卵巢癌化疗最新进展

卵巢癌化疗最新进展

美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于2006年6月2日至6日在美国亚特兰大市召开,本次会议的主题是“提倡关注生存及肿瘤临床研究的质量”。在会议的教育专题中讨论了晚期卵巢癌标准治疗的全球共识,腹腔化疗在卵巢癌治疗的地位,高危子宫体癌和不同类型子宫肉瘤的化疗,以及保留女性癌症患者生育功能的方法。有95篇论文报告了近年妇科肿瘤临床研究成果,其中有关卵巢癌化疗进展的内容引人瞩目。

紫杉醇(泰素)/卡铂(PC)方案中加入第三种新药能否提高疗效?

在过去的25年中,卵巢癌患者的5年生存率有所提高,从上世纪70年代的37%增至2000年的44%。

在卵巢癌诊治上达成全球共识的观点包括:

◆大多数晚期卵巢癌患者首次治疗应努力达到理想的细胞减灭术,即单个残留肿瘤的最大径小于1 cm, 目前60%~75%的患者可达到该标准;

◆术后予以紫杉醇+卡铂(PC)全身化疗6~8个疗程;

◆具有高危因素的早期患者,如FIGOⅡ期、Ⅰc期、分化3级、透明细胞癌,分期手术后亦应予以3个疗程的PC全身化疗。

PC方案作为卵巢癌的标准治疗,目前正在全球广泛使用,但大多数患者经一线治疗后面临着复发的危险,如何减少复发、提高疗效是卵巢癌治疗的重要策略。近几年来的临床研究试图尝试新的联合用药策略,如在PC方案中加入第三种新药作为一线治疗,以期提高疗效。

在标准治疗方案PC中加入第三种新药能否提高疗效呢?国际、多中心、Ⅲ期、随机临床研究GOG0812-ICON5回答了这个问题(摘要#5002)。这是本届年会的亮点之一,该研究将PC 方案作为对照组,比较了对照组和PC方案中加入吉西他滨(PCG)或脂质体阿霉素(PCD),或拓扑替康/卡铂(TC)→PC或吉西他滨/卡铂(GC)→PC 4个试验组,一线治疗FIGOⅢ、Ⅳ期原发性卵巢癌或腹膜癌的疗效及不良反应(图1)。

结果显示,加入第三种细胞毒性药物将增加可控制的血液学毒性,但未能改善临床疗效,包括无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)(图2)。

来自意大利的Ⅲ期随机临床研究(摘要#5003),比较了PC方案与TPC方案(拓扑替康+PC)治疗未达到理想细胞减灭术的Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌的疗效,其结论是将拓扑替康加入标准PC方案中不能延长至复发时间(TTP)和增加有效率(RR)(图3)。

结合其他随机临床试验结果,目前可以认为,在标准PC方案中加入第三种药物一线治疗晚期卵巢癌并不能进一步改善生存,而且在一定程度上会增加不良反应特别是血液学毒性的发生

率。

腹腔化疗(IP)能作为卵巢癌的标准治疗吗?

卵巢癌早期即可出现盆腹腔内的广泛转移,在疾病的自然过程中肿瘤长期局限于盆腹腔, 这是卵巢癌作为实体瘤的显著特征。IP具有最大程度增加药物浓度和接触时间,以及最小程度作用于正常组织(如骨髓)的优点。近10年来,有7项随机试验评价了IP作为卵巢癌的一线化疗结果(表1),这些研究比较了静脉化疗(IV)与IP+IV联合化疗的效果。

这些研究要求所有IP患者经首次细胞减灭术后即达到理想程度,因为认识到化疗药物的直接穿透能力有限,仅数毫米。除个别试验外,多数研究表明,IV+IP联合化疗可降低复发和(或)死亡风险。但由于这些研究未采用目前的化疗药物,而且试验组为IP和IV联合化疗,故不能肯定IP是否可作为卵巢癌的标准治疗。

今年发表的GOG172研究结果令人振奋,第一次在IP试验组采用两种药物:顺铂和紫杉醇,与IV对照组相同。将达到理想细胞减灭术的Ⅲ期卵巢癌患者随机分组,IV组采用顺铂75 mg/m2(IV)和紫杉醇135 mg/m2(IV)方案,IP组紫杉醇135 mg/m2(IV,d1),顺铂100 mg/m2 (IP, d2),紫杉醇60 mg/m2 (IP, d8),每3周1次,共计6个疗程。结果显示,中位生存期延长了15.9个月,IP组PFS和OS风险比(HR)分别为0.80 和0.75。此外,二探术的阴性率IP组(57%)比IV组(41%)高。

