时间药理学(研究生)(8)
时辰药理学及其临床应用
时辰药理学及其临床应用一、时辰药理学概述1.生物节律性：人的一切的生命活动，如细胞、组织、器官的生理功能，激素与酶的合成、分泌、释放，物质代谢等，无不遵循严格的时间程序，以突发式或脉动式周期性地进行。
人体的生理功能活动表现为昼夜节律性变化，机体在24小时内的不同时间对药物的敏感性不同。
2.人体生命活动的节律性：3.人体病理变化节律性：4.时辰药理学：也叫时间药理学，是研究药物的药效学和药动学随时间而发生规律性变化的一门科学，从时辰的角度研究生物体昼夜节律对药物作用的影响，和药物对生物体昼夜节律的影响。
5.时辰药理学研究内容：临床用药考虑到时间因素，即选择最佳的给药时间，以期把药物的疗效和毒副作用分开，使疗效最好而毒副作用最低。
二、机体节律性对药动学的影响（时间与药代动力学的关系）1.药物吸收的时间性差异人体对多数脂溶性药物以早晨服用较傍晚服用吸收快。
因此服用这些药物，尤其是一天服用一次时，尽量选在晚上给药。
硝酸异山梨醇酯：早晨给药其达峰时间显著短于傍晚给药。
2.血浆蛋白结合和药物分布的时间性差异（1）苯妥英钠或丙戊酸在人体内2AM～6AM血浆游离药物最高。
（2）安定和卡马西平在早晨游离药物含量最低；顺铂与血浆蛋白结合最高值在下午，最低值在早晨。
3.药物代谢的时间性差异动物研究表明，肝、肾、脑等器官中很多酶活性呈昼夜节律性，与药物反应方面的差异有关。
（1）健康人仰卧位肝血流量呈昼夜节律性，8AM肝血流量最高.（2）咪哒唑仑人体血浆清除率在早晨最高。
（3）安定和N-去甲基安定在9AM水平较高。
（4）吲哚美辛代谢产物甲基吲哚美辛在8PM服后含量最高。
4.药物排泄的时间性差异肾小球滤过率、肾血流量、尿pH和肾小管重吸收等肾功能具昼夜节律性，在相应活动期肾功能较高。
（1）苯丙胺的人体肾排泄在清晨最大。
（2）亲水性药物（如阿替洛尔）的肾排泄活动期较快。
（3）顺铂于6AM给药，肾排泄增加。
三、机体节律性对药效学的影响（时间与药物毒性的关系）许多药物作用于神经系统、心血管系统，激素、抗生素、抗肿瘤药物等对于机体的毒性作用大小都具有昼夜节律变化，即时间毒性。
时间药理学.
机体节律性对药物代谢的影响
动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性。 环己巴比妥(依维本)引起的睡眠持续时间在 肝脏代谢酶活性最低的时间段(明期)最长， 酶活性最高时间段(暗期)最短，与人睡眠持 续时间和药物动态结果相一致。
此外，此类药物代谢活性的昼夜节律性大概
与肾上腺皮质激素的节律性相关联。
维持6～8h。
给药时间与疗效有密切关系。
2
度冷丁
早晨6：00时肌注，比晚上18：00时～23：00时
肌注的药物吸收率高出3.5倍。
6：00时肌注药物的半衰期为6.46h±1.97h、总清 除率为605±236ml/min。 18:00时～23:00时肌注药物的半衰期为 3.46h±0.8h、总清除率为1029±226ml/min。 药物动力学也随“生物节律”发生周期性变化。
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第3节 时间药理学的实际应用
在实际药物治疗中应用时间药理学的知识来 提高疗效，减少不良反应的治疗方法称为时 间治疗（chronotherapy)；这个研究领域叫时 间治疗学(chronotherapeutics)。
近年的研究表明人体的一些病理现象也呈昼
夜节律性变化，药物如果能影响这种昼夜节
药物的感受性随“生物节律”发生周期性变化。
4
第1节 时间药理学的研究对象与内容
几个概念
时间药理学（chronopharmacology，时辰药理
学） 生物周期性（bioperiodicity ） 近日节律性（昼夜节律）、近年节律性
5
Chronopharmacology：研究药物的
体内过程和药物效应与机体生物周 期的相互关系的科学。
14
某些抗肿瘤药的血药浓度，即使以一定的速 度持续静注，也表现出明显的昼夜节律性。
时间药理学
summary
• 掌握时辰药理学和生物周期的概念； • 掌握药物代谢和药物效应的时间因素； • 熟悉时间治疗法在药物治疗中的作用； • 熟悉常用药物治疗的时间节律性； • 熟悉时间药理学在抗高血压、糖尿病、风
胰岛素
➢ 糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有 昼夜节律性，在早晨有一峰值，而非 糖尿病人则无此节律性。
➢ 胰岛素的降血糖作用，不论对健康人 或糖尿病人都有昼夜节律性，即在凌 晨4时对胰岛素最敏感，低剂量给药可 获效果。
➢胰岛素的降血糖作用，对于正常人或糖尿 病人来说，上午10时降血糖作用较下午强。
