 农夫不 会播下 一粒玉 米，如 果他不 曾希望 它长成 种籽； 单身汉 不会娶 妻，如 果他不 曾希望 有小孩 ；商人 或手艺 人不会 工作， 如果他 不曾希 望因此 而有收 益。-- 马钉路 德。
6、最大的骄傲于最大的自卑都表示心灵的最软弱无力。——斯宾诺莎 7、自知之明是最难得的知识。——西班牙 8、勇气通往天堂，怯懦通往地狱。——塞内加 9、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。——赫尔普斯 10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。——笛卡儿
Thank you
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原料药工艺变更
I类变更涉及47项补充申请事项，涉及变更 处方中辅料、变更质量标准，变更生产工艺等。
Type II变更----- 属于显著变更，需经药品主 管当局事先批准后方可实施的变更。
紧急安全性限制（Urgent Safety Restriction） ----- 主要适用于药品标签的即刻变化。
此类变更是指药品申请人对威胁公众健康的 事件采取的变更程序。
求修改进口药品说明书。 26.补充完善进口药品说明书安全性内容。 27.按规定变更进口药品包装标签。 28.改变进口药品注册代理机构。 29.其他
省局备案的事项
30.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要 求修改国内生产药品说明书。
31.补充完善国内生产药品说明书安全性内容。 32.按规定变更国内生产药品包装标签。 33.变更国内生产药品的包装规格。 34.改变国内生产药品制剂的原料药产地。 35.变更国内生产药品外观，但不改变药品标准的。 36.其他
指导原则变更分类的考虑
---借鉴FDA、EMEA、TGA 的分类方式 和技术要求
---总结国内补充申请技术评价的经验 ---结合国内变更研究的现状 ---变更所带来的“风险”－－标准和依据
国际通行的变更研究原则
按程度分类 对药品品质无影响的微小变更采用备案
方式 对相对放宽设定条件的变更需提供相应
第十二条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门 完成药物临床试验现场核查后，应当在规定的时间内 将《药品注册研制现场核查报告》连同《药品注册管 理办法》规定的其他资料一并送交国家食品药品监督 管理局药品审评中心。
二. 变更研究的分类和 基本原则
与补充申请相关的技术文件---已上市化学药品变更研究的 技术指导原则（一）
Type II变更----- 属于显著变更，需经药品主 管当局事先批准后方可实施的变更。
紧急安全性限制（Urgent Safety Restriction） ----- 主要适用于药品标签的即刻变化。
此类变更是指药品申请人对威胁公众健康的 事件采取的变更程序。
求修改进口药品说明书。 26.补充完善进口药品说明书安全性内容。 27.按规定变更进口药品包装标签。 28.改变进口药品注册代理机构。 29.其他
省局备案的事项
30.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要 求修改国内生产药品说明书。
31.补充完善国内生产药品说明书安全性内容。 32.按规定变更国内生产药品包装标签。 33.变更国内生产药品的包装规格。 34.改变国内生产药品制剂的原料药产地。 35.变更国内生产药品外观，但不改变药品标准的。 36.其他
指导原则变更分类的考虑
---借鉴FDA、EMEA、TGA 的分类方式 和技术要求
---总结国内补充申请技术评价的经验 ---结合国内变更研究的现状 ---变更所带来的“风险”－－标准和依据
国际通行的变更研究原则
按程度分类 对药品品质无影响的微小变更采用备案
方式 对相对放宽设定条件的变更需提供相应
第十二条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门 完成药物临床试验现场核查后，应当在规定的时间内 将《药品注册研制现场核查报告》连同《药品注册管 理办法》规定的其他资料一并送交国家食品药品监督 管理局药品审评中心。
二. 变更研究的分类和 基本原则
与补充申请相关的技术文件---已上市化学药品变更研究的 技术指导原则（一）
