生长激素缺乏症

生长激素缺乏症
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生长激素缺乏症（GHD） 是由于腺垂体合成和分泌生长激素部分或完全缺乏，或由于生
长激素分子结构异常等所致的生长发育障碍性疾病。患者身高处于同 年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第3百分位数以下或低于平均数 减2个标准差，呈匀称性身材矮小，智力发育正常。
发生率约为20/10万-25/10万。
特发性矮身材
病因不明。出生时身长和体重正常；生长速率稍慢或正常，一般年生长速率＜5cm；两项GH刺激试验的GH峰 值≥10ug/L，IGF-1的浓度正常；骨龄正常或延迟。无明显的慢性器质性疾病，无严重的心理情感障碍，无 染色体异常。
Noonan综合征
本病为常染色体显性遗传病。临床主要特征为特殊面容、矮身材、胸部畸形和先天性心脏病等。染色体核型 分析正常，确诊需行基因诊断。
生长激素的合成、分泌和功能
GH可以直接作用于细胞发挥生物效应，但其大部分功能必须通过胰岛素样生长因子（IGF） 介导。 IGF是一组具有促进生长作用的多肽，人体内有两种IGF，即IGF-1和IGF-2。 IGF-1是分子量为7.5kD的单链多肽，其编码基因位于12q22-q24.1，长约85kb，有6个外显 子和5个内含子。分泌细胞广泛存在于肝、肾、脾、肺、心、脑和肠等组织中，各组织合 成的IGF-1大都以自分泌或邻分泌方式发挥其促生长作用。但循环中的IGF-1主要是由肝脏 分泌的，其合成主要受GH的调节，亦与年龄、性别、营养状态等因素有关。GH通过肝脏生 长激素受体促进肝脏IGF-1基因的表达，从而促进IGF-1的合成和释放。 IGF-2的作用尚未完全阐明。
一般认为GH峰值＜10ug/L即为分泌功能不正常。GH峰值＜5ug/L，为GH完全缺乏；GH峰值5-10ug/L，为 GH部分缺乏。由于各种GH刺激试验均存在一定局限性，必须两种以上药物刺激试验结果都不正常时，方 可确诊为生长激素缺乏症。一般多选择胰岛素加可乐定或左旋多巴试验。
实验室检查
2、血24小时GH分泌谱测定 正常人GH峰值与基值差别很大，24小时的GH分泌量可以比较准确地反映体内GH分泌情况。尤其是对生长 激素神经分泌功能障碍患儿，其GH分泌功能在药物刺激试验可为正常，但其24小时分泌量则不足，夜晚 睡眠时的GH峰值亦低。但该方法繁琐，采血次数多，不易为患者接受。
有些生长激素缺乏患儿同时伴有一种或多种其他垂体激素缺乏，这类患儿除生长迟缓外，尚有其他伴随 症状：伴有促肾上腺皮质激素缺乏者容易发生低血糖；伴促甲状腺激素缺乏者可有食欲缺乏、活动较少 等轻度甲状腺功能不足的症状；伴有促性腺激素缺乏者性腺发育不全，出现小阴茎，至青春期仍无性器 官和第二性征发育等。
器质性生长激素缺乏症可发生于任何年龄，其中由围生期异常情况导致者，常伴有尿崩症。颅内肿瘤导 致者则多有头痛、呕吐、视野缺损等颅内压增高以及视神经受压迫的症状和体征。
家族性矮身材
父母身高均矮，患儿身高常在第3百分位数左右，但其生长速率＞5cm/年，骨龄和实际年龄相称，智能和性 发育正常。
体质性生长及青春期延迟
多见于男孩。青春期开始发育的时间比正常儿童迟3-5年，青春期前生长缓慢，骨龄也相应落后，但身高与 骨龄一致，青春期发育后其最终身高正常。父母一方往往有青春期发育延迟病史。
3、可乐定
0.004mg/kg，1次口服
同上
4、左旋多巴 10mg/kg，1次口服
同上
实验室检查
1、生长激素激发试验 经典的GH刺激试验包括生理性刺激试验（睡眠试验、运动试验）和药物刺激试验。 生理性刺激试验要求一定的条件和设备：睡眠试验必须在脑电图的监测下，于睡眠的第三期或第四期采 血测GH才能得到正确的结果；运动试验则必须达到规定的强度，才能产生促进GH分泌的作用。因此，生 理性刺激试验在儿童中难以获得可靠的资料。 药物刺激试验是借助于胰岛素、精氨酸、可乐定、高血糖素、左旋多巴等药物促进GH分泌而进行的，作 用机制随药物而不同，GH分泌峰值的大小和呈现的时间也不同。为排除外源因素的影响，刺激试验前应 禁食、卧床休息，于试验前30分钟放好留置针头，在上午8-10时进行试验。