心肌缺血、室性心律失常、急性心绞痛和心脏 猝死的发病呈现昼夜节律变化，发作高峰时间 均在上午6:00-12:00
不稳定型心绞痛发作峰时间为6:00-12:00
慢性稳定型心绞痛的发作峰时间为10:0011:00
阿司匹林: 早晨服用在上午时间段内血浆药物浓 度更高，对治疗缺血性心脏病有效
心力衰竭
➢ 心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等 强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高，比 其他时间给药的疗效约高40倍。
大家有疑问的，可以询问和交流 可以互相讨论下，但要小声
二、褪黑激素
化学名：N-乙酰-5-甲氧色胺。 褪黑激素是由位于第三脑室后壁的松果体 （Pineal Body或Pineal Gland）分泌出来 的激素。
松果体是人体的生物周期节律及生物钟 （biochronometer）的调控中心和起搏点。
皮质激素分泌高峰在8点 结论：皮质激素类药物按一日剂量分两次用药 （午前一次剂量占全天量的3/4-2/3），此方案 不仅优于传统的等量多次用药，也优于一日一次 用药。
时辰药理学选择最佳服药时间
依据时辰药理学选择最佳服药时间时辰药理学( chronopharmacology)又称时间药理学，起源于20 世纪50 年代，为近年来在研究上取得迅速发展的一门边缘学科，属于药理学的范畴，也是时间生物学(chronobi-ology)的一个分支。
现代医学研究证实，很多药物的作用和毒性、不良反应与人体的生物节律(生物钟)有着极其密切的关系。
同一活性药物的同等剂量可因给药时间不同，作用和疗效也不一样。
而药师运用时辰药理学知识来制定合理的给药方案，按时辰规律给药可减少盲目性，准确及时地将药物送达病灶，使给药时间与人体生理节律同步，使用药更加科学、有效、安全、经济、具有极为重要的实际价值。
1依据时辰药理学选择最佳服药时间的意义根据药物特点及人体生物节律，合理运用时辰药理学，选择最佳服药时间，可达到以下效果: ①顺应人体生物节律的变化，充分调动人体积极的免疫和抗病因素; ②增强药物疗效，或提高药物的生物利用度和峰浓度; ③减少和规避药品不良反应;④降低给药剂量; ⑤促进合理用药，节约医药资源; ⑥提高用药的依从性。
2 依据时辰药理学选择最佳服药时间的药物2.1糖皮质激素类药物在生理状况下，皮质激素分泌呈昼夜节律性，即每日上午 6～8点为分泌最高峰，随后逐渐下降，午夜 12 点分泌最低。
每日上午7～8 点给药，可产生两个有利影响: 给予外源性皮质激素时，正值生理分泌高峰，对肾上腺皮质功能影响较小;外源性激素药峰时间与内分泌高峰时间重叠，产生药效协同作用，可以减轻对丘脑－脑垂体－肾上腺皮质系统的反馈抑制，不良反应小。
2.2口服营养药人参、鹿茸制剂、蜂乳以及其他一些对胃肠刺激小的滋补药宜空腹服用，达到小肠部位时不受食物影响，吸收快，疗效显著。
2.3抗组胺药早晨7 点时人体免疫系统功能最强，对病毒或易致过敏药物的侵袭的抵抗力最强; 抗组胺药对免疫系统的抑制作用与此对应，凌晨时作用减弱。
以赛庚啶为例，如 19 点用药，其对变态反应的抑制作用仅持续 6～8 h，但 7 点给药则可持续 15～17 h，因此赛庚啶合理的用药方法应该是早晨服药，并可在间隔较长时间后，到临睡前再服用第 2 次药。
时间药理学概论
3．同步因子（synchronizer） ．同步因子（ ） 促使机体生命活动节律与环境变化节律同步的 因子，称为同步因子或授时因子（ 因子，称为同步因子或授时因子（zeitgeber）。 ） 4．标志节律（marker rhythm） ．标志节律（ ） 指可敏感地反映机体某种生理过程的时间特征， 指可敏感地反映机体某种生理过程的时间特征 ， 可供作监测标志的节律。 可供作监测标志的节律。 生物： 生物 ： 生物是节律是生命活动的固有原理和内 在节律机体的具有产生和控制生物节律的控制， 在节律机体的具有产生和控制生物节律的控制 ， 它能盛知和定时间， 产生节律和振荡信号， 它能盛知和定时间 ， 产生节律和振荡信号 ， 从而 调节的机体各种生理机能的周期性活动， 调节的机体各种生理机能的周期性活动 ， 使之按 一定时间程序节律进行。这种机制。 一定时间程序节律进行。这种机制。
（三）生理性昼夜节律
1．生理功能的昼夜节律现象 睡眠与觉醒状态交替出现节律， 一般与环境昼夜节律同步，称睡眠 的昼夜节律。内分泌呈昼夜节律。 2．褪黑素对昼夜节律的作用
（四）病理性昼夜节律
1．内分泌疾病的昼夜节律变化 ．