原料药工艺变更
查后，不批准上述两种报告类别的中度变更，FDA会
在收到申请后30天内通知药品申请人停止销售变更后
产品。
整理课件
31
微小变更（A Minor Change )---对产品影响不大，药品申请人只需要
在年度报告（annual report）中详细阐
述这种变更即可。
整理课件
32
澳大利亚TGA关于补充申请的管理
通过不同等级、程度的限定条件，将各类变更
事项加以区划分类。
对严格设定条件下的微小变更、对药品品质无
影响的，申请人按照发布的指导原则进行自我
评估。
对相对放宽设定条件的、更大变更，需根据要
求提供相应的研究资料证明变更对产品质量没
有产生影响。
整理课件
35
ICH --建立“变更控制系统 ”
ICH-Q7A关于变更控制的规定:
提出建立变更控制系统，将可能影响
药品生产和质量控制的变更划分20种类
别，并对每一类变更进行系统详细的评
估
建立变更控制系统，有助于企业降低
因变更引起的风险，进一步保证药品质
量
整理课件
36
影响产品质量的变更类别
制药企业在建立变更控制系统时，首先应对
可能影响产品质量的变更类别进行划分，建议
至少要考虑以下20种类别：
径。
5.变更药品规格。
6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。
7.改变影响药品质量的生产工艺。
8.修改药品注册标准。
11
整理课件
9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒
10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、
在收到申请后30天内通知药品申请人停止销售变更后
产品。
整理课件
31
微小变更（A Minor Change )---对产品影响不大，药品申请人只需要
在年度报告（annual report）中详细阐
述这种变更即可。
整理课件
32
澳大利亚TGA关于补充申请的管理
通过不同等级、程度的限定条件，将各类变更
事项加以区划分类。
对严格设定条件下的微小变更、对药品品质无
影响的，申请人按照发布的指导原则进行自我
评估。
对相对放宽设定条件的、更大变更，需根据要
求提供相应的研究资料证明变更对产品质量没
有产生影响。
整理课件
35
ICH --建立“变更控制系统 ”
ICH-Q7A关于变更控制的规定:
提出建立变更控制系统，将可能影响
药品生产和质量控制的变更划分20种类
别，并对每一类变更进行系统详细的评
估
建立变更控制系统，有助于企业降低
因变更引起的风险，进一步保证药品质
量
整理课件
36
影响产品质量的变更类别
制药企业在建立变更控制系统时，首先应对
可能影响产品质量的变更类别进行划分，建议
至少要考虑以下20种类别：
径。
5.变更药品规格。
6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。
7.改变影响药品质量的生产工艺。
8.修改药品注册标准。
11
整理课件
9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒
10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、
原料药工艺研究案例分析ppt课件
15
参数控制超出设定ห้องสมุดไป่ตู้度的问题
• 由于放大工艺的设备容量很大，对生产工艺进行 精密控制的难度也相应变大，很容易发生操作参 数超出设定限度的情况，比如加热过程中的过热 和冷却过程中过冷现象经常发生。
• 注册过程中申请人也希望将工艺参数的范围尽量 放宽，以减小现场检查中违规的风险。但放宽参 数范围对产品质量产生负面影响的风险很大，必 须有适当的验证结果给予支持
问题：用作方法学研究最好是粗品。
10
起始原料中的 API粗品中异构体杂 异构体杂质（%）质（%）
1.06 2.19
消旋化产生的异构体 API精制后的异
杂质（%）
构体杂质（%）
1.13
0.11
3.06 4.12
1.06
0.18
4.06 5.03
0.97
0.20
5.05 6.12
1.07
0.38
7.05 8.07
原料药工艺研究案例分析
国家食品药品监督管理局 药品审评中心
1
内容
一、前言 二、重点问题及案例分析 三、结语
2
前言
• 工艺研究的目标 • 工艺研究的内容
3
生产工艺研究目标
