肝移植免疫抑制治疗临床应用进展
肝干细胞移植治疗终末期肝病的研究进展
干细胞分裂图
作者单位：２３００３１合肥解放军１０５医院消化内科
万方数据
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【关键词］ 肝干细胞；移植；终末期肝病 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ／１０００－０３９９．２００９．１ １．０４３
１ 引言
常规的内科保肝治疗效果不佳，原位肝移植仍然是日前治 疗终末期肝炎致肝硬化最有效的措施。近５年来，我国肝移植 事业更呈专业化和规模化发展，每年肝移植例数已超过２ ０００ 例，据中国肝移植注册（Ｃｈｉｎａ ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｇｉｓｔｒｙ，ＣＬＴＲ）统 计显示，我国大陆肝移植例数９ １１８例中，总体１年、３年和５ 年生存率分别达８４％、８０％和７６％。在肝移植乃至活体肝移 植蓬勃发展的过程中，积累了富有中国特色的自身经验，并逐 渐融入网际移植界这一大家庭。但是，它存在的三大缺陷阻碍 着它的更广泛开展和应用¨Ｊ：①供肝缺乏是永恒的矛盾。我国 是肝病大国，慢性乙肝病毒性肝炎患者近３ ０００多万，其中 ２０％发展为肝硬化，仅此类终末期患者至少约６００万人，以 ２００４年为例１年中仅有约３ ０００例患者有“幸”接受肝移植治 疗。即潜在适合肝移植的患者中，仅有０．０４％接受肝移植治 疗，即使在美围，尽管活体肝移植率已达３０％，但每年还有数千 人在等待器官移植中死亡，而在等待器官移植的患者却以每年 １ １％的速度递增。②免疫排斥反应是难以根本解决的问题：供 体肝与受体存在免疫排斥反应，肝移植术后需长期应用免疫抑 制剂，使患者免疫力下降，易患各种疾病。③从医疗经济学角 度分析，器官移植费用昂贵，对国家、社会、个人都是一种沉重 的经济负担。
肝、肾移植领域免疫抑制剂的应用：本刊中文部②
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肝癌肝移植术后复发转移的免疫治疗
第１２卷 第３期２０２１年５月Ｖｏｌ． １２ Ｎｏ．３Ｍａｙ ２０２１器官移植Ｏｒｇａｎ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ【摘要】 原发性肝癌（肝癌）是我国肝移植的主要适应证之一，但肝癌肝移植受者术后5年生存率不足50%，术后复发转移是影响受者长期生存的主要原因。
目前，以程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在中晚期肝癌治疗中取得显著疗效，但其在肝癌肝移植术后肿瘤复发转移受者中能否应用尚有较多争议，主要原因在于其在发挥作用的同时可能会引起急性排斥反应。
本文总结了免疫治疗在肝癌肝移植术后复发转移受者中的应用进展，以期通过免疫治疗改善肝癌肝移植受者的生存率。
【关键词】 原发性肝癌；肝移植；复发转移；程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）；免疫治疗；免疫检查点抑制剂（ICI ）；急性排斥反应；免疫逃逸；纳武单抗；帕博利珠单抗【中图分类号】 R617，R735.7 【文献标志码】A 【文章编号】1674-7445（2021）03-0004-08肝癌肝移植术后复发转移的免疫治疗刘少儒 许磊波·专家论坛·【Abstract 】 Primary liver cancer (liver cancer) is one of the main indications of liver transplantation in China. Nevertheless, the 5-year survival rate of liver transplant recipients is lower than 50%. Recurrence and metastasis after operation are the main causes affecting the long-term survival of the recipients. At present, immunotherapy, represented by programmed cell death protein 1(PD-1)/programmed cell death protein-ligand 1(PD-L1) immune checkpoint inhibitor, has achieved remarkable clinical efficacy in the treatment of middle-stage and advanced liver cancer. However, whether it can be applied in recipients with recurrence and metastasis after liver transplantation for liver cancer remains controversial. The main reason is that it may cause acute rejection at the same time. In this article, the research progresses on the application of immunotherapy in recipients with recurrence and metastasis after liver transplantation for liver cancer were reviewed, aiming to improve the survival rate of recipients undergoing liver transplantation for liver cancer.