手性药物的研究发展

手性药物的研究发展

学号：312011********* 姓名：王震班级：2011级化学2班

摘要：在生命过程中发生的各种生化反应过程均与手性的识别和变化有关，从而联系到药物的手性，由于手性药物的对映异构体的药效也有差别，导致在药物合成过程中不对称合成成为重中之重。

另外虽然手性药物的物理化学性质基本相同，但是由于药物分子所作用的受体或靶位是氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，它们对与其结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求，因此，对映体药物在体内往往呈现很大的药效学、药动学等方面的差异。因此手性拆分已成为药理学研究和制药工业日益迫切的课题。

关键词：手性药物的定义手性药物合成手性药物拆分发展趋势

1手性药物的定义：

人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一。生命现象中的化学过程都是在高度不对称的手性环境中进行的。由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问题。手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物。药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的［3］。

在许多情况下，化合物的一对对映异构体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。按药效方面的简单划分，可能存在三种不同的情况：

（1）只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用；

（2）一对对映异构体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的药理活性；

（3）两种对映体具有完全不同的药理活性，如镇静药沙利度胺，(R)-对映体具有缓解妊娠反应作用，(S)-对映体是一种强力致畸剂［2］。

2手性药物的合成：

自19世纪以来作为手性药物的合成的主要手段——不对称反应研究已经有了100多年的历史，其发展历程经历了四个阶段：

（1）手性源的不对称反应；

（2）手性助剂的不对称反应；

（3）手性试剂的不对称反应；

（4）不对称催化反应: 在底物A进行不对称反应时加入少量的手性催化剂C，使它与反应底物和试剂形成高反应活性的中间体，催化剂作为手性模板控制反应物的对映面，经不对称反应得到新的手性产物T，而C在反应中循环使用，达到手性增值或手性发大效应。由于不对称催化反应是催化量的反应，对于产

生大量手性化合物来讲是最经济和实用的技术，因此不对称催化反应是目前药物合成中研究和应用最广泛的合成方法［3］。

3手性药物的拆分：

利用化学拆分法、超临界流体色谱法、膜分离法以及模拟流动床法分离药物对映体，已成为新药研究和分析化学的领域之一。

（1）化学法：化学拆分法是广泛使用的一种方法，经典的化学拆分是利用手性试剂与外消旋体反应，生成两个非对映异构体，再利用其物理性质的差异将其拆分。但此类方法存在收率较低、拆分剂消耗大及在拆分的化合物类型上受到限制等缺点。近几年来，随着主客体化学的深入研究而发展起来的包结拆分由于其拆分效率高、操作简单及适用条件广泛等优点而受到重视。

包结拆分的基本原理是：手性主体化合物通过氢键及分子间的次级作用，选择地与客体分子中一个对映体形成稳定的包结络合物析出来，从而实现对映体的分离［1］。

（2）超临界流体色谱法：超临界流体色谱具有简单、高效、易于变换操作条件等优点，已成为和高效液相色谱和气相色谱互为补充的拆分方法，因其具有独特的优越性，应用前景极为广阔［1］。

（3）膜分离法：氨基酸的生物转移通常是由埋在生物膜中的载体蛋白来传递的，这种转移的对映体选择性是非常高的。很久以来，人们就希望将这种对映体转移体系用于分离技术中，通过膜分离进行旋光异构体的拆分正是这种生物过程的模拟［1］。

（4）模拟流动床色谱(SMB)法：模拟流动床色谱(simulated moving bed chromatography)技术是由D.B.Broughton在1961年的一个专利中提出来的。最初这种技术用于正己烷和环己烷的分离，后来又用于间二甲苯和对二甲苯的大规模制备。模拟流动床手性拆分系统在运行过程中，旋转阀间歇性地开关，控制在不同时间外消旋体的进样、新溶剂的注入和两个旋光异构体的提取位置［1］。

4、手性药物的发展趋势

手性药物在新药的设计、研究、开发、上市是一个主要的课题。立体化学结构是药理学的一个重要方面。在过去的几十年中，药典的主导力量是外消旋体，但是自从1980年新技术的出现，允许显著数量的纯对映体的药剂，人们对药物作用的立体化学的认识和兴趣有所增加。

立体选择性生物分析的进步，导致了立体选择性药效学和药代动力学的重要性的新的认识，使对映体对整体药物作用的相对贡献出现了差异。当一种对映体负责感兴趣的活性，与其成对的对应体可能是无效的，拥有一些感兴趣的活性，可能是活性对映体的拮抗剂，也可能是希望的或不希望的单独的活动[。考虑到这些可能性，似乎是纯立体化学药物的主要优势，比如说总给药剂量减少，治疗窗增大，减少主体间变异以及剂量-反应关系间更精准的估计。这些因素导致在