• 建立能够稳定、重现地生产出符合特定质 量标准的规模化生产工艺
• 提供符合要求的原料药（API) • 提供稳定、可控并具有放大生产可行性的
来源、结构、性质，及其纯化和质控方法 的合理性 • 起始原料对终产品质量的影响 杂质谱 物理性质：晶形、力度、其它粉体学性质 注意：中间体杂质提前控制，少发补
9
如何确定起始原料的质控限度
考察起始原料对后续工艺，尤其是API杂质谱 的影响可以为制定起始原料的质量标准提 供有力的支持。具体方法可以采用起始原 料粗品进行后续反应，或者将起始原料杂 质加入后续反应，然后考察终产品的杂质 谱。考虑到后续工艺中提取分离操作和终 产品的纯化过程，有时候对起始原料质控 标准控制的过分严格可能是不必要的。
参数控制超出设定ห้องสมุดไป่ตู้度的问题
• 由于放大工艺的设备容量很大，对生产工艺进行 精密控制的难度也相应变大，很容易发生操作参 数超出设定限度的情况，比如加热过程中的过热 和冷却过程中过冷现象经常发生。
• 注册过程中申请人也希望将工艺参数的范围尽量 放宽，以减小现场检查中违规的风险。但放宽参 数范围对产品质量产生负面影响的风险很大，必 须有适当的验证结果给予支持
问题：用作方法学研究最好是粗品。
10
起始原料中的 API粗品中异构体杂 异构体杂质（%）质（%）
1.06 2.19
消旋化产生的异构体 API精制后的异
杂质（%）
构体杂质（%）
1.13
0.11
3.06 4.12
1.06
0.18
4.06 5.03
0.97
0.20
5.05 6.12
1.07
0.38
7.05 8.07
原料药工艺研究案例分析
国家食品药品监督管理局 药品审评中心
1
内容
一、前言 二、重点问题及案例分析 三、结语
2
前言
• 工艺研究的目标 • 工艺研究的内容
3
生产工艺研究目标
• 建立能够稳定、重现地生产出符合特定质 量标准的规模化生产工艺
• 提供符合要求的原料药（API) • 提供稳定、可控并具有放大生产可行性的
来源、结构、性质，及其纯化和质控方法 的合理性 • 起始原料对终产品质量的影响 杂质谱 物理性质：晶形、力度、其它粉体学性质 注意：中间体杂质提前控制，少发补
9
如何确定起始原料的质控限度
考察起始原料对后续工艺，尤其是API杂质谱 的影响可以为制定起始原料的质量标准提 供有力的支持。具体方法可以采用起始原 料粗品进行后续反应，或者将起始原料杂 质加入后续反应，然后考察终产品的杂质 谱。考虑到后续工艺中提取分离操作和终 产品的纯化过程，有时候对起始原料质控 标准控制的过分严格可能是不必要的。
原料药工艺变更
检查，药品检验所应当对抽取的3批样品进行检验。
.
16
药品注册现场核查管理规定
关于印发药品注册现场核查管理规定的通知 国食
药监注[2008]255号
第四节 补充申请生产现场检查
第三十条 按照《药品注册管理办法》第一百一十七条的
规定需进行生产现场检查的补充申请，凡生产工艺未发生变
更的，申请人应当填写《药品补充申请表》和《药品注册生
--- 在某些情况下，企业内部会改变现有的原料等级
试验、药代动力学等项目。
14.改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药
厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等。
15.改变进口药品的产地。
16.改变进口药品的国外包装厂。
.
12
17.进口药品在中国国内分包装。
省局审批国家局备案事项
19.改变国内药品生产企业名称。
20.国内药品生产企业内部改变药品生产场地
产现场检查申请表》，并连同有关申报资料报送所在地省、
自治区、直辖市药品监督管理部门。
省、自治区、直辖市药品监督管理部门受理申请后，应
当根据其《药品注册批件》组织对样品批量生产过程等进行
生产现场检查。
.
17
第三十一条 按照《药品注册管理办法》第一百一
十七条的规定需进行生产现场检查的补充申请，凡生
产工艺发生变更的，申请人应当填写《药品补充申请
21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10
事项外）。
22.改变国内生产药品的有效期。
.
13
23.改变进口药品制剂所用原料药的产地。
24.变更进口药品外观，但不改变药品标准的。
25.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要
.