（1）柯兴氏症和阿狄森氏症的昼夜节律，柯兴氏 ）柯兴氏症和阿狄森氏症的昼夜节律， 症患者的早晨醒后皮质醇有1次急剧上升 次急剧上升， 症患者的早晨醒后皮质醇有 次急剧上升，此峰值 可维持24小时 皮质醇浓度失去正常昼夜节律。 小时， 可维持 小时 ， 皮质醇浓度失去正常昼夜节律 。 相反， 相反 ， 阿狄森氏症患者的皮质醇浓度每晚都处于 低水平，且维持较长时间。 低水平，且维持较长时间。 （2）肢端肥大症的昼夜节律。 ）肢端肥大症的昼夜节律。 （ 3 ） 泌 乳 一 停 经 （ Chiari-Frommel ） 综 合 征 （ Chiari-Frommel） 综合征与催乳素和黄体生成 ） 素的含量有关。催乳素分泌在睡眠开始60~90分钟 素的含量有关。催乳素分泌在睡眠开始 分钟 含量急剧上升， 时 ， 含量急剧上升 ， 此后出现几次更大的间发性 分泌， 浓度不断增高， 凌晨05:00~07:00时达峰值 。 时达峰值。 分泌 ， 浓度不断增高 ， 凌晨 时达峰值 觉醒后急剧下降，上午10:00时至下午达最低值。 时至下午达最低值。 觉醒后急剧下降，上午 时至下午达最低值
药理名词(有答案)
名词1、OTC：（over the-counter drugs）非处方药，指经过国家药品监督管理部门批准，不需要凭执业医师处方，消费者可自行判断、购买和使用的药品。
2、POM：（prescription-only medicines）处方药，指必须凭执业医师处方才可在正规药房或药店调配、购买和使用的药品。
3、TDM（药物治疗监测）：是在药动学原理的指导下，应用灵敏快速地分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，分析药物浓度与疗效及毒性间的关系，进而设计或调整给药方案。
4、GCP：（Good Clinical Practice）药物临床试验质量管理规范，是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、稽查、记录、分析总结和报告。
5、SOP：（standard operating procedure）标准操作规程，是针对药物临床试验各工作环节，制定的详细可行、规范具体的工作操作规程。
6、治疗指数：是反应药物安全度的参数。
即半数致死量/半数有效量的比值。
7、后遗效应：指停药后，血浆中药物浓度已降至阈浓度以下时所残存的生物效应。
8、副作用：指药物在治疗剂量下出现与治疗目的无关的作用，对于患者可能带来不舒适或痛苦，一般较轻微，多是可以恢复的功能性变化。
9、临床药理学：包括药理学的药效学和药动学，以及临床方面的临床试验、临床疗效评价和不良反应监测、药物相互作用等。
10、遗传药理学：是研究DNA序列个体变异引起的药物反应异常的学科。
遗传药理学研究遗传在药物代谢、转运和效应中的作用，以阐明人体对外源性物质反应个体差异的原因。
11、时间药理学：从单细胞生物直到人类的生理功能活动、生长繁殖等有昼夜节律，月节律，年节律等，受此类生物节律的影响，药物作用也存在节律问题，时间药理学就是研究药物作用的时间节律问题的一门药理学分支。
12、羊水肠道循环：妊娠12周后，药物由·胎儿吞咽入胃肠道，并被吸收入血液循环，其代谢产物由尿排泄，排泄的药物又可被胎儿吞咽羊水而重吸收形成~。
时间药理学
（七）解热镇痛药Leabharlann 抗风湿药的用药 解热镇痛药、 时间
水杨酸、阿司匹林早上服用维持时间长疗效好 吲哚美辛，7：00服用起效快，血药浓度波动 大，维持时间短，19：00服用起效慢，血药 浓度平稳，维持时间长，不良反应低。 一般服用时间：夜间或早晨疼痛严重者晚上服， 下午或晚上疼痛严重者早晨或中午服用，疗效 最佳；一般在痛前4-8h服用疗效最理想。
首先掌握血压的节律波动是“两高一低”9：00-10： 00最高，16：00-19：00第二高峰，18：00开始缓慢 下降至次日2：-3：00最低。过高过低都会发生威胁。 了解一般降压药的药动学特征：0.5h开始作用2-3h达 峰。 给药方案：使药物达峰与血压达峰同步化。（7：00， 14：00），轻度高血压禁晚上服用，中重度高血压应 服白天剂量的1/3。但胍乙啶上午剂量要小，下午剂量 要大。
（八）抗生素的服用时间
1、氨基糖类抗生素避免在14：00服用此时肾毒性最 大。 2、青霉素每日皮试有昼夜节律性；7：00-11：00阳 性最低，23：00最高，所以夜间皮试要警惕过敏性休 克发生。 3、多数抗生素吸收有节律性：易受食物影响，最好 在饭前服用，生物利用度高。 4、抗TB药，早上一次给药比多次给药疗效好。
一、生物节律
定义： 定义：生物的许多行为和生理现象有周期波动性。是有规律的波动性。 生理性的生物节律：BP（9：00-10：00，谷3：00）T（15：00-18： 生理性的生物节律 00） 病理性的生物节律： 病理性的生物节律： 夜晚高峰： 夜晚高峰：胆绞痛、偏头痛 凌晨高峰： 凌晨高峰：类风湿（峰为要天亮时）、脑栓塞（3：00峰，13：00谷） 下午高峰： 下午高峰：骨性膝关节炎、病毒性发热（15：00-22：00） 上午高峰： 上午高峰：心绞痛（0：00-6：00最少，6：00以后增多，10：00-11： 00最多）、细菌性发热（5：00-12：00） 总之研究人体生理和病理节律可改变药物治疗学的某些观点， 总之研究人体生理和病理节律可改变药物治疗学的某些观点，并可为临床 合理用药提供依据。 合理用药提供依据。