企业和一些监管机构越来越偏爱单一对映体。手性药物的监管始于美国，1992年美国出版了一本正式的方针关于手性药物的发展，这份文件的题目是新立体异构体药物的政策声明。紧接着，1994年欧盟发表了手性活性药物的研究开始了对手性药物的监管。申请人必须认识到新药中手性药物的存在，企图分离立体异构体，评估不同的立体异构体对感兴趣的活性的不同的贡献，并且做出理性的选择对上市的立体异构体的形式。

单一对映体形式的手性药物的全球销售额持续增长。单一对映体剂型的药的市场份额在逐年增长，从1996年的27%（744亿美元），到1997年的29%，1998年的30%，1999年的32%，2000年的34%，2001年的38%，到2002年其市场份估计到了39%（1519亿美元）从1991-2002年间，FDA批准的药物的分布与世界范围的分布有一些类似，在这12年间，44%的单对映体药物，42%的非手性药物以及小部分的外消旋体药物约占14%。每三年的分布，单对映体的优势是明显的，起始于1991-1993年间的45%，从1991-2002年间的这个指数的变化是轻微的，然而这个时期的的外消旋体的严重下降。非对映体从1991-1993年间的35%到1997-1999年间的52%，然后2000-2001年间下降到了FDA批准药物的44%。2001年，单一对映体（60%）接任了领先品种，与非对映体（40%）和外消旋体（0%）相比。

外消旋体药物的案例，反应停是一个值得评论的。1961年的反应停事件是药品监管的重大事件。沙利度胺在美国以外的市场上销售是在1950年的晚期以及1960年的早期作为安眠药和治疗怀孕早期的孕吐。这种药物治疗导致了畸形儿的诞生，在那个时期，沙利度胺还没有被FDA批准。然而，在1998年FDA批准了沙利度胺的外消旋体，急性治疗皮肤表现的中度至重度麻风结节性红斑（ENL）作为预防和制止的ENL的皮肤表现复发的维持治疗。它被授予单一对映体，并被分为新化学实体。如果单一对映体已经使用，沙利度胺的悲剧本来是可以避免的，这个提案是错误的。

目前在药物对映体拆分中，采用的主要手段是气相色谱法和高效液相色谱法，但因其手性柱费用高，易污染且手性衍生化常带进副产物等缺点仍需进一步研究。而超临界流体色谱法正处于发展阶段，虽各种参数的影响尚未完全清楚，但随其理论和技术的日臻完善，超临界流体色谱法在手性物质分析的应用上将得到进一步发展。模拟流动床法克服了一般手性液相色谱的不足，但设备投资较大；膜分离法在生产方面有较明显的优势，操作简便且不易污染。

在20世纪80年代，甚至在监管机构鼓励（但不强制）对映体纯药物的开发和销售的指导方针的变化之前，单一对映体在批准的药物中是一个很重要的成分。监管的指导方针并没有很明显影响到手性药物（单一对映体和外消旋体）和非手性药物的比率。然而，指导方针的确在手性药物类别中产生了重大影响，导致了近几年外消旋体的发展急剧下降。在过去的十年里，监管机构对于手性药物的态度的改变影响了单一对映体的提交数量。在批准的单一对映体药物中，与那

些只含有一个（全球16％，FDA 18％）的手性中心相比，绝大多数包含多个手性中心（全球84％和82％FDA）。从2003年1月至8月，FDA批准的15个药物的现有数据表明分配如下：64％单一对映体，14％外消旋体和22％无手性。虽然在2001年和2002年，FDA没有批准任何的外消旋体药物，在2002年只有两个批准的外消旋体药物（全球），外消旋药物不应该被宣布为死亡的选择。这还有待观察外消旋体是否将从药品审批销声匿迹。目前的研究可能揭示知识产权的手性公开的情况，比如与美国的未决诉讼挑战，包括口服抗血小板手性药物氯吡格雷的专利。

最后，这些数据证实了该结论是，有关外消旋体相对单一对映体优点的争论得到了解决，强调有单对映体药物更有好处。由此可见手性药物发展之迅速，其开发前景十分广阔，目前吸引了不少的药物研究单位在从事手性药物的开发和研究，并不断有新的手性药物陆续上市。手性药物不但具有极大的社会效益还具有可观的经济效益，开发手性药物的不但能促进人类的健康长寿、服务于社会，也会为企业收入的发展及经济的繁荣作出巨大的贡献。

参考文献

［1］冯洪珍,孟昭力,王如斌.手性药物拆分的几种方法及研究进展.首席医学网

［2］卢定强,李衍亮,凌岫泉,涂清波,陈佳.手性药物拆分技术的研究进展.首席医学网［3］胡文浩，周静.手性，手性药物及手性合成.华东师范大学化学系，上海,200062