16
药品注册现场核查管理规定
关于印发药品注册现场核查管理规定的通知 国食
药监注[2008]255号
第四节 补充申请生产现场检查
第三十条 按照《药品注册管理办法》第一百一十七条的
规定需进行生产现场检查的补充申请，凡生产工艺未发生变
更的，申请人应当填写《药品补充申请表》和《药品注册生
--- 在某些情况下，企业内部会改变现有的原料等级
试验、药代动力学等项目。
14.改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药
厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等。
15.改变进口药品的产地。
16.改变进口药品的国外包装厂。
.
12
17.进口药品在中国国内分包装。
省局审批国家局备案事项
19.改变国内药品生产企业名称。
20.国内药品生产企业内部改变药品生产场地
产现场检查申请表》，并连同有关申报资料报送所在地省、
自治区、直辖市药品监督管理部门。
省、自治区、直辖市药品监督管理部门受理申请后，应
当根据其《药品注册批件》组织对样品批量生产过程等进行
生产现场检查。
.
17
第三十一条 按照《药品注册管理办法》第一百一
十七条的规定需进行生产现场检查的补充申请，凡生
产工艺发生变更的，申请人应当填写《药品补充申请
21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10
事项外）。
22.改变国内生产药品的有效期。
.
13
23.改变进口药品制剂所用原料药的产地。
24.变更进口药品外观，但不改变药品标准的。
25.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要
化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析
基本框架、管理方式和国际通用模式一致： 自愿报送原则 分为公开和非公开部分原则 不单独进行实质审查和批准的原则 按照CTD内容准备资料原则 持有者授权使用原则 变更控制的原则
我国药品DMF制度的基本内容
范围：包括原料药、中药提取物、药 用辅料、直接接触药品的包装材料和 容器。 程序：按照要求提交符合CTD格式技 术资料的过程。 管理：CDE具体维护、操作和使用， 并以相关技术指导原则规范具体品种 范围的技术资料提交。 使用：药品的技术审评和生产检查， 制剂厂选择供应商。
化学药品CTD格式申报资料撰写要求
CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药）
CTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂）
CTD格式申报资料撰写要求（原料药）
CTD格式申报资料撰写要求（制剂）
（二）原料药制备工艺研究的 主要内容及评价要点
研究的一般过程
• • • • • •
确定目标化合物 设计合成路线 制备目标化合物 结构确证 工艺优化 中试放大研究、工业化生产
可能影响制剂行为的质量属性的变化。
作为选择起始原料的依据，申请人应当
提供充分的生产过程信息，以供FDA对原
料药的质量和安全性进行技术评价。
目前,SFDA:
研究探索适应中国的DMF制度 起草-《药用原辅材料备案管理规定》及其
相关附件
我国药品DMF制度的构想
围绕技术审评，以CDE审评系统为基础平台， 逐步建立、推广和完善我国的DMF系统。
附件2规定----
申请制剂的，应提供原料药的合法来源证 明文件，包括：
---原料药的批准证明文件
---药品质量标准
---检验报告 ---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生 产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书） --- 销售发票 --- 供货协议
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（国食药监注【2010】387号）附件 ➢ ICH指导原则Q7、Q8、Q9、Q10、Q11
5
原料药生产工艺变更的技 术要求及案例分析
一、前言
3、强调两点
➢ 变更研究≠简化的研究 ➢ 变更会引发风险 对于原料药的生产工艺变更，这两点尤其重要
6
二、原料药生产工艺变更研究 和评价的一般原则
原料药生产工艺变更的技
2、原料药生产工艺变更研究的研究内容
（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）； （2）质量分析分析：根据变更程度的大小及变更对原料药CQAs