时辰药理学与临床合理用药(精华版)
体的作用 时辰毒理学：研究机体的内在生物节律对药物毒性作
用或体内过程的影响以及研究药物毒性对机体生物节 律的损害作用
研究目的
PA R T. 1
根据时辰药理学选 择最佳给药时间以 充分调动人体积极 的抗病因素，使药 物治疗适应机体节 律，发挥最佳疗效， 避免或减少不良反 应，诱导紊乱的人 体节律恢复正常， 有助于疾病的治疗。
心血管系统药 • 强心苷类 • 抗心绞痛药 • 高血压药
※β受体阻断药 ※钙通道持抗剂 ※有机硝酸盐 ※ACEl
1、时辰药效学-----糖皮质激素
正常人皮质激素的分泌有昼夜 节律性,午夜12时血浓度最低, 凌晨渐升高,上午8-10时最高,此 节律性变化受ACTH影响。
推荐糖皮质激素早晨8-10点一 次顿服，可降低皮质功能减退， 减少不良反应发生。
3、时辰药效学-----心血管药物----抗心绞痛药
1.心肌缺血有两个高峰 主峰:上午6~12时—最为明显 次峰:下午18~24时 2.心绞痛发作高峰为上午6~12时 3.应用方案:上午或早上应用。
4、时辰药效学-----他汀类调血脂药
1.肝内胆固醇合成具有昼夜节律性—胆固醇主要在夜间合成 2.应用方案:晚上给药 例如:辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀宜在晚上服用，阿托伐他汀、瑞 舒伐他汀属长效制剂，任意时间服用即可。
3、时辰药效学-----心血管药物----降血压药
➢降血压药应用方案:
大多数原发性高血压患者采用清晨一次顿服,可有效控制血压的高峰。 如效果不满意,下午仍有高峰出现,可以约下午14:00时再加服1次。
3、时辰药效学-----心的敏感性以凌晨 4:00最高,比其他时间给药的疗效约高40倍。 2.暴风雪气候和环境气压低时,人体对强心苷的敏感性显著增强。 3.应用方案:早晨或遇有暴风雪时应用强心苷应减少剂量,否则易岀现 毒性反应。
时间药理学
二、治疗糖尿病
凌晨4 凌晨4点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即 人体对胰岛素最为敏感，此时， 使给予低剂量的胰岛素，也可达到满意效果。 使给予低剂量的胰岛素，也可达到满意效果。 上午8点可口服作用强而持久的降糖药物，使 上午8点可口服作用强而持久的降糖药物， 药效与体内血糖浓度变化的规律相适应。 药效与体内血糖浓度变化的规律相适应。 经口服吸收后需要一定时间才能发挥降血糖作 用，所以在饭前30分钟服用为宜。 所以在饭前30分钟服用为宜。 30分钟服用为宜
九、治疗胃溃疡
西米替丁(H2受体阻断剂): 西米替丁(H2受体阻断剂):空腹服用吸 (H2受体阻断剂):空腹服用吸 收快,抑制胃酸分泌作用出现早, 收快,抑制胃酸分泌作用出现早,与食物 中和胃酸相重合; 中和胃酸相重合;改用全天量睡前顿服 胃酸分泌昼少夜多) (胃酸分泌昼少夜多) 奥美拉唑(质子泵抑制剂): 奥美拉唑(质子泵抑制剂):有"夜间酸 ):有 突破"现象, 突破"现象,睡前顿服可克服
时间药理学与临床实践相结合产生 时间药理学与临床实践相结合产生时间治 疗学（chronotherapy）。 chronotherapy）。
在激素治疗、免疫和化疗等领域已有许多研究报道， 在激素治疗、免疫和化疗等领域已有许多研究报道， 并取得了一定的效果。与常规给药方法不同， 并取得了一定的效果。与常规给药方法不同，时间性治 疗是根据机体生理、生化和病理功能表现的节律性变化， 疗是根据机体生理、生化和病理功能表现的节律性变化， 以及药物在体内的代谢动力学特征、 以及药物在体内的代谢动力学特征、靶器官的敏感性节 律等，制定出合理的给药剂量和给药时间， 律等，制定出合理的给药剂量和给药时间，以获得最佳 疗效和最小毒副作用。 疗效和最小毒副作用。
时间药理学题及答案
1.时间药理学是研究药物的体内过程和药物效应与机体的相互关系的科学。
2.青霉素皮试，阳性反应率在时最低，时最高。
3.研究机体的生物节律对药物作用或药物体内过程的影响，即。
4.研究药物在机体生物节律的影响下对机体的作用，即。
5.尿的pH的昼夜节律性：。
6.利多卡因局麻效果早7:00 下午3:00。
7.心肌缺血、心肌梗死、中风、室性心律失常、心脏猝死的发作高峰时间均在。
8.人的血压在24h中大多数的状态波动呈。