【Key words 】 Primary liver cancer; Liver transplantation; Recurrence and metastasis; Programmed cell death protein 1 (PD-1); Immunotherapy; Immune checkpoint inhibitor (ICI); Acute rejection; Immune escape; Nivolumab; PembrolizumabImmunotherapy of recurrence and metastasis after liver transplantation for liver cancer Liu Shaoru, Xu Leibo. Department of Biliary and Pancreatic Surgery, Organ Transplantation Center , the Memorial Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510288, China Corresponding author: Xu Leibo, Email: xuleibo3@DOI ：10.3969/j.issn.1674-7445.2021.03.004基金项目：国家自然科学基金（81772597）作者单位：510288 广州，中山大学孙逸仙纪念医院胆胰外科暨器官移植中心作者简介：刘少儒，男，1996年生，硕士研究生，研究方向为肝移植，Email: liushr23@ 通信作者：许磊波，Email: xuleibo3@刘少儒等．肝癌肝移植术后复发转移的免疫治疗第３期·２７３·原发性肝癌（肝癌）的发病率和死亡率居高不下，每年全球有超过70万例肝癌患者死亡，给人类社会带来了沉重的负担[1]。
2024中国儿童肝移植的现状
2024中国儿童肝移植的现状摘要历经20余年的发展，儿童肝移植在我国已成为一种常规外科技术，目前年手术量已经位列世界第一。
进一步提升肝移植技术水平、提高术后管理工作使肝移植患儿回归正常社会生活是学界需要面对的挑战。
当代医学在精准外科、微创技术、大数据信息互联以及人工智能领域的发展也带给研究者新的机遇。
笔者从中国儿童肝移植适应证、手术技术、术后管理体系、免疫抑制和免疫耐受、社会人文和伦理5个方面开展深入讨论，以期推动我国儿童肝移植相关领域的发展。
关键词肝移植；儿童；现状；挑战；机遇20世纪50年代以来，肝移植经历从开始到实践的重大飞跃，儿童肝移植的发展始终贯穿其中：1967年首例肝移植、1981年首例减体积肝移植、1988年首例劈离式肝移植以及1990年首例活体肝移植均在儿童中完成[1-2 ]o继欧洲国家和美国之后，以日本为代表的国家和以中国台湾为代表的地区也开始有序开展各种肝移植，尤其是基于亲体肝移植的儿童肝移植，并获得令人鼓舞的结果[3d ]o中国的儿童肝移植经历早期的失败后直至21世纪之交，数个移植中心相继报道成功病例，但始终难以形成体系和规模[56 ]0之后，包括笔者所在的上海交通大学医学院附属仁济医院、天津市第一中心医院以及首都医科大学附属北京友谊医院发展为我国最早系统开展儿童肝移植的3大医学中心使我国成功度过儿童肝移植1.0 时代。
从历史发展角度而言，我国已经或正在进入儿童肝移植2.0时代，目标已不仅是掌握这一代表外科最高水平的技术，而是面向儿童肝移植众多肝病患儿群体，为他们提供以移植学为中心的多学科多领域的最优医疗服务，让患儿在移植后最大程度恢复正常生活状态、长大成人并融入社会。
一、中国儿童肝移植的发展现状目前，中国已发展成为全世界儿童肝移植手术量最多的国家。
根据各国各地区移植注册数据,我国目前的年移植手术量＞1000例,美国为500-600 例，欧洲国家为500-700例[73 ]o从发展趋势分析，由于起步时间不同，欧洲国家和美国的移植手术量已进入平台期，近10年的年移植手术量趋于稳定，且分布于多个移植中心。
新型直接抗HCV药物与免疫抑制剂相互作用研究进展
·综述·新型直接抗HCV 药物与免疫抑制剂相互作用研究进展闫美玲1，李姗霓2（1.天津市第一中心医院药学部，天津 300192；2.天津市第一中心医院器官移植中心，天津 300192） DOI ：10.3969/j.issn.2095-5332.2021.01.019 通讯作者：李姗霓，Email ：137****************肝移植是目前治疗丙型肝炎病毒（hepatitis Cvirus ，HCV ）相关终末期肝病及肝癌的最有效手段。
然而，HCV 受者肝移植术后 HCV 复发十分普遍。
近年来，移植术后以直接抗病毒治疗药物（direct acting antivirals ，DAAs ）为基础的抗丙肝方案的临床应用取得了显著效果，但也有排斥反应发生的风险，因此，本研究从药理学角度总结DAAs 与免疫抑制剂的相互作用以指导临床用药。
1 新型直接抗HCV 药物的药理特点与剂型特点 HCV 是一种包膜病毒，最终裂解为2个包膜蛋白（E 1和E 2）和7个非结构蛋白，包括2个产生病毒粒子的蛋白（p 7和NS 2）和5个形成细胞质病毒复制复合物的蛋白（NS 3、NS 4A 、NS 4B 、NS 5A和NS 5B ）［1］。