病因
原发性
• 下丘脑-垂体功能障碍 • 遗传性生长激素缺乏
继发性
多为器质性，常继发性下丘脑、垂体或其 他颅内肿瘤、感染、细胞浸润、放射性损 伤和头颅创伤等
暂时性
体质性生长及青春期延迟、社会心理性 生长抑制、原发性甲减等均可造成暂时 性GH分泌功能低下，在外界不良因素消 除或原发疾病治疗后即可恢复正常。
诊断
诊断
依据：①匀称性身材矮小，身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第3百分位数 以下者（或低于平均数减两个标准差）；②生长缓慢，生长速率＜5cm/年；③骨龄落后于实 际年龄2岁及以上；④两种药物激发试验结果均提示GH峰值低下（＜10ug/L）；⑤智能正常； ⑥排除其他影响生长的疾病。
鉴别诊断
生长激素的合成、分泌和功能
IGFBP是一个包含6个具有高度同源性、与IGF有高度亲和力的蛋白成员的家族，其中 IGFBP-3与GH关系密切。血液循环中90%的IGF-1与IGFBP结合，仅1%左右是游离的。GH是调 节血IGF-1和IGFBP-3浓度的最主要因素，IGF-1和IGFBP-3水平随GH分泌状态而改变，但其 改变速度较慢。 因此，血中IGF-1和IGFBP-3水平相对稳定，而且无明显脉冲式分泌和昼夜节律变化，能较 好地反映内源性生长激素分泌状态。 血液循环中的GH及IGF-1可反馈调节垂体GH的分泌，或间接作用于下丘脑抑制生长激素释 放激素的分泌，并可刺激生长激素释放抑制激素分泌。
先天性甲状腺功能减退症
该症除有生长发育落后、骨龄明显落后外，还有特殊面容、基础代谢率低、智能低下，故不难与生长激素缺 乏症区别。但有些晚发性病例症状不明显，需借助血T4降低、TSH升高等指标鉴别。
实验室检查
3、胰岛素样生长因子（IGF-1）和IGFBP-3的测定 IGF-1主要以蛋白结合的形式（IGFBPs）存在于血液循环中，其中以IGFBP-3为主。IGFBP-3有运送和 调节IGF-1的功能，其合成也受GH-IGF轴的调控，因此IGF-1和IGFBP-3都是检测GH-IGF轴功能的指标。 两者分泌模式与GH不同，呈非脉冲式分泌，较少日夜波动，血液循环中的水平比较稳定。血清IGF-1出 生时的水平非常低，随后在儿童期缓慢升高 ，在青春发育期升高显著，以后随着年龄的增长而有所减 少。青春期女孩出现高峰的时间约早于男孩2年。IGFBP-3的水平变动与其相似，但变化较小。目前认 为IGF-1、IGFBP-3可作为5岁至青春发育期前儿童生长激素缺乏症筛查指标，但该指标有一定的局限性。 正常人IGF-1和IGFBP-3水平受各种各样的因素影响，如性别、年龄、营养状况、性发育程度和甲状腺 功能等，故必须建立不同性别和年龄组儿童的正常参考值范围。 另外，IGF-1测定还可监测GH治疗后的反应，并具有一定的鉴别诊断意义。如矮小儿童GH激发试验中 GH峰值正常，而IGF-1低下，但在注射外源性GH后，IGF-1升高，生长速率加快，提示患儿GH分子有 变异；如IGF-1不升高，生长不加速，则提示可能系生长激素受体缺陷。
试验
方法
采血时间
生理性
1、运动
禁食4-8h后，剧烈活动15-20分钟 开始活动后20-40分钟
2、睡眠
晚间入睡后用脑电图监护
III-IV期睡眠时
药物刺激
1、源自文库岛素
0.05-0.1U/kg，静注
0,15,30,60,90分钟测血糖,GH
2、精氨酸
0.5g/kg，用注射用水配成5%-10% 0,30,60,90,120分钟测GH 溶液，30分钟静滴完
病因
遗传性生长激素缺乏
GH1基因缺陷引起单纯性生长激素缺乏症，而垂体Pit-1转录因 子缺陷导致多种垂体激素缺乏症，临床上表现为多种垂体激素 缺乏。生长激素缺乏症按遗传方式分为I、II、III3型。此外， 还有少数矮身材儿童是由于GH分子结构异常、GH受体缺陷或 IGF受体缺陷所致，临床症状与生长激素缺乏症相似，但呈现 GH抵抗或IGF-1抵抗，血清GH水平不降低或反而增高，是较罕 见的遗传性疾病。