9.一天中心力衰竭病人对强心苷类药物的敏感性以最高，比其他时间给药的疗效约高。
10.运用的原理和方法来治疗或预防疾病，以获得最佳疗效并减少不良反应的治疗方法称为时间治疗，研究时间治疗的领域称为。
11.给予他汀类药物的时间应在，可以使降胆固醇的作用更强。
12.使有效血药浓度维持较长时间。
茶碱类药物应采取的给药方法是。
13.人体血浆中皮质激素达到自然峰值的时间。
14.抗肿瘤药物干扰素用药时间在时副作用几乎不发生而疗效不减。
15.5-羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药物需在服用。
16.疼痛严重的晚期癌症病人使用止痛药的时间以服用效果更佳。
17.吗啡给药镇痛作用最弱时间为，给药镇痛作用最强时间为。
18.胃动力药吗丁啉等应在服用，碱性药物如氧化镁应在服:抑制或杀灭幽门螺杆菌的药物应在服用，治疗便秘的温和泻药如酚酞需在给药。
19.一般口服抗菌药应在服用，疗效佳。
20.双胍类降血糖药为避免低血糖，宜服用。
答案1. 生物周期2. 7:00～11:00，23:003. 时间药动学4. 时间药效学5. 活动期高，休息期低6. 低于7. 上午6:00~12:008. “两峰一谷”9. 凌晨4时，40倍10. 时间药理学，时间治疗学11. 晚饭后睡前12. 日低夜高13. 早晨7 ~8时14. 晚间15. 清晨16. 夜晚临睡前17. 15时，21时18. 饭前，饭后，饭间，睡前19. 饭前空腹20. 饭后。
药理大题
药理大题1、需要进行TDM监测的指征是什么？A药物的有效血药浓度范围狭窄B某些药物同一剂量可能出现较大的个体间血药浓度差异，从而在不同患者间有较大的药动学差异C具有非线性药动学特性，尤其是非线性发生在有效血药浓度范围内或小于最低有效血药浓度时D肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（利多卡因、茶碱等）或肾排泄（氨基糖苷类抗生素等）的药物时，以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时E发现长期用药的患者的不依从性或某些药物长期使用后产生耐药性诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起药效降低（或升高），以及原因不明的药效变化F怀疑患者药物中毒，尤其在药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能明确辨别的时候G合并用药产生相互作用而可能影响疗效时2、新药临床实验分几期，各期主要研究内容-?Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性试验。
观察人体对新药耐受程度和新药在人体的药代动力学过程，为制定给药方案提供依据。
Ⅱ期临床试验是随机盲法对照临床试验。
对新药有效性安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。
Ⅲ期临床试验是扩大的多中心临床试验，遵循随机对照的原则，进一步评价新药有效性、安全性。
Ⅳ期临床试验是新药上市后监测，在广泛使用条件下观察疗效和不良反应。
3、国家基本药物的遴选原则是什么?A临床必需B安全有效C价格合理D使用方便E择优选定F中西药并重G中药基本药物品种的遴选，以中成药整顿为基础4、什么是安慰剂？其作用是什么，应用场合，及注意事项？安慰剂：是把没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等，用来作为临床对照试验中的阴性对照。
作用：A随机对照试验中作阴性对照，使新药有可能在盲法条件下评价其安全有效性B在有阳性对照时，同时设安慰剂对照，有监察测试方法灵敏度的作用C排除精神因素在药物治疗中的作用D排除疾病本身的自发变化应用：a新药临床试验中做阴性对照b轻度精神忧郁的治疗c诊断已明确不需要药物治疗的病人d慢性疾病别人注意事项：1）应在有经验的临床药理医生与有经验的临床医生指导下进行2）试验前应制定病例选择标准与淘汰标准3）在设立安慰剂对照的临床试验中，应对受试者进行医疗监护4）参加试验的医生、护士应经过GCP 培训，掌握必要的随机对照临床试验知识5、新生儿药代动力学特点？A药物的吸收与给药途径：a经胃肠道给药：1）新生儿胃酸低或缺如，胃液pH的波动影响弱酸性和弱碱性药物的吸收。
根据时辰药理学进行给药方案设计答案
根据时辰药理学进行给药方案设计单选题（共10 题，每题10 分）1 . 下列有关时间治疗学的应用，错误的是（）• A.他汀类降脂药通过抑制羟甲基戊二酰还原酶，阻碍肝内胆固醇合成。
胆固醇主要在夜间合成，所以晚间给药比白天给药更有效• B.糖尿病人空腹血糖和尿糖具有昼夜节律性，在晚上有一峰值。