DAAs 的作用靶点主要在这些非结构蛋白上，其中NS 2和NS 4B 在HCV 生命周期中的作用尚不明确，因此，DAAs 根据其作用靶点主要分为NS 3/4A 蛋白酶抑制剂、NS 5B RNA 聚合酶抑制剂和NS 5A 抑制剂3大类。
1.1 NS 3/4A 蛋白酶抑制剂：NS 3是关键的病毒蛋白酶，负责下游区多肽的加工，包括 NS 3/NS 4A 、NS 4A/NS 4B 、NS 4B/NS 5A 和NS 5A/NS 5B 连接蛋白的剪切，其蛋白酶活性依赖NS 4A 作为辅因子［1］。
NS 3/NS 4A 蛋白酶抑制剂可通过抑制NS 3的蛋白酶活性及其辅因子NS 4A 活性，干扰下游区多肽的剪切，导致非结构蛋白合成障碍［2］。
肝移植术后免疫抑制剂的应用
肝移植术后免疫抑制剂的应用肝移植术是一种非常复杂的手术，用于治疗慢性肝病或肝功能衰竭等严重疾病。
由于患者接受肝移植后，身体会对新肝脏进行排斥反应，因此需要使用免疫抑制剂来减弱或抑制这种排斥反应。
本文将详细讨论肝移植术后免疫抑制剂的应用。
肝移植术后免疫抑制剂主要有两个目标：第一是降低免疫系统的活性，抑制免疫应答；第二是维持移植肝脏和宿主之间的免疫平衡。
为了达到这些目标，常用的免疫抑制剂主要有以下几种：环孢素、他克莫司、罗非昔布、硫唑嘌呤和龙胆紫。
环孢素是一种广泛应用于移植术后的免疫抑制剂。
它属于一种叫做丝裂霉素类的免疫抑制剂，通过抑制T细胞的活性来起到免疫抑制的作用。
环孢素可用于预防和治疗肝移植术后的排斥反应，但由于副作用较多，如肾功能损害和高血压等，因此应根据患者情况进行剂量调整。
他克莫司是另一种常用的免疫抑制剂，属于一种叫做降钙素调节剂的药物。
他克莫司通过抑制T细胞的活性来达到免疫抑制的目的。
与环孢素相比，他克莫司的副作用较少，如肾功能损害和高血压的风险较低。
因此，在个别患者中，他克莫司被认为是更好的选择。
罗非昔布是一种新型的免疫抑制剂，它能够特异性地抑制T细胞激活，并且对B细胞、抗体产生和去髓鞘细胞等免疫细胞无影响。
罗非昔布被广泛应用于器官移植术后的免疫抑制治疗，包括肝移植。
与传统的免疫抑制剂相比，罗非昔布的副作用相对较少。
硫唑嘌呤是一种免疫抑制剂，通过抑制DNA和RNA的合成来抑制T和B细胞的活性。
硫唑嘌呤在实际应用中很少单独使用，通常与其他免疫抑制剂一起使用。
它被广泛用于肝移植术后的免疫抑制治疗，特别适用于有严重肾功能损害的患者。
龙胆紫是一种中草药制剂，被广泛应用于肝移植术后的免疫抑制治疗。
龙胆紫具有免疫调节和抗氧化作用，可以减轻移植后的排斥反应和保护移植肝脏的功能。
此外，龙胆紫还具有减轻免疫抑制剂的副作用、增强患者免疫功能等作用。
总之，肝移植术后的免疫抑制剂是非常重要的，它可以帮助患者减少排斥反应，促进移植肝脏成功。
肝移植术后预防乙肝复发的治疗进展
２ ３ ８ ２ ０ １ ３年 ６月
长治 医学 院学 报
Ｊ ＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＣＨＡＮＧ Ｚ ＨＩ ＭＥ ＤＩ Ｃ ＡＬ Ｃ ＯＬ Ｌ Ｅ Ｇ Ｅ
Ｖｏ Ｉ ＿ ２ ７ ＮＯ ． ３
Ｊ ｕ ｎ ． ２ ０ １ ３
肝 移植 术 后 预 防 乙肝 复 发 的治疗 进 展
球 得 到广 泛 应用 。然 而 ， 随 着疗 效好 ， 耐药 率低 的
新 抗病 毒药物 的 出现 ， 拉 米夫定 在 国外 已经逐 渐撤
出临床 应用 。 目前 国外 移植 中心 不建 议 单 用拉 米
夫 定预 防 乙肝 复发 ］ 。 ２ ． １ ． ２ 阿德 福 韦 酯 （ ａ ｄ ｅ ｆ ｏ ｖ ｉ ｒ ） ： 阿德 福 韦 酯 为腺 嘌呤核 苷类 似 物 ， 它 可 与 腺 苷 酸 竞 争 性 加 人 病 毒 ＤＮＡ链 ， 作为 Ｄ ＮＡ 链 的 终 止 物 抑 制 Ｄ ＮＡ 聚 合
１ 乙肝 复 发 的机 制
肝 移植术 后 乙肝复发 的机制 尚不 完全 清楚 ， 目
酶， 终止 Ｄ ＮＡ 链 的 合 成 ， 而 使 病 毒 的 复制 受 到抑 制 。阿德福 韦 酯 还 可 以诱 导 内 生性 ａ 一 干扰素， 增 加 自然杀 伤 细 胞 的 活 力 和 刺 激 机 体 的免 疫 反 应 。
止病 毒 复制 。拉米夫 定对人 体细胞 没有 重大危 害 。
临床 随访 病例 发现 服用拉 米夫 定 患者 发 生 ＹＭＤ Ｄ
变 异几 率增加 ， １年 病 毒 耐 药率 为 ２ ４ ， ４年 病 毒 耐 药率 高达 ７ Ｏ 。尽 管 病 毒 耐 药 率 如 此 高 ， 但由
于其 治疗费用 较低且 易 于获得 ， 拉米夫 定仍然 在全
药物基因组学对肝移植术后免疫抑制药物疗效的影响研究进展
环孢素（ Ｃ ｓ Ａ ） 和普乐可复（ Ｆ Ｋ ５ ０ ６ ） 在 人体 内代谢过程 。 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４酶 具有 基 因多态性 ， 主要 是启 动子 区域以及 编码 区的单核 苷酸 多 态性（ Ｓ Ｎ Ｐ ｓ ） ， 目前 为止研究 的较 为深人的是启动子区域的Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４ ・
型对 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ５酶 的表 达水 平有 直 接 的影 响 Ｉ ｔ ］ 。另 外 ．假基 因 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ Ｐ １与 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ５高度连锁，这也决 定 了它的 ４ ４ Ａ ／ Ｇ位点多 态性影 响着 Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ５的表达及其活性［ ５ 】 。