实验室检查
1、生长激素激发试验 生长激素缺乏症的诊断依靠GH水平的测定。因生理状态下GH呈脉冲式分泌，这种分泌与下丘脑、垂体、 神经递质以及大脑结构和功能的完整性有关，有明显个体差异，并受睡眠、运动、摄食和应激的影响， 故单次测定血GH水平不能真正反映机体的GH分泌情况。因此，对疑诊患儿必须进行GH刺激试验，以判断 其垂体分泌GH的功能。
病因
下丘脑-垂体功能障碍
垂体发育异常，如不发育、发育不良或空蝶鞍均可引起生长激 素合成和分泌障碍，其中有些伴有视中隔发育不全、唇裂、腭 裂等畸形。由下丘脑功能缺陷所造成的生长激素缺乏症远较垂 体功能不足导致者多。其中因神经递质-神经激素功能途径的 缺陷，导致生长激素释放激素分泌不足引起的身材矮小者称为 生长激素神经分泌功能障碍，这类患儿在GH药物刺激试验中GH 峰值＞10ug/L。
生长激素的合成、分泌和功能
生长激素的基本功能是促进生长，同时也是体内多种物质代谢的重要调节因子。 其主要生物效应为： ①促生长效应：促进人体各种组织细胞增大和增殖，使骨骼、肌肉和各系统器官生长发育， 骨骼的增长即导致身体长高； ②促代谢效应：GH促生长作用的基础是促进合成代谢，可促进蛋白质的合成和氨基酸的转 运和摄取；促进肝糖原分解，减少对葡萄糖的利用，降低细胞对胰岛素的敏感性，使血糖 升高；促进脂肪组织分解和游离脂肪酸的氧化生酮过程；促进骨骺软骨细胞增殖并合成含 有胶原和硫酸粘多糖的基质。
鉴别诊断
家先族天性性矮卵身巢材发育不全综合征 （Turner综合征）
女孩身材矮小时应考虑此病。本病的临床特点为：身材矮小；第二性征不发育；具有特殊的躯体特征，如颈 短、颈蹼、肘外翻、后发际低、乳距宽、色素痣多等。典型的Turner综合征与生长激素缺乏症不难区别，但 嵌合型或等臂染色体所致者因症状不典型，需进行染色体核型分析以鉴别。
实验室检查
4、其他辅助检查 （1）X线检查：常用左手腕、掌、指骨正位片评定骨龄；生长激素缺乏症患儿骨龄常落后于实际年龄2 岁或2岁以上； （2）MRI检查：已确诊为生长激素缺乏症的患儿，需行头颅MRI检查，以了解有无下丘脑-垂体发育异 常及器质性病变，尤其对检测肿瘤有重要意义。 5、其他内分泌检查 生长激素缺乏症诊断一旦确立，应检查下丘脑-垂体轴的其他内分泌功能。根据临床表现可选择测定 TSH、T4或促甲状腺素释放激素刺激试验和促性腺激素释放激素刺激试验以判断下丘脑-垂体-甲状腺轴 和性腺轴的功能。 6、染色体检查 对矮身材患儿具有体态发育异常者应进行核型分析，尤其是女性矮小伴青春期发育延迟者，应常规行染 色体分析，排除常见的染色体疾病如Turner综合征等。 7、基因检测 随着二代测序及全基因组外显子测序等技术的临床应用，基因检测在矮身材的诊断过程中的作用日益重 要。可进行与腺垂体发育缺陷相关的基因和与GH-IGF-1轴缺陷相关的的基因分析。
生长激素的合成、分泌和功能
• 在血液循环中，大约50%的生长激素与生长激素结 合蛋白（GHBP）结合，以GH-GHBP复合物的形式存在。 • 生长激素的自然分泌呈脉冲式，约每2-3小时出现
一个峰值，夜间入睡后分泌量增高，且与睡眠深 度有关，在III或IV期睡眠相时达高峰；白天空腹 时和运动后偶见高峰。 • 初生婴儿血清GH水平较高，分泌节律尚未成熟， 因此睡-醒周期中GH水平少有波动。生后2-3周血 清GH浓度开始下降，分泌节律在生后2个月开始出 现。儿童期GH每日分泌量高于成人，在青春发育 期更明显。
临床表现
特发性生长激素缺乏症多见于男孩，男：女为3：1。患儿出生时身长和体重均正常，1岁后出现生长速 度减慢，身高落后比体重低下更为显著，身高低于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第3百分位数 以下（或低于平均数减两个标准差），身高年增长速率＜5cm。智能发育正常。患儿头颅呈圆形，面容 幼稚，脸圆胖，皮肤细腻，头发纤细，下颌和颏部发育不良，牙齿萌出延迟且排列不整齐。患儿虽生长 落后，但身体各部比例匀称。骨骼发育落后，骨龄落后于实际年龄2岁以上，但与其身高的年龄相仿， 骨骺融合较晚。多数患儿青春期发育延迟。