下午8点口服作用强而持久的降糖药物更适合，使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应• C.痛觉在上午最为迟钝，午夜至凌晨最为敏感，晚期癌症疼痛严重者夜晚睡前服用镇痛药效果更好• D.心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高，比其他时间给药的疗效约高40倍2 . 肾上腺皮质激素类药物的使用最好选择一次性给药，其原因不包括（）• A.如果在远离峰值时的夜间给药，不会抑制促皮质激素的释放• B.清晨一次给药减少了对机体内源性分泌的抑制• C.一次给予全日皮质激素总剂量可以增强其疗效• D.夜间皮质激素用量过大时对促皮质激素释放的抑制可持续两天，至第三个周期方能恢复正常节律3 . 根据时间治疗学理论，以下药物中晚上服药比早上服药更适合的是（）• A.呋塞米• B.氨氯地平• C.氟伐他汀• D.格列美脲4 . 下列关于人体生物节律的描述正确的是（）• A.白天觉醒期，体温较低；夜间睡眠时，体温较高• B.白天觉醒期，心率较慢；夜间睡眠时，心率较快• C.肾上腺皮质激素的分泌午夜入睡前最少，清晨觉醒后达到峰值• D.收缩压、舒张压以及平均动脉压昼低夜高5 . 时辰药理学主要研究（）• A.人体对药物的处置过程和方式• B.遗传因素与药物治疗效果的关系• C.药物对人体产生治疗作用和毒副作用的原理• D.药物的药效学和药动学随时间而发生规律性变化6 . 机体在24小时内的不同时间对药物的敏感性不同，下列说法正确的是（）• A.洋地黄在夜间给药机体敏感性较白天给药高约40倍• B.洋地黄在夜间给药机体敏感性较白天给药高约10倍• C.吗啡15:00时给药镇痛作用最强• D.吗啡21:00时给药镇痛作用最弱7 . 下列关于药物吸收的时间差异说法正确的是（）• A.多数脂溶性药物是一天服用一次时，尽量选在早晨给药• B.多数脂溶性药物是一天服用一次时，尽量选在午后给药• C.人体对多数脂溶性药物以早晨服用较傍晚服用吸收快• D.人体对多数脂溶性药物以早晨服用较傍晚服用吸收慢8 . 下列关于人体病理变化节律性说法错误的是（）• A.咯血多发生在15点-17点• B.心肌梗死多发生在早上6点-9点• C.脑血栓多发生在凌晨1点-5点• D.哮喘较常发生在夜间或清晨9 . 血药浓度达到稳态水平需（）个半衰期• A.2• B.6.64• C.视情况而定• D.3.3210 . 下列关于血浆蛋白结合和药物分布的时间性差异说法正确的是（）• A.人体血浆蛋白含量16时最高，22时最低• B.人体血浆蛋白含量14时最高，24时最低• C.血浆蛋白结合能力夜间低• D.血浆蛋白结合能力白天高。
时间药理学(研究生)(8)
五、治疗心衰
心衰病人对强心苷的敏感性以凌晨4点时高，
此时的药物作用比其他时间约高10~20倍。
若此时仍按常规剂量服用，极易中毒
最近发现：暴风雨天气或气压较低时，也会
使这类药物的毒性增强。
六、抗癌治疗
目前癌症病人普遍使用免疫增强剂干扰素，若上午
用药则易出现发热、寒颤和头痛等严重的不良反应；如 改在晚间用药，则不良反应几乎不发生。疗效不减。 晚期疼痛严重的癌症病人，使用止痛药的时间也有 规律；人的痛觉以上午最为迟钝，而午夜至凌晨最为敏
一、抗高血压药 血压在上午9~11点为高峰值，夜间入睡 后则下降到一天中的最低点 治疗高血压一般只需白天用药，且上午 用药量略大；若夜间继续用药，则血压下降 得更低，易诱发脑血栓。
二、治疗糖尿病
凌晨4点，人体对胰岛素最为敏感，此时， 即使给予低剂量的胰岛素，也可达到满意效果。 上午8点可口服作用强而持久的降糖药物， 使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应 。
肝脏酶的活性具有昼夜节律性 ★
肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维持 时间长
肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维持 时间短 肾上腺皮质激素的昼夜节律性也会影响药 物代谢(晨后高 午后低)
The effect of bioperiodicity on the pharmacodynamics
胆固醇合成酶系统 夜间合成增加； 甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 可抑制胆固醇的合成，药物效应也体现 出相应的昼夜节律； 黎明前肾上腺素和cAMP浓度低下 哮喘发作加重；晚饭后一次给予茶碱缓 释剂，可明显减轻哮喘的夜间发作。
时间药理学 对临床药物治疗的指导作用