２ ． ２ Ｐ 一 糖蛋 白
植 术后药物疗效 及减少不 良反应的发生都有很重要 的意义 ， 同时 这种方法也有 助于免疫抑制剂的个体化用药。
【 关键词】 药物基 因组 学； 肝 移植 ； 免疫抑制 药物 ； 研究进展
【 中图分类号】 Ｒ ６ １ ７
１ 药 物 基 因 组 学 概 念
【 文献标识码】 Ａ
［ 文章编号】 １ ６ ７ ４ — ０ ７ ４ ２ （ ２ Ｏ １ ３ ） ０ ３ （ ａ ） 一 ０ １ ８ ７ － ０ ３
大程 度上表现 出了高度 的多态性 ，同时研 究表 明不 同类型 的基
果血药浓度在 突变纯合子 中显 著升高 。根据不 同情 况调整用 药
是不 同个体 问血药浓度达 到相 同水平 ，术后 １ 个月 检测 比较发 现野生 型表 达者 的所需 Ｃ ｓ Ａ剂量高 于 １ Ｔ ｒ 突变型表 达者 Ｃ ｓ Ａ的
和吗替 麦考 酚酯（ ＭＭＦ ） 等均通 过细 胞色 素 Ｐ － － ４ ５ ０酶 系（ Ｃ Ｙ Ｐ ３ Ａ ４
免疫抑制剂的研究进展
新型免疫抑制剂FTY720的研究进展k-4 第一组摘要免疫抑制剂的使用，使当今的器官移植取得了巨大的成就，但目前常用的免疫抑制剂，多存在明显毒副作用、治疗窗窄和价格昂贵等缺点，所以急待开发高效低毒的免疫抑制新药。
FTY720是从冬虫夏草Isariasinclairii的有效成分ISP-1(myrioein)经结构改造而成[1]。
分子式：C19H33NO2HCL，分子量：343.94。
器官移植的动物实验和临床Ⅲ期实验均显示其强大的免疫抑制活性和独特的药理作用。
与常规免疫抑制剂有协同作用，毒副作用小。
本文就FTY720的作用特点、机制及其在器官移植中的应用进行综述。
FTY720结构式[2]关键词：免疫抑制剂FTY720 器官移植1 免疫抑制机制FTY720在实验动物器官移植中具有免疫抑制活性，并能迅速、持久地减少血中T淋巴细胞数。
研究表明，FTY720主要通过以下方面减少外周血中的淋巴细胞。
1．1 加速外周循环的成熟淋巴细胞归巢FTY720可加速外周循环的成熟淋巴细胞归巢并抑制淋巴组织内淋巴细胞的游出。
将荧光素标记的淋巴细胞输入预给予FTY720的小鼠体内。
发现淋巴细胞在外周血中消失，但停药后又再次出现，说明FTY720使外周血淋巴细胞(PBL)减少是可逆的。
另外，外周血淋巴细胞数量减少的同时，外周淋巴结、肠系膜淋巴结和Peyer's斑(PP)中的淋巴细胞数量却增多了，表明FTY720诱导了外周淋巴细胞的归巢[6]。
对细胞黏附分子如选择素、整合素、趋化因子的调节可能是这种转移发生的机制，因为应用针对经典的黏附分子L-selectin、CD11a、CD49d的联合抗体可以有效地抑制FTY720处理导致的大鼠加速外周淋巴细胞向淋巴结转移的作用[9]。
具体的机制尚未彻底弄清。
有人发现FTY720增强 T细胞归巢趋化因子SLC（secondary lymphoid chemokine）和ELC(EBI1 ligand chemokine)引起的T细胞迁移[10] ，SLC和ELC都是趋化因子受体CCR7的配体，后者是一种表达在天然和活化T细胞上的G蛋白偶联受（GPCR）。
免疫治疗用于肝癌肝移植术前治疗的研究进展
视频精粹471111 肝移植术是肝癌治疗的重要方法目前肝癌的治疗主要是基于肿瘤分期来选择治疗策略，外科治疗方法包括肝切除术和肝移植术。
2019年、2020年、2021年北京佑安医院分别有103例、171例、174例患者接受了肝移植术，其中45%以上为肝癌患者，2022年已经进行了超过150例肝移植术。
目前首都医科大学附属北京佑安医院实施的肝癌肝移植术的数量位居国内前列。
2 肝癌肝移植受体选择标准国际常用的肝癌肝移植受体选择标准是米兰标准：①单个病灶直径≤5 cm ；②多发病灶数目≤3个，病灶最大直径≤3 cm ；③无大血管浸润及肝外转移。
还有加利福尼亚大学标准：①单个肿瘤直径≤6.5 cm ；②多个肿瘤数目≤3个，病灶最大直径≤4.5 cm ，累计直径≤8 cm ；③无大血管浸润和肝外转移。
国内常用的是杭州标准，包括：①肿瘤无大血管侵犯和肝外转移、肿瘤累计直径≤8 cm ；②肿瘤累计直径＞8 cm ，但术前血清甲胎蛋白水平≤400 μg/L ，且为高、中分化。
符合以上国内、外标准的患者进行肝移植术可以取得类似良性肝病的效果。
但是仍有一部分超越米兰标准等国、内外主要受体选择标准的患者有望通过肝移植术得到生存获益。
应该如何选择这类患者，移植前的治疗有哪些方式可以使患者有更多获益，是目前临床上亟待解决的问题。
3 肝癌肝移植受者术前降期/桥接治疗的必要性3.1 美国研究 美国2021年发表的一项研究中纳入789例超米兰标准的肝癌肝移植受者，结果显示，超米兰标准的肝癌患者通过肝动脉插管化疗栓塞术（transcatheterarterial chemoembolization ，TACE ）、射频消融术等综合转化治疗降期至米兰标准后进行肝移植术，肿瘤的复发率显著低于超米兰标准未行降期治疗而直接进行肝移植术的患者，术后1、3、5年肿瘤复发率分别为7.6%比14.7%、15.1%比27.1%、18.7%比32.1%（P <0.001）。
2023年中国肝移植临床研究年度盘点