在GOG172研究中,IP组的不良反应显著增加,以致IP组仅42%患者完成了计划为6个疗程的化疗,而IV组完成计划化疗率达83%。有些不良反应与腹腔化疗管相关,如化疗管阻塞、感染、漏出等。目前建议在肋下2指近锁骨中线处或下外侧腹部置管,化疗采用静脉留置管,并使化疗管在皮下潜行数厘米。腹痛是IP组常见的并发症,无论腹腔灌注顺铂或紫杉醇均会出现。IP组的全身不良反应也较多,如乏力、血液学毒性、胃肠道反应、肾毒性和神经毒性。总体上,IP组患者生活质量分数较低,恢复到基线的时间较长(摘要#50012)。

鉴于上述IP化疗计划的完成率和诸多的不良反应,GOG172存在尚待解决的问题:是否所有Ⅲ期、达到理想减瘤术的患者都应进行IP?是否可改变药物、剂量或方案使之达到既有疗效,又能减少确实存在的不良反应?GOG172这项单一、中等大小的随机临床试验(RCT)是否就能改变治疗标准?还是要求进行第二项类似的RCT?

卵巢癌首次治疗后我们还需做些什么?

在所有期别的卵巢癌中,73%的患者将复发而需要采用二线或三线治疗,巩固治疗(consolidation)或维持治疗(maintenance)是防止或推迟复发的重要策略。目前认为,巩固治疗是指短期内(3~4个月)的加强治疗,如完成首次化疗计划后,加用3个疗程的大剂量化疗,或1~4个疗程的IP,或体外放疗,原方案保持不变,也可加用第三种药物。维持治疗指长期(6个月以上)的持续治疗,如采用1或2种标准药物治疗,也可用免疫制剂、靶向治疗等。

迄今已有5项随机研究评价了巩固或维持治疗的效果,唯有Markmann的SWOG9701 /GOG178研究证明了维持治疗的临床价值。本届年会上,Markmann报告了SWOG9701 /GOG178的更新资料(摘要#5005):在紫杉醇联合铂类一线化疗达到临床完全缓解后,紫杉醇

单药维持治疗3个疗程与12个疗程的比较。结果显示,紫杉醇单药维持治疗12个疗程可显著延长PFS (14个月对比22个月,P=0.01),但在总生存方面无显著差异。

分层分析表明,在开始维持化疗时CA125≤10 U/ml的患者中,与3个疗程相比,给予12个疗程的紫杉醇维持化疗,可明显改善中位生存期(45个月对比67个月,HR: 0.59, P=0.03);而CA125﹥10 U/ml的患者予以3或12个疗程的紫杉醇维持治疗,中位生存时间未见显著差异(40个月对比46个月,HR: 1.25, P=0.34)。研究者认为,这是由于基线CA125≤10 U/ml的患者中存在临床不能检测的病灶,更多疗程的维持化疗具有更佳的疗效。但是,目前认为除临床研究外,患者不应予以巩固或维持治疗。

表1 7项研究对腹腔化疗一线治疗卵巢癌的疗效评价

研究者年份病例数对照组(mg/m2) 试验组(mg/m2) HR for PFS HR for OS

Kimani 1999 62 DDP100 IV, CTX DDP 200 IP, VP16 NR NR

600 q 3wk×6 350 IP, q 4 wk×6

SWOG8501 1996 546 DDP 100 IV DDP 100 IP NR 0.76

/GOG104 CTX 600 IV q 3wk×6 CTX 600 IV q 3wk×6

Palyzos 1999 90 卡铂350 IV 卡铂350 IP NR NR

CTX 600 q 3wk×6 CTX 600 q 3wk×6

Gaducci 2000 113 DDP 50, CTX 600, DDP 50IP, CTX 600, 0.70 0.67

EADM 60,IV, EADM 60,IV,

q 4wk×6 q 4wk× 6

GOG114/ 2001 462 DDP 75mg/M2, 卡铂(AUC 9)IV 0.78 0.81

SWOG9227 紫杉醇135, IV q 28×2 , DDP 100 IP,

q 3wk×6 紫杉醇135 IV q 3wk×6

Yen 2000 118 DDP 50, CTX 50, IV DDP 100 IP, CTX 50, NR 1.13

EADM/ADM 50, IV EADM/ADM 50,