药物分子设计的策略_双靶标药物设计
药物分子设计的策略_论药效团和骨架迁越
收稿日期:2007-11-23作者简介:郭宗儒(1938-),男(汉族),河北正定人,研究员,博士生导师,1958年北京医学院药学系毕业,1965年协和医大研究生毕业,主要从事药物分子设计与化学合成,Tel :(010)83155752,E 2mail :zrguo @ 。
文章编号:1005-0108(2008)02-0147-11药物分子设计的策略:论药效团和骨架迁越郭宗儒(中国医学科学院药物研究所,北京100050)摘 要:药物分子是由药效团和结构骨架构成的,药效团是由不连续的离散的原子、基团或片断所构成,但需结合在分子骨架上,形成具体的分子。
骨架具有连续性,相同的药效团附着在不同的分子骨架上,构成了作用于同一靶标而结构多样的化合物。
骨架依据受体的柔性和可塑性形成了“杂乱性”的空间,显示了受体结合部位的杂乱性。
杂乱性越大,可容纳的配体分子的结构多样性就越多,意味着结构修饰与变换的余地大,成药的机会多。
由苗头化合物演化成先导物,进而优化成候选药物,这由化合物变革成安全、有效、稳定、可控的药物过程就是保持药效团、变换分子骨架、修饰基团和边链的过程。
结构骨架的变化可分为3个层次:以电子等排原理变换骨架结构;以优势结构为导向变换骨架结构;以结构2活性演化的方式变换骨架结构,即骨架迁越。
骨架迁越的目的是改善分子的物化、药代、稳定性和赋予分子的结构新颖性。
该文以实例阐述了骨架变换的方法与技巧。
关键词:药效团;电子等排;优势结构;骨架迁越中图分类号:R914 文献标志码:AStrategy of molecular drug design :pharmacophoreand scaffold hoppingGUO Z ong 2ru(Instit ute of M ateria Medica ,Chi nese A cademy of Medical Sciences ,Beiji ng 100050,Chi na )Abstract :Drug molecules are composed of scaffold and pharmacophore.The latter is an assembly of physico 2chemical features and their spacial arrangement responsible for a specific activity.Discrete atoms ,groups and/or fragments constitute pharmacophore ,which incorporates with an integrated scaffold to form an ac 2tual molecule.The same pharmacophore implanted on various scaffolds provides structurally diverse com 2pounds that act on the same biological target.Based on the flexibility and plasticity of receptors ,scaffolds can be rationally transformed ,which leads to “promiscuity ”.Promiscuity denotes the variability and diversity of receptor binding sites.The more promiscuity of the receptor ,the more structural diversity the ligand molecule accommodates ,which translates into more room for scaffold variation and higher success rate in drug discovery.In the evolution of hits to leads and the optimization of leads to drug candidates ,the essence is to perform appropriate molecular operation ,including preserving pharmacophore ,varying scaffolds ,and modifying functional groups and/or side chains ,to convert organic compounds into medicines with safety ,ef 2ficacy ,stability and controllability.The strategies in scaffold alteration can be classified into three aspects :bio 2isosterism ,privileged structure 2oriented ,and scaffold hopping.The purpose is to improve physico 2chemi 2cal properties ,pharmacokinetic behaviors ,and metabolic/chemical stability as well as to convey a structural novelty to compounds.This mini 2review is to discuss the relationship between pharmacophore and scaffold and illustrate methods and skills in the scaffold hopping with some examples.K ey w ords :pharmacophore ;isosterism ;privileged structure ;scaffold hopping第18卷 第2期2008年4月 总82期中国药物化学杂志Chinese Journal of Medicinal ChemistryVol 118 No 12 p.147Apr 12008Sum 82 近30年来,以生物靶标为核心的新药研发模式已占主导地位,并因此促进了许多新的技术和方法的出现和应用,例如组合化学、高通量筛选、基于受体结构的理性设计等都取得一定的效果。
