抗帕金森病药物左旋多巴综述

抗帕金森病药物左旋多巴综述

抗帕金森病药物左旋多巴综述

【摘要】左旋多巴是治疗帕金森病的首选药物，在临床中应用广泛。本文通过查阅近几年相关文献，综合抗帕金森病药物左旋多巴研究多方面资料和最新观点，对其药物特点、药物合成、药物修饰、复方制剂等分别进行阐述、归纳和评价。【关键词】帕金森病多巴胺左旋多巴复方制剂

帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种常见于中老年人的神经变性疾病，临床上以运动迟缓、肌强直、静止性震颤和姿势步态障碍等运动症状为其主要特征，还可能会伴随着一系列的非运动症状。该病由英国医生James Parkinson于1817年首次描述，之后逐渐被人们广泛研究，但直到目前为止，其病因及发病机制仍未完全明了。PD神经病变为中脑黑质致密部、蓝斑神经元脱失致上述部位及其神经末梢处多巴胺（DA）减少，而黑质纹状体系统中与DA 功能拮抗的乙酰胆碱（ACH）作用相对亢进，DA 与ACH平衡失调。

随着对本病研究的不断深入，一些在控制帕

金森病症状方面卓有成效的药物被不断发现；但自从20世纪60年代发现左旋多巴，直至目前，它仍是治疗帕金森病最主要的药物。

1.左旋多巴的药物特点

左旋多巴（L-DOPA）化学名为β-3,4-二羟苯基-α-丙氨酸（3,4-2dihydroxylphenylalanine）[图1(a)]，又名3-羟基-L-酪氨酸，是生物体内一种重要的生物活性物质,是从L-酪氨酸到儿茶酚或黑色素的生化代谢途径过程中的重要中间产物[1]，即多巴胺(dopamine)的前体。L-DOPA是治疗常见老年病-帕金森病( Parkinson's disease)的主要药物，于1970 年被美国食品药品监督管理局批准为治疗帕金森综合症的药物[2]。其作用机理为左旋多巴能通过血脑屏障，到达中枢神经系统，在脱羧酶的作用下，转变为多巴胺[图2(b)]，补充纹状体中的多巴胺，并使多巴胺与乙酰胆碱趋于平衡，进而发挥治疗帕金森综合症的作用[3]。但随着帕金森病的不断发展，左旋多巴胺的功效会越来越弱，患者的病症会越来越不受控制，同时还会出现运动症状波动、运动障碍、异动症、神经障碍等并发症[4]。

图1 左旋多巴和多巴胺分子结构

2.左旋多巴的合成

目前,L-DOPA的生产有化学合成、从天然植物中提取以及用微生物酶转化法三条主要途径,各条生产途径的概述如下:

2.1化学合成左旋多巴

1911 年Funk C 首次利用3,4-碳酰二氧苯甲醛为原料合成左旋多巴[5]。左旋多巴结构中含有一个不对称碳原子，具有旋光性，且其旋光性是其药物活性中心，因此在合成的过程中有必要保持其较高的旋光值。Knowles[6] 发现双膦配体DiPAMP（phospHine ligand DiPAMP）的催化氢化，可以取得较高的对映选择性，而且DiPAMP 第一次在脱氢氨基酸的不对称氢化取得了大于95%ee 的高对映选择性，随后该思路应用于左旋多巴的不对称合成，并且得到了97.5%ee 的左旋多巴。王伟文等[7]成功的以愈创木酚（邻二苯酚）为原料，经过八步合成反应得到纯度较高的多巴（图2），并且有较好的收率，收率可达88%。

图2 以愈创木酚为原料合成多巴

尽管目前商品化左旋多巴主要通过不对称法合成，但化学合成过程中需要大量的金属催化物，并且过程繁杂，产物的转化效率和旋光活性均较低，同时具有成本高、环境污染严重等问题[8]。所以开发新的合成方法和思路是今后研究的重点和方向。

2.2天然植物中提取左旋多巴

天然植物中存在左旋多巴。1913 年生物化学家Guggenheim 从蚕豆中提取得到左旋多巴。之后在很多植物中均发现存在左旋多巴，如猫豆、藜豆等[9]，其中猫豆中的左旋多巴含量最高达到6%～9%，是提取左旋多巴最主要的原料。。虽然从植物中直接提取左旋多巴是目前的一种方法，但是由于受到原料来源的限制，并且提取步骤繁杂，产量小，远不能满足市场需求。

2.3生物酶转化合成左旋多巴

生物酶转化法主要以 L-酪氨酸或酚类物质为底物，通过来源于微生物的酶体外制取左旋多

巴。目前已报道3 种酶可以催化多巴的生成：酪氨酸酚解酶、酪氨酸酶和转氨酶。

2.3.1 酪氨酸酚解酶法合成

酪氨酸酚解酶(tyrosine phenol lyase，TPL)(EC4．1．99．2)可催化苯酚、丙酮酸和氨水生成酪氨酸，该反应为可逆反应。若将苯酚置换成邻苯二酚，该酶即可催化生成左旋多巴(图3)，催化反应过程中需要磷酸吡哆醛(胺)为辅酶、钾离子和氨离子为辅因子[10]。然而该催化体系存在一些缺点[11]，反应时间长、转化效率不高、分离成本高、原料比较昂贵。

图3·酪氨酸酚解酶催化合成左旋多巴

2.3.2 酪氨酸酶法合成

酪氨酸酶(tyrosinase)以酪氨酸直接作为

底物，催化合成左旋多巴(图4)。Ho等[12]将来源于蘑菇的酪氨酸酶通过固定化的方法转化合成

左旋多巴。Ates等[13]将酪氨酸酶固定于含铜离子的海藻酸钠中，运用填充床酶法的方法生产左旋

多巴。若在反应体系中引入空气，左旋多巴产量可以提高6．4倍，。然而这一过程需要耗费大量还原剂，同时产物左旋多巴不容易分离。由于酪氨酸酶具有二酚氧化还原酶的活性，会将左旋多巴继续氧化生成多巴醌，为防止左旋多巴被氧化，可以引入化学还原剂，如抗坏血酸，NADH 或者羟胺，向多巴醌供应电子使其重新还原为左旋多巴[14]。

图4·络氨酸酶催化络氨酸合成左旋多巴2.3.3转氨酶法合成

转氨酶(transaminase)可将L一天冬氨酸或L一谷氨酸中的氨基转移到3，4一二羟基苯丙酮酸上，进而生成左旋多巴(图5)。然而由于转氨作用存在诸多问题，随后相关利用转氨酶生成左旋多巴的研究比较少见。

图5·转氨作用合成左旋多巴

3.左旋多巴的修饰

3.1酯化

由Chiesi公司研发的盐酸左旋多巴甲酯[图6（a）]和Teva公司研发的依替左旋多巴(etilevodopa)即左旋多巴乙酯[图6（b）][15]，这两个左旋多巴的酯类衍生物克服了左旋多巴的部分缺点，具有易溶于水、易透过血脑屏障，易制成各种口服剂型和注射剂的优点，且吸收快。它们在肠道中很快水解成左旋多巴，而在胃中则不被水解。该药比左旋多巴起效快，到达“开”的时间更短，作用时间更长，治疗的耐受性更好，且不良反应较少，能够有效的减少左旋多巴长期用药引起的波动，故有可能成为有波动反应帕金森病患者新的长期应用的治疗药物[16-17]。

（a）盐酸左旋多巴甲酯

（b）左旋多巴乙酯