· 学术盘点·2023年中国肝移植临床研究年度盘点王芳菲 贺强【摘要】 肝移植作为成熟的器官移植手术已成为终末期肝病的最佳治疗手段，提高了患者的生存质量。
但目前肝移植依然面临诸多挑战，如排斥反应、感染、胆道并发症、移植物功能恢复延迟、缺血-再灌注损伤、肝细胞癌肝移植术后复发、移植后肾相关疾病、供者短缺等，亟待改善和解决。
伴随着我国各位专家学者不断的尝试和经验总结，肝移植相关问题逐年突破。
2023年，中国肝移植团队在临床研究领域取得了一系列重大进展，本文就2023年度肝移植临床相关的前沿以及肝移植领域的新技术进展进行综述，总结我国2023年在肝移植领域临床研究取得的成果，以期为促进我国肝移植的进一步发展提供新思路。
【关键词】 肝移植；排斥反应；缺血-再灌注损伤；感染；移植物功能恢复延迟；胆道并发症；肝细胞癌；慢性肾病【中图分类号】 R617, R575 【文献标志码】 A 【文章编号】 1674-7445（2024）03-0007-06Highlights of clinical research on liver transplantation in China of 2023 Wang Fangfei, He Qiang. Department of Hepatobiliary Surgery , Beijing Chaoyang Hospital , Capital Medical University , Beijing 100020, China Corresponding author: He Qiang, Email: ******************【Abstract 】 As a mature organ transplantation, liver transplantation has become the optimal treatment for end-stage liver disease, which can improve the quality of life of recipients. However, liver transplantation still faces multiple challenges, such as rejection, infection, biliary complications, delayed graft function, ischemia-reperfusion injury,recurrence of hepatocellular carcinoma after liver transplantation, kidney-related diseases after transplantation, and donor shortage, etc., which remain to be improved and urgently resolved. With persistent attempts and experience accumulated by Chinese experts and scholars, these problems related to liver transplantation have been gradually resolved year by year.In 2023, liver transplantation teams in China have achieved a series of significant progresses in the field of clinical research. In this article, clinical frontiers and novel technological progresses in the field of liver transplantation in 2023were reviewed, and the achievements of clinical liver transplantation in China in 2023 were summarized, aiming to provide novel ideas for promoting further development of liver transplantation in China.【Key words 】 Liver transplantation; Rejection; Ischemia-reperfusion injury; Infection; Delayed graft function;Biliary complication; Hepatocellular carcinoma; Chronic kidney disease肝移植是目前公认的唯一有效的治疗终末期肝病的方法。
肝移植免疫抑制的进展
Ｊｕ ａ ｏ Ｈ ｐ ｔｏ 等 Ｓ Ｉ 录的杂志以及 中华 医学 系列杂志 ｏｒ ｌｆ ｅａ ｌ ｎ ｏｇ ｙ Ｃ收 发表 ４ ７篇 论 文。社 会 兼职 ： 中华 医 学会 肝 病 学 分会 常务 委 员，福建省 医学会肝 病学分 会主 任委 员，欧 洲肝 病 学会及 亚 太肝病 学会委 员 ，福 建省微 生物 和免 疫 学会 副 主任委 员 ，福 建省病毒性 肝 炎学科 带 头人 ；中华肝脏 病 学杂 志、肝脏 、 实
用肝 脏 病 学 杂 志 、 中 西 医 结 合 肝 病 杂 志 、 临 床 肝 胆 病 杂 志 、
１２ １ 西 罗 莫 司 （ｉ ｌ ｕ ） 又 称 雷 帕 霉 素 （ａ ．． ｓｏｉ ｓ ｒ ｍ ｒ． ｐｍ ｃ ） ａ ｙｉ ，其 肾毒 性 明显低 于 Ｃ Ｉ ｎ Ｎ ，但 与 ＣＡ有 协 同 ｓ