的影响进行风险分析，明确风险控制策略和需要进行的相关 研究内容； （3）如变更涉及起始原料，应论证起始原料选择的合理性； （4）如变更涉及工艺步骤的变更，应研究确认变更后得生产工 艺各步骤、尤其是变更步骤的所涉及的关键工艺参数是否需 要进行调整；
➢ 动植物提取
化学合成
OH
➢ 微生物发酵
化学合成
O H3CO
N CH3
16
原料药生产工艺变更的技
术要求及案例分析三、技术要求
➢ 工艺路线A
原工艺路线
工艺路线B
C H 2 C O O H N H 2
C l C l
C l
+
变更后工艺路线
C l H N
C l C H 2 C O O K
C l H N
C l C H 2 C O O N a
13
原料药生产工艺变更的技
术要求及案例分析三、技术要求
（5）研究确定相关的控制策略是否需要进行相应的调整，以实 现变更所引起风险的有效控制；
（6）综合评估变更能否实施，并经工艺验证得以确认； （7）结构确认方面，根据变更具体情况确定研究内容，研究变
更是否引起原料药化学结构的变化、CQAs的变化（杂质谱、 晶型、粒度等）； （8）针对变更可能对质量产生的影响进行相关的质量研究，验 证方法学是否适用，质控限度是否需要调整； （9）研究确定变更是否引起原料药稳定性的变化。
比性。 研究要求： ➢ 基本等同于新申请 ➢ 研究内容参照“原料药生产工艺研究的研究内容”
进行。
18
原料药生产工艺变更的技
术要求及案例分析三、技术要求
重要变更之二——缩短生产工艺
➢ 将原工艺的前面步骤转到联营企业或委托其他企业生产
7
原料药生产工艺变更的技
术要求及案例分二析 、一般原则
1、总体要求
变更研究指导原则中的要求：不应对药物的安全性、 有效性和质量可控性产生负面影响；
新要求： ➢变更申请时的生产工艺研究和控制、质量研究和控制 等皆应参照现行技术要求进行； ➢生产工艺变更后，新工艺原料药的质量不仅要不低于 原产品，其质量还应符合现行的技术要求。
一、前言
1、原料药生产工艺变更的重要性
➢ 原料药的工艺研究是整个药学研究的基础，原料药的工艺变 更可能会引发原料药的质量变更、制剂的相关变更，并对原 料药质量、制剂质量产生重要影响。牵一发而动全身！
➢ 原料药的生产工艺变更是相对复杂的一类变更，对于同时存 在多个变更事项的情况，原料药的生产工艺变更艺参数与原料药CQAs的关联；
（5）制定相关的控制策略、包括对物料属性的控制（如起始原料、中间 体）、过程控制、终产品的控制。
（6）生产工艺放大 ——原料药制备研究技术指导原则
（7）工艺验证
——CTD格式申报的技术要求
12
原料药生产工艺变更的技
术要求及案例分析三、技术要求
➢ 应充分评估原料药的工艺变更对其他事项所带来的风险
4
原料药生产工艺变更的技 术要求及案例分析
一、前言
2、与原料药工艺变更研究相关的技术要求
➢ 《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》 ➢ 《化学药物杂质研究技术指导原则》 ➢ 《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》 ➢ “关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”
14
原料药生产工艺变更的技
术要求及案例分三析 、技术要求
3、几类重要变更的主要研究内容和技术要求
目前申报量较大的几类重要变更： ➢ 变更整个工艺路线 ➢ 缩短合成路线 ➢ 变更反应条件和参数、变更某步或几步反应
以上几类变更皆属于Ⅲ类变更。
15
原料药生产工艺变更的技
术要求及案例分析三、技术要求
重要变更之一——变更整个工艺路线
原料药生产工艺变更的技
术要求及案例分析二、一般原则
3、原料药生产工艺变更研究的逻辑
基于风险控制 基于科学
生产工艺的变更可能对产品的安全、有效和质量可控性 带来风险
分析变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响， 并通过系统的研究与验证来评估这种变更是否可控
明确变更的风险能否接受，以确定变更是否可以实施
O
Cl2
O
Cl
Cl
NPh
NHPh
PhNH2 Cl
Cl DMF Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
ClCH2COCl
O CH2Cl
NPh
AlCl3
Cl
Cl
Cl
N O NaOH
Cl
Cl
COONa
NH Cl
17
原料药生产工艺变更的技
术要求及案例分析三、技术要求
风险分析： ➢ 该类变更的风险更高 ➢ 工艺控制与质量控制（如杂质谱）与原来基本无可
8
原料药生产工艺变更的技
术要求及案例分析二、一般原则
2、变更的分类
变更研究指导原则：按程度分类
Ⅰ类变更 Ⅱ类变更 Ⅲ类变
小
大
Ⅰ类变更 ：变更试剂、起始原料的来源 Ⅱ类变更 ：变更试剂、中间体、起始原料的质量标准 Ⅲ类变更：变更反应条件、合成路线… …