时间治疗学(chronotherapy) 硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响 对纠正6时~12时的心肌缺血作用强 对纠正21时~24时的心肌缺血作用弱 阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响 隔日服用对6时~9时的心梗发作有明显疗 效；对其他时段的作用弱。
临床药理学名词解释
1。
临床药理学（ｃlinical pharmａcology)研究药物在人体内的作用规律及药物与机体相互作用的学科.以药理学与临床医学为基础,阐述药动学、药效学、药物不良反应及药物相互作用的规律．2。
市场药物再评价(rｅｖaluation of marketinｇdrｕgs)根据医学的最新水平,从临床药理、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面，对已批准上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则做出科学评价和估计。
药物再评价的结果是遴选国家基本药物、非处方药物等的重要依据。
3。
新药；指未曾在我国境内上市销售的药品。
4。
安慰剂：是把没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等,用来作为临床对照试验中的阴性对照。
5．药品注册:国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请,依照法定程序,对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查,并决定是否同意其申请的审批过程。
6．药物临床试验质量管理规范(Gｏｏd Clinｉcａl Pracｔice，GCP）是临床试验全过程的标准规定。
包括方案设计、组织实施、稽查、记录、总结和报告.7.严重不良事件(Serｉous Adｖerse Ｅveｎｔ）,临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件8。
重要不良事件:指的是除严重不良事件外，发生的任何导致采用针对性医疗措施(如停药、降低剂量和对症治疗)的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常。
９。
治疗药物监测（ｔheｒａｐeutiｃｄrｕｇmorniｔorｉｎg，TDM）通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或其它体液中的药物浓度,获取有关药动学参数,应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗,以保证药物治疗的有效性和安全性。
１0。
给药个体化：临床给药方案,在根据病情和适应证选定最佳药物之后，通常指确定药物的剂型、给药途径、剂量、给药间隔及给药时间、疗程等。
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后则下降到一天中的最低点 治疗高血压一般只需白天用药，且上午
用药量略大；若夜间继续用药，则血压下降 得更低，易诱发脑血栓。
二、治疗糖尿病
凌晨4点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即 使给予低剂量的胰岛素，也可达到满意效果。
上午8点可口服作用强而持久的降糖药物，使 药效与体内血糖浓度变化的规律相适应 。
肿瘤细胞对化疗药物的敏感性具有周 期节律性
人正常骨髓细胞增值高峰在8时~16时 恶性淋巴瘤的增值高峰在0时~4时
The circadian rhythm of
toxic reaction(1)
两种化疗时间患者发生恶心、呕吐程度比较
用药时间 0度 日间 1 晚间 5
Ⅰ度 2 4
Ⅱ度 7 9
Ⅲ度 6 2
五、治疗心衰
心衰病人对强心苷的敏感性以凌晨4 点最高，此时的药物作用比其他时间约高 10~20倍。
若此时仍按常规剂量服用，极易中毒 最近发现：暴风雨天气或气压较低时， 也会使这类药物的毒性增强。
六、抗癌治疗
目前癌症病人普遍使用免疫增强剂干 扰素，若上午用药则易出现发热、寒颤和 头痛等严重的不良反应；如改在晚间用药， 则不良反应几乎不发生；疗效不减。
Ⅳ度
4 0
20例
The circadian rhythm of
toxic reaction(2)
两种时间化疗后，患者血中白细胞数比较
用药时间 日间 晚间
例数 20 20
白细胞数(×109/L) 4.05±1.22 4.68±1.05
两种时间的化疗在骨髓抑制方面无显著性差异
Cases of Medicine and Biological Clock