高 级 访 问 学 者 在 法 国 巴
大 学 Ｐ ｕ Ｂｏ ｓｅ医 院 肝 ａｌ ｒ ｓ ｕ 心 工 作 ，指 导 研 究 乙 丙
剂 量个体 差 异 的影 响更 大 。
１ ２ ｍＴ Ｒ （ 乳动 物 雷 帕霉素靶 蛋 白） 抑制 剂 ． Ｏ 哺
型肝 炎病毒 与肝 癌的 发 生。长期致 力 于病毒 性肝 炎及 其相 关
作 者 简 介 ： 江 家骥 教 授 ，
一
简要 论 述 。
医师 ，博 士 生 导 师 ，福
科 大 学 附 属 第 一 医 院 肝 心 主 任 。 １８新 型免疫 抑 制剂 １ １ 钙调 节蛋 白抑制 剂 （ ａ ｉｕｉ ｉｈｂｔ ｓ Ｎ ） ． ｃ ｌ ｎ ｒ ｉｉ ｒ，Ｃ Ｉ ｃ ｎｎ ｏ
肝移植术后排斥反应机制与免疫耐受
肝移植术后排斥反应机制与免疫耐受摘要：同种异体肝移植是治疗终末期肝病的有效手段，但是由于个体遗传基因的不同，移植术后患者一般均会出现排斥反应，严重者会造成移植肝的功能障碍。
排斥反应在本质上是受者免疫系统对供者移植物抗原的免疫应答，因此，肝移植术后受者的免疫抑制以及免疫耐受机制的研究对于患者的长期生存具有重要意义。
本文就近年来肝移植术后排斥反应的相关研究现状和进展作一综述。
关键词：肝移植；排斥反应；免疫抑制；免疫耐受Immunologic basis of graft rejection and tolerance followingtransplantation of liverAbstract:Allogeneic transplantation is an effective method for treatment of end-stage liver disease, but transplantation of organs between genetically different individuals causes a immune response that results in rejection even graft dysfunction. Rejection is the immune response to donor HLA, therefore exploring the mechanism of immunosuppression and immunologic tolerance is important for the long-term survival of recipients. We review recently developed studies of rejection and tolerance following transplantation of liver.Key words: liver transplantation rejection immunosuppressionimmunologic tolerance1963年，Starzl医生[1]报道了第一例肝移植手术，此后肝移植被医学界公认为治疗终末期肝病的有效手段。
临床器官移植免疫耐受诱导的进展
临床器官移植免疫耐受诱导的进展摘要：长期免疫制剂的使用将给器官移植患者带来一系列毒副作用，以致影响患者和移植物的长期存活。
对于这些患者和器官移植医生而言，诱导免疫耐受是最终解决方案。
目前临床上尚缺少有效的实验方案、合适的免疫检测手段以及完全停药所面临的一些伦理和安全问题的成熟共识，因此器官移植”可控耐受”在临床上实现很难。
尽管面临着种种困难，仍然有一些中心谨慎的构建了以长期存活为目标的诱导器官移植免疫耐受的方案，并取得部分的成功。
本文对目前临床成功诱导器官移植免疫耐受的方案进行简要综述，包括主动逐渐停药诱导移植免疫耐受，通过混合嵌合诱导器官移植免疫耐受以及调节性T细胞在临床免疫耐受中的应用。
关键词：器官移植;免疫耐受;免疫抑制剂;混合嵌合;调节性T细胞Advances in research of clinical transplantation toleranceAbstract:It is clear that the long-term use of immunosuppressive agents after organ transplantation is associated with an extensive list of undesirable side effects that may limit the survival of the patient and transplanted organ. To these patients and transplant surgeons, organ transplantation tolerance is the ultimate purpose to improve quality of life. The clinical state of allograft acceptance termed "operational tolerance" has been remains an infrequent event in clinical transplantation as a result of the lack of validated assays or biomarkers predictive of tolerance, and concerns about the safety and ethics of complete withdrawal of immunosuppression. Despite these