变更程度越大，所引发的风险越高；
变更程度的大小是相对的，有时Ⅰ类变更 也可能会对终产品的关9
原料药生产工艺变更 的技术要求及案例分
析
主要内容
原料药生产工艺变更的技 术要求及案例分析
一、前言 二、原料药工艺变更研究和评价的一般原则 三、原料药生产工艺变更的技术要求 四、原料药生产工艺变更案例分析 五、小结
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原料药生产工艺变更的技 术要求及案例分析
一、前言
3
原料药生产工艺变更的技 术要求及案例分析
制订风险控制的有效措施
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原料药生产工艺变更的技 术要求及案例分析
三、原料药生产工艺变更的技术 要求
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原料药生产工艺变更的技
术要求及案例分析三、技术要求
1、原料药工艺研究的研究内容
（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）；
（2）明确生产工艺路线，论证并制定起始原料；
（3）研究确认可能对原料药的CQAs产生影响的物料属性（如起始原料、 中 间体的属性）及工艺参数、确定关键工艺参数（CPPs）
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原料药生产工艺变更的技 术要求及案例分析
一、前言
3、强调两点
➢ 变更研究≠简化的研究 ➢ 变更会引发风险 对于原料药的生产工艺变更，这两点尤其重要
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二、原料药生产工艺变更研究 和评价的一般原则
原料药生产工艺变更的技
2、原料药生产工艺变更研究的研究内容
（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）； （2）质量分析分析：根据变更程度的大小及变更对原料药CQAs
的影响进行风险分析，明确风险控制策略和需要进行的相关 研究内容； （3）如变更涉及起始原料，应论证起始原料选择的合理性； （4）如变更涉及工艺步骤的变更，应研究确认变更后得生产工 艺各步骤、尤其是变更步骤的所涉及的关键工艺参数是否需 要进行调整；
➢ 动植物提取
化学合成
OH
➢ 微生物发酵
化学合成
O H3CO
N CH3
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原料药生产工艺变更的技
术要求及案例分析三、技术要求
➢ 工艺路线A
原工艺路线
工艺路线B
C H 2 C O O H N H 2
C l C l
C l
+
变更后工艺路线
C l H N
C l C H 2 C O O K
C l H N
C l C H 2 C O O N a
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原料药生产工艺变更的技
术要求及案例分析三、技术要求
（5）研究确定相关的控制策略是否需要进行相应的调整，以实 现变更所引起风险的有效控制；
（6）综合评估变更能否实施，并经工艺验证得以确认； （7）结构确认方面，根据变更具体情况确定研究内容，研究变
更是否引起原料药化学结构的变化、CQAs的变化（杂质谱、 晶型、粒度等）； （8）针对变更可能对质量产生的影响进行相关的质量研究，验 证方法学是否适用，质控限度是否需要调整； （9）研究确定变更是否引起原料药稳定性的变化。
比性。 研究要求： ➢ 基本等同于新申请 ➢ 研究内容参照“原料药生产工艺研究的研究内容”
进行。
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原料药生产工艺变更的技
术要求及案例分析三、技术要求
重要变更之二——缩短生产工艺
➢ 将原工艺的前面步骤转到联营企业或委托其他企业生产
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原料药生产工艺变更的技
术要求及案例分二析 、一般原则
1、总体要求
变更研究指导原则中的要求：不应对药物的安全性、 有效性和质量可控性产生负面影响；
新要求： ➢变更申请时的生产工艺研究和控制、质量研究和控制 等皆应参照现行技术要求进行； ➢生产工艺变更后，新工艺原料药的质量不仅要不低于 原产品，其质量还应符合现行的技术要求。
一、前言
1、原料药生产工艺变更的重要性
➢ 原料药的工艺研究是整个药学研究的基础，原料药的工艺变 更可能会引发原料药的质量变更、制剂的相关变更，并对原 料药质量、制剂质量产生重要影响。牵一发而动全身！