四、治疗风湿性关节炎
风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的 关节肿胀、僵直和握力下降等症状，以早 晨最为严重；此时人体的免疫反应最强， 最好在凌晨4~5点钟服用激素
目前主张“激素顿服疗法”，即把 “每日三次”激素的总剂量，改在早晨一 次服用，即可产生最佳疗效，同时使连续 服用激素而产生的副作用降到最低点 。
降糖药服用时间
磺酰脲类: 通过刺激胰岛细胞释放胰岛素 并抑制胰岛细胞分泌高血糖素
经口服吸收后需要一定时间才能发挥 降血糖作用，所以在饭前30分钟服用为宜
格列本脲(优降糖) 甲苯磺丁脲 格列吡嗪
双胍类降血糖药 通过促使肌肉等外周组织对葡萄糖的
利用起到降低血糖的效果，对肥胖的糖尿 病患者尤为适合，宜饭后服用
❖ 受体阻断药和受体阻断药对血压的 昼夜节律无明显影响
❖ 、受体阻断药拉贝洛尔，每日三次 给药时，可降低24小时的收缩压；如每 日6小时给药一次时，可减弱血压昼夜 节律的振幅
❖ 硝苯地平 可抑制血压的昼夜节律 ❖ 维拉帕米 可抑制心率的昼夜节律
药物代谢的节律性与哮喘治疗
特布他林 8时5 mg和20时10 mg ，或 茶碱 8时250 mg和20时500 mg，， 均可使血药浓度维持相对恒定
The effect of bioperiodicity on the pharmacodynamics
❖ 胆固醇合成酶系统 夜间合成增加； ❖ 甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
可抑制胆固醇的合成，药物效应也体现 出相应的昼夜节律； ❖ 黎明前肾上腺素和cAMP浓度低下
哮喘发作加重；晚饭后一次给予茶碱缓 释剂，可明显减轻哮喘的夜间发作。
常见的昼ห้องสมุดไป่ตู้节律
睡眠—觉醒 体温、血压和心率 单胺类递质和血液，尿液、唾液成分 内分泌 免疫和酶活性
昼夜节律对药物体内过程的影响
1、机体节律性对药物吸收的影响 2、机体昼夜节律性对药物分布和蛋白结
合的影响 3、机体节律性对药物代谢的影响 4、机体节律性对药物排泄的影响 5、机体节律性对反复给药时药物浓度的
时间药理学 对临床药物治疗的指导作用
时间治疗学(chronotherapy) ❖硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响
对纠正6时~12时的心肌缺血作用强 对纠正21时~24时的心肌缺血作用弱 ❖阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响 隔日服用对6时~9时的心梗发作有明显疗 效；对其他时段的作用弱。
抗高血压药物对血压昼夜节律的影响
九、治疗胃溃疡
1、西米替丁(H2受体阻断剂)：空腹服用吸收 快，抑制胃酸分泌作用出现早，与食物中 和胃酸相重合；改用全天量睡前顿服(胃酸 分泌昼少夜多)。
2、 奥美拉唑(质子泵抑制剂)：有“夜间酸突 破”现象，睡前顿服可克服。
生物节律
超昼夜节律(Ult radian rhyt hms) 昼夜节律(Circadian rhyt hms) 周节律(Circaseptan rhyt hms) 月节律(Circamensual rhyt hms) 年节律(Circannual rhyt hms)
晚期疼痛严重的癌症病人，使用止痛 药的时间也有规律；人的痛觉以上午最为 迟钝，而午夜至凌晨最为敏感，故止痛药 以夜晚临睡前服用效果更佳 。
七、治疗哮喘
氨茶碱的治疗量与中毒量很接近，早晨7 点服用效果最好，毒性最低。
八、治疗缺铁性贫血
葡萄糖酸铁、硫酸亚铁等补铁剂，20时 服用最佳，吸收率比8时高，疗效延长3~4倍。
二甲双胍(甲福明) 苯乙双胍(降糖灵)
－葡萄糖苷酶抑制剂 在小肠内竞争性抑制糖苷水解酶，减
少碳水化合物分解为葡萄糖，并能延迟小 肠中葡萄糖的吸收，使饭后血糖升高的幅 度减小， 因此，只有进食同时服用才能产 生治疗效果
阿卡波糖(拜糖平) 伏格列波糖
米格列醇
三、 治疗缺血性心脏病
心肌缺血、室性心律失常、急性心绞 痛和心脏猝死的发病呈现近日节律变化， 发作高峰时间均在上午6:00~12:00 不稳定型心绞痛发作峰时间为6:00~12:00 慢性稳定型心绞痛的发作峰时间为10:00~ 11:00 阿司匹林: 早晨服用在上午时间段内血浆药 物浓度更高，对治疗缺血性心脏病有效
肾上腺皮质激素的昼夜节律性 与药物治疗
❖ 血浆糖皮质激素的峰值为7~8时，此时 的激素水平增加对促皮质激素释放的抑 制程度最弱
❖ 肾上腺皮质功能亢进时，丧失糖皮质激 素和ACTH的昼夜节律性
❖ 下丘脑—边缘系统病变时，丧失糖皮质 激素的昼夜节律性
Bioperiodicity vs
antitumour chemotherapy