barriers, a number of investigators have continued to conduct well-designed studies with the long-term goal of inducing clinical transplantation tolerance. This review provides an overview of successful current approaches to achieve clinical operational tolerance, including slowly immunosuppression withdraw in organ transplantation, transplantation tolerance through mixed chimerism and clinical application of T regulatory cells in tolerance.Key words: organ transplantation; immune tolerance; immunosuppression; mixed chimerism; T regulatory cells一引言近20年，随着新型免疫抑制剂的发展，器官移植急性排斥反应能够得到理想的控制，可以明显提高器官移植患者短期生存率，但长期的生存结果并不乐观[1]，主要因为慢性排斥反应和免疫抑制剂的毒副作用导致移植器官丢失。
肝移植术后免疫抑制药物作用靶点
糖皮质激素
• “非基因组效应”：糖皮质激素介导的某些效应可在极短的时间内发生 (几 秒种到数分钟) , 并且转录抑制剂或蛋白质合成抑制剂均不能阻断糖皮质激素 的这种快速效应, 这种效应的发挥不需要通过基因的转录和蛋白质的合成。
• 1）特异性非基因组效应：主要通过细胞膜上的糖皮质激素受体介导
• 2）非特异性非基因组效应通常在类固醇浓度较高时发生, 由于类固醇激素本 身具有的亲脂性, 使其可在细胞膜脂质中发生蓄积, 从而通过影响膜的流动性 或者影响膜蛋白的功能 (如对离子通道或膜受体蛋白的影响) 激素浓度通常只 需要纳摩尔级浓度水平, 远远低于非特异效应所需的激素水平。
抗CD3分子抗体
免疫抑制的诱导（已撤市）
细胞因子释放综合征、感染、
神经毒性
肝移植术后的免疫抑制剂
• 糖皮质激素 • 他克莫司（FK506) • 环孢素(CsA） • 雷帕霉素（西罗莫司） • 霉酚酸酯（MMF,吗替麦考酚酯） • 舒莱（巴利昔单抗）
糖皮质激素
• 在基因调控层面, 糖皮质激素通过糖皮质激素受体 (GR) 发挥其生理及药理作 用。GR作为核受体家族的一员, 通过与DNA反应元件直接结合或与其他转录 因子相互作用促进或抑制靶基因的转录（基因组效应）。在细胞功能层面, 激素通过抑制体液及细胞免疫治疗蛋白尿性肾脏疾病及自身免疫性疾病 （非基因组效应）
免疫抑制的联合用药方案
免疫抑制的维持、排斥反应 治疗、预防癌症复发
消化道症状、骨髓抑制、感 染等
骨髓抑制、高脂血症、过度 免疫抑制、肺毒性等
依维莫司（ERL））
哺乳动物雷帕霉素靶点抑制
免疫抑制的维持；急性排斥
口腔炎、高脂血症、水肿、
剂
反应治疗、预防癌症复发
肝移植术后免疫抑制剂的应用进展
力 学 变 异 较 大 ， 在 已 经 不 常 应 用 口 。 另 外 一 种 应 现 ］ 用 广 泛 的 制 剂 为 Ｎｅｒｌ 为 微 乳 液 制 剂 ， 山 地 明 ｏ ａ， 与
・
１ ・ ０８
垦 澧 病杂志
２０ ０ ９年 ４月 第 ２ ９卷
第 ２期
Ｉｔ ｉ Ｄｓ ｎ Ｄｇ ｉ，Ａｐｉ２ ， ｛｝， １ ９，Ｎ ．２ Ｊ ｒ ５ ・
肝移 植术 后免 疫抑 制剂 的应用 进展
刘卫辉 严 亚 波 窦 科 峰
植 后 的 免 疫 抑 制 水 平 ， Ｋ Ｏ 比 环 胞 素 Ａ 更 有 Ｆ ５６
优 势 ： 。
１ ２ 作 用机 制 ．
与其 他器官 相 比， 肝脏 是 一 个 不易 受 免 疫攻 击 的器官 。尽管如 此 ， 疫排 斥 依 然是 肝 移 植 主要 的 免 合 并症 ， 因此需 要合 适 的免 疫 抑 制方 案 来 防 止排 斥
（ 大部分 患者在 术后 ６ ２个 月 ， 仅用一 种药 物 ） ～１ 仅 ， 或 者联 合 用 药 ， 自行 决 定 最 佳 给 药 剂 量 和 血 药 浓 度； 对于进 行 诱 导 治 疗 的 时机 ， 导 治 疗 的 类 型 和 诱
移植术 后开始 治疗 的时机 都没有 明确 的参照标 准 。
作 用相 似 ， 代动力 学更稳 定＿ 。 药 １ ］ Ｆ ５ ６ １８ Ｋ ０ ，９ ９年 应 用 于 临 床 治 疗 ， ９ ４年 经 １９
Ｆ ＤＡ 批 准 用 于 肝 移 植 的免 疫 抑 制 治 疗 ， 快 成 为 免 很 疫 抑 制 治 疗 方 案 中 的 主 要 药 物 。 很 多 研 究 比 较 了 环 胞 素 Ａ 和 Ｆ ５ ６ ］总 体 的 研 究 表 明 ： 于 肝 移 Ｋ ０ ， 对
小儿肝移植术后免疫抑制剂个体化治疗的研究进展
4,JL肝移植术后免疫抑制剂个体化治疗的研究进展张代忠综述张明满审校近年来，我国小儿肝移植已逐渐开展，手术例数逐年递增，按常规4,J L受体术后需长期使用免疫抑制剂(I m m unos uppr e ssi on，I s)治疗。
但I s的长期使用不仅带来受体生活不便和经济上的巨大负担，而且药物本身还可以引起肾功能损害、感染和代谢紊乱等多种并发症，严重影响小儿肝移植患者生活质量及移植术后长期生存率。
本文就小儿肝移植术后IS个体化治疗的研究进展综述如下。
