使用MRD预测多发性骨髓瘤的预后以及指导治疗决策

使用MRD预测多发性骨髓瘤的预后以及指导治疗决策

MM

有些人认为骨髓瘤是一种无法治愈的疾病[1]。治疗始于诱导化疗，之后大约80％的成人达到临床缓解（CR）[2]，但CR患者中仍有72％仍然出现疾病复发[1]。移植后10-15年的生存率仅为15％[1]，多发性骨髓瘤（MM）患者的预后较差。本手册概述了骨髓瘤患者MRD评估的临床价值。

MRD预测复发

如果您知道每个MM患者的个体复发风险，您会采取哪些不同的做法？

MRD阴性明显比临床缓解（CR）更能够预测符合移植条件或不符合移植条件的骨髓瘤患者的总生存率[3]。缓解期患者可能仍有疾病，即使患者处于临床缓解期，残留的骨髓瘤细胞仍可留在患者体内。这些剩余的细胞被称为微小残留病（MRD）[4]。通常很少引起症状，甚至无法通过形态学方法检测到，但这种亚临床疾病负荷是复发的早期指标[4]。

MRD检测在分子水平上测量疾病。

通常，使用各种组合的分析来定义完全缓解，包括形态学和影像学[5]。但是大约58％MRD阳性的MM患者被定义为完全缓解[6]，并且MRD的存在和较差的生存率相关[2,4]。MRD检测提供了一种没有临床症状的情况下在分子水平上检测和量化微小残留病的方法。

MRD状态具有预后价值*，是MM患者PFS和OS的有效替代标

志物[4]。

临床癌症中心的肯尼斯·安德森教授2017年发表言论：在最近修订的IMWG多发性骨髓瘤诊断标准中提到的MRD相关内容，表明国际骨髓瘤工作组强烈意识到了我们急需利用MRD监测以促进新药开发和为临床实践提供治疗指导信息。

但是值得注意的是：*MRD不是绝对预测因素，不应作为患者医疗的唯一判断因素。

MRD检测指导治疗决策

MRD状态在实际中被用于指导临床研究中的治疗，根据是否适合骨髓移植，预测复发对患者进行危险度分层[7]。

MRD阳性被FDA认可为具有临床指导意义的指标。基于批准对706名不符合移植条件的成人MM患者进行国际的研究结果，FDA最近批准了针对MM患者一线治疗的CD38靶向单克隆抗体疗法[8]。评估患者接受此治疗前和治疗后多个时间点的MRD水平，发现 MRD阴性与显著延长的无进展生存期相关[9]。

临床实践指南中建议使用MRD检测

在NCCN指南中[10]，多发性骨髓瘤的IMWG共识标准和ESMO 骨髓瘤临床实践指南[11]中建议在每个治疗阶段后使用经过验证的分析进行MRD评估。

IMWG共识标准还建议在每个治疗阶段后评估MRD（例如诱导治疗后，高剂量治疗/ ASCT，巩固治疗，维持治疗等）[3]。NCCN指南纳入了同样的建议，并建议“应监测治疗患者对治疗的反应，以及与疾病和/或治疗相关的症状[10]。

MM的NCCN指南将MRD描述为治疗评估的重要组成部分[10]。

同行评审依据

诱导治疗后的MRD检测是可高度预后的，因为临床复发始于分子水平的复发[15]。

一项meta数据分析研究了14项已发表的研究成果，其中包括1273名MM患者，并量化了生存结果与MRD状态之间的关系。发现MRD阴性与无进展生存期和总生存期相关[4]。

MRD检测的预后价值的证据适用于所有疾病亚型，年龄，治疗方案，检测的治疗阶段和MRD检测方法[12]。MRD阴性与中位无进展生存期（PFS）相关，MRD阴性患者的PFS（54个月）超过MRD阳性患者（26个月）两倍时间 [4]。

新兴应用

精确量化和追踪疾病负荷的能力正在使新疗法的开发和批准发生转变[9,40]。

作为向精准医学转变的一部分，现在有数百个临床试验对MRD进行探索。FDA最近批准了对daratumumab用于无移植资格的MM病人的一线治疗，标志着FDA首次批准了一种使用NGS MRD作为其研究评估方法的疗法[9]。MRD作为淋巴系统癌症药物试验的替代终点具有吸引力，因为它与长期临床治疗结果相关，并且可以在更早的时间点进行评估，这可能会减少完成试验所需的时间并获得患者新癌症疗法的批准[2,4]。

需要考虑的检测关键

微小残留病（MRD）检测是一种评估缓解[5,10]和预测复发[13]的有力方法，因为它是疾病的直接衡量标准。但是什么量的残留病可以被认为是“微小”的？

专家们越来越意识到，MRD确实是一个有多少可测量残留疾病存在的问题——可测量的疾病数量取决于所选择的MRD检测方法。简而言之，MRD评估可以获得的临床指导取决于MRD检测的灵敏度和可靠性。其他因素，如验证水平，样本要求和患者本身也是必须考虑

到的因素。

选择MRD检测的重要因素

灵敏度

特异性

可验证性/ 标准化

对患者的影响

灵敏度

更深的灵敏度可以更好地预测治疗结果。灵敏度是指给定的MRD 分析方法在样本细胞背景下检测骨髓瘤细胞的能力，通常表示每个细胞检测到骨髓瘤细胞的比例。虽然每1000个细胞中有1个骨髓瘤细胞的灵敏度水平和每10000个细胞中有1个骨髓瘤细胞的灵敏度水平是目前传统技术能达到的常见水平[14]，但在更高水平的灵敏度下MRD 阴性的患者具有最佳预后[15]。

核心问题：

MRD检测的灵敏度是什么水平？

要达到如此的灵敏度需要多少样本量？

这样深度的灵敏度是否足以指导用药？

MRD检测是否稳定的达到NCCN指南所推荐的检测灵敏度（10-5）？

特异性

特异性检测可以提供准确的定量结果。特异性指的是一个检测如何准确可靠地区分健康细胞和恶性细胞，报告结果，并避免错误判定[16]。MRD检测应具有固有的稳定性，以避免由新的抗体靶向治疗方式和癌细胞突变所引起的检测误差，因为上述情况会改变用于鉴定MRD的标志物的表达，从而导致假阴性结果。

核心问题：

MRD检测的假阴性率有多少？

MRD检测的假阴性率跟现有的检测手段相比如何？