➢ 原料药的生产工艺变更是相对复杂的一类变更，对于同时存 在多个变更事项的情况，原料药的生产工艺变更艺参数与原料药CQAs的关联；
（5）制定相关的控制策略、包括对物料属性的控制（如起始原料、中间 体）、过程控制、终产品的控制。
（6）生产工艺放大 ——原料药制备研究技术指导原则
（7）工艺验证
——CTD格式申报的技术要求
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原料药生产工艺变更的技
术要求及案例分析三、技术要求
➢ 应充分评估原料药的工艺变更对其他事项所带来的风险
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原料药生产工艺变更的技 术要求及案例分析
一、前言
2、与原料药工艺变更研究相关的技术要求
➢ 《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》 ➢ 《化学药物杂质研究技术指导原则》 ➢ 《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》 ➢ “关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”
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原料药生产工艺变更的技
术要求及案例分三析 、技术要求
3、几类重要变更的主要研究内容和技术要求
目前申报量较大的几类重要变更： ➢ 变更整个工艺路线 ➢ 缩短合成路线 ➢ 变更反应条件和参数、变更某步或几步反应
以上几类变更皆属于Ⅲ类变更。
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原料药生产工艺变更的技
术要求及案例分析三、技术要求
重要变更之一——变更整个工艺路线
原料药生产工艺变更的技
术要求及案例分析二、一般原则
3、原料药生产工艺变更研究的逻辑
基于风险控制 基于科学
生产工艺的变更可能对产品的安全、有效和质量可控性 带来风险
分析变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响， 并通过系统的研究与验证来评估这种变更是否可控
明确变更的风险能否接受，以确定变更是否可以实施
O
Cl2
O
Cl
Cl
NPh
NHPh
PhNH2 Cl
Cl DMF Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
ClCH2COCl
O CH2Cl
NPh
AlCl3
Cl
Cl
Cl
N O NaOH
Cl
Cl
COONa
NH Cl
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原料药生产工艺变更的技
术要求及案例分析三、技术要求
风险分析： ➢ 该类变更的风险更高 ➢ 工艺控制与质量控制（如杂质谱）与原来基本无可
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原料药生产工艺变更的技
术要求及案例分析二、一般原则
2、变更的分类
变更研究指导原则：按程度分类
Ⅰ类变更 Ⅱ类变更 Ⅲ类变
小
大
Ⅰ类变更 ：变更试剂、起始原料的来源 Ⅱ类变更 ：变更试剂、中间体、起始原料的质量标准 Ⅲ类变更：变更反应条件、合成路线… …
变更程度越大，所引发的风险越高；
变更程度的大小是相对的，有时Ⅰ类变更 也可能会对终产品的关9
原料药生产工艺变更 的技术要求及案例分
析
主要内容
原料药生产工艺变更的技 术要求及案例分析
一、前言 二、原料药工艺变更研究和评价的一般原则 三、原料药生产工艺变更的技术要求 四、原料药生产工艺变更案例分析 五、小结
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原料药生产工艺变更的技 术要求及案例分析
一、前言
3
原料药生产工艺变更的技 术要求及案例分析
制订风险控制的有效措施
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原料药生产工艺变更的技 术要求及案例分析
三、原料药生产工艺变更的技术 要求
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原料药生产工艺变更的技
术要求及案例分析三、技术要求
1、原料药工艺研究的研究内容
（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）；
（2）明确生产工艺路线，论证并制定起始原料；
（3）研究确认可能对原料药的CQAs产生影响的物料属性（如起始原料、 中 间体的属性）及工艺参数、确定关键工艺参数（CPPs）