一、肝移植术后I S的应用现状50年前器官移植开始以来，尚没有标准的免疫抑制治疗方案。
随着众多有效新药的诞生，个体化选用或联用I S变得非常重要。
美国最近10年来4,J L肝移植术后I s的使用也发生了明显变化。
尽管大部分(约80％)肝移植患者没有使用诱导治疗，自1998年I L一2受体抑制剂巴昔利单抗(B as i l i xi m a b)及达珠单抗(D a cl i zum ab)应用于临床以来，其使用率在逐渐增加。
美国最近几年约90％的肝移植患者术后接受以他克莫司(Tac rol i m us，Tac)为基础的免疫抑制维持治疗；而1999年至2005年，环孢素A(C ycl ospori ne A，CsA)的使用率已从22％下降至4％t”。
在肝移植发展过程中，皮质激素起到了关键性作用。
尽管与激素相关的副作用很明确，但目前所有为4,J L设计的免疫抑制治疗方案均包括长期激素治疗121。
在美国，仍有84％的肝移植术后患者使用激素维持治疗。
酶酚酸酯(M yc叩henol at e m of et i l，M M F)自问世以来，被称作新兴Is的代表。
它相对于钙调神经磷酸酶抑制剂(C al ci neur i n i nhibi t or，C N I s)的安全性，衍生出了肝移植术后联合C sA或Tac的新免疫抑制治疗方案131。
M M F由于无肾毒性和神经毒性，在移植稳定期采用低剂量C N I s或无激素的方案中，M M F可起到核心作用。
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【 Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ 】 Ｓ ｉ ｎ ｃ ｅ ｔ ｈ ｅ ｏ ｒ ｇ ａ ｎ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｐ ｌ ａ ｎ ｔ ｓ ｈ ａ ｖ ｅ ｂ ｅ ｅ ｎ ｃ ａ ｒ ｒ ｉ ｅ ｄ ｏ ｕ ｔ ， ｔ ｈ ｅ ｓ ｕ ｒ ｇ ｉ ｃ ｌ ａ ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｉ ｑ ｕ ｅ ｓ ａ ｎ ｄ
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综 述
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肝 移 植 免疫 抑 制 治疗 临床 应 用 进展
夏瑾 夏洋 龚建平
【 摘要 】 自 从开展器官移植以来 ， 外科手术技术和免疫抑制 治疗发生 了巨大变化。在过去
十年中 ， 排斥反应和移植物失功发生率已明显下 降。 目前 ， 应用 免疫抑制剂 的长期并发症 已取代
排 斥 反 应 成 为 移 植 治 疗 的 主要 挑 战 。与 肾移 植 和 心 脏 移植 相 比 ， 肝 移 植 术 后 急 性 排 斥 反 应 发 生
Ｇ Ｏ Ｎ Ｇ Ｊ ｉ ａ ｎ — ｐ ｉ ｎ ｇ ．Ｄ ｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｏ ｂ ｉ ｌ ｉ ａ ｒ ｙ Ｓ ｕ ｒ ｇ ｅ ｒ ｙ ，Ｔ ｈ ｅ Ｓ ｅ ｃ ｏ ｎ ｄ Ａ ｆ ｉｌ ｆ ｉ ａ ｔ ｅ ｄ Ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ｆ ｏ Ｃ ｈ ｏ ｎ ｇ ｑ ｉ ｎ ｇ
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前景 。
【 关键词 】 肝移植 ； 排斥 ； 免疫抑制治疗
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３ ４ ・
中华 移 植 杂 志 （ 电子 版 ）２ ０ １ ３年 ８月 第 ７卷 第 ３期
Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｐ ｌ ａ ｎ ｔ（ Ｅ １ ｅ ｃ ｔ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃ Ｅ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ） ，Ａ ｕ ｇ ｕ ｓ ｔ ２ ０ １ ３ ，Ｖ ０ ｌ ＿７ ，Ｎ ｏ ． ３
率并不高 ， 并且对移植物存活的影响较小 ， 但不合理使用免疫抑制剂也会 导致移植失败 。如何诱
导 产 生 稳 定 而 持 久 的 免 疫 耐受 ， 适 当 的 免 疫 调 节 治 疗 将 是 肝 移 植 良好 开 展 的 主 要 保 证 。 本 文 拟
对免 疫抑 制剂 的种类 、 应 用情 况和 目前 的治疗 进展 进行综 述 ， 并探 讨肝 移植 免疫 抑制治 疗 的
ｃ ｏ ｍｐｌ ｉ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎｓ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｌ ｏ ｎ ｇ — ｔ ｅ ｒ ｍ ｕｓ ｉ ｎｇ ｉ ｍ ｍｕ ｎｏ ｓ ｕ Ｐ Ｐｒ ｅ ｓ ｓ ａ ｎｔ ， ｗｈｉ ｃ ｈ ｈ ａ ｓ ｂ ｅ ｃ ｏ ｍｅ ｔ ｈｅ ｍａ ｉ ｎ ｃ ｈａ ｌ ｌ ｅ ｎｇ ｅ ｏ ｆ
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