药物分子设计的方法和技术
药物分子设计的方法和技术药物分子设计是一门研究如何设计和合成药物分子的学科，它是药物研发的核心之一。
药物分子设计涉及到多种化学和生物学的知识，它可以通过合理的设计和优化药物分子的结构，来提高药物的效果和降低毒副作用。
在药物分子设计中，主要采用的方法和技术有以下几种：1. 经验法经验法是药物分子设计中最早也是最简单的方法，它主要依靠化学家、药物师、药剂师等从已经发现的药物分子中获取经验，并根据已有经验进行设计和合成新药分子。
经验法主要是一种基于试错和实验的方法，只能得到一些表面约束的药物分子，其中可能会包含一些无用的化合物和毒物。
因此，经验法已经逐渐被更加精确和可靠的计算方法所替代。
2. 分子对接法分子对接法是一种经过数学计算和模拟的药物分子设计方法。
它主要通过计算机进行分子分析和模拟，来快速预测和评估药物分子的性质和效果。
分子对接法的基本思想是通过计算药物分子与靶分子的结合能力、空间构象、配位等信息，来预测理想的药物设计结果。
该方法已经被广泛应用于药物研发中的各个环节，如新药物筛选、药物反应机制研究等。
3. QSAR法QSAR法是“定量构效关系法”的英文缩写，是目前药物分子设计中最主要的计算模型之一。
它基于分子表征和统计学方法，对药物分子与其理化性质之间的关系进行全面的数学建模和统计分析，以求得高精度的药物构效关系。
QSAR法是目前药物分子设计中最常用的计算模型之一，因为它能够对分子间的相互作用机制、活性和毒副作用进行多参数预测。
4. 分子设计和合成分子设计和合成是药物分子设计中最重要的一环，它主要是利用有机合成化学的方法和技术，对药物分子进行精准的合成和优化。
在分子设计和合成中，药物研究人员必须根据药物分子的理化性质、生物活性、毒副作用、相互作用机制等方面考虑，找到最优化的药物结构方案。
该方法是从分子层面上改良药物治疗效果和缩小药物毒副作用的理想方法，但是该方法对药物研发人员的化学知识和实验技能有较高的要求。
生物分子的药物设计和分子模拟
生物分子的药物设计和分子模拟随着科学技术的不断发展，药物的研发也不断取得进展。
生物分子的药物设计和分子模拟是一种有效的药物研发技术，可以加速药物发现和药物的优化过程。
本文将对生物分子的药物设计和分子模拟技术进行探讨。
一、生物分子的药物设计1. 蛋白质结构和感受器的结构药物与生物大分子相互作用的原理可以理解为“钥匙和锁”的配对。
因此，了解蛋白质结构和感受器结构对药物的设计非常重要。
分子生物学研究发现，生物大分子主要是由蛋白质和核酸两类分子组成，其中蛋白质是生命体内的基本构件和运动、调节、征兆传递等过程中必不可少的参与者，而药物与蛋白质的相互作用是药物针对疾病的特异性效应来源。
2. 生物大分子与药物的相互作用药物与生物大分子的相互作用主要是通过分子间的化学键来完成的。
蛋白质与药物相互作用的化学键主要有氢键、电荷间作用、范德华力等。
药物在靶标上的作用有抑制蛋白质活性、阻止介导信号的蛋白质与蛋白质复合物、抑制生物代谢途径等。
3. 药物分子设计中的策略对于药物的分子设计，主要有三种策略：(1)结构优化策略：药物分子在靶标结构上的相互作用受到药物的呈现形式和靶标空穴的大小等因素的制约。
在药物分子的设计中是通过调整药物分子的化学结构和化学性质来实现优化设计的。
(2)对接策略：结构优化策略需要配置可行的高效的靶标和药物量，使得它们有更高的亲和力，但这种方法耗时费力，对于大分子的对接效率低。
针对这一问题，对接策略通过利用计算机模拟，能够对大量候选药物进行快速筛选和优化，提高药物研发的效率。
(3)靶向药物分子策略：靶标分子上有很多的框架或者部分，我们可以通过设计药物分子来带有一些物质来特异地作用于这些框架部分，从而达到特异性的药物作用。
二、分子模拟技术1. 各种分子模拟方法的对比目前分子模拟方法主要包括分子力学模拟(MD)、分子动力学模拟(MD)、蒙特卡罗模拟（MC），它们都有各自的优点与不足，需要根据不同的研究目的选择合适的方法。
药物分子设计
药物分子设计药物分子设计是一门综合性学科，旨在通过合理设计和精确模拟，研发出具有特定疗效的药物分子。
随着科技的不断进步，药物分子设计逐渐应用于药物研发的各个环节，为疾病治疗提供了新的思路和方法。
一、药物分子设计的意义药物分子设计在药物研发过程中起到关键的作用。
通过分子级别的设计和模拟，可以更好地理解药物与靶点的相互作用机制，从而优化药物的活性、选择性和安全性。
药物分子设计还可以加速药物的研发过程，节约时间和成本，提高药物的成功率。
二、药物分子设计的方法1. 靶标骨架设计：药物的有效性通过与特定的靶标相互作用来实现。
靶标骨架设计是药物分子设计的基础，通过利用已有的结构信息和药物数据库，确定合适的靶标骨架结构，为后续的设计提供参考。
2. 分子模拟技术：分子模拟是药物分子设计的核心技术之一。
通过计算机模拟分子的结构和性质，可以评估药物与靶标之间的相互作用、药物分子在生物体内的代谢和药效等。
常用的分子模拟方法包括分子对接、分子动力学模拟、量子化学计算等。
3. 结构基因组学：结构基因组学是一种高通量的药物分子设计方法。
通过快速从大规模的结构数据库中筛选出具有潜在生物活性的化合物，并对其进行进一步的优化。
结构基因组学在药物研发中具有重要的应用价值，可以大大缩短研发时间和降低成本。
三、药物分子设计的挑战药物分子设计虽然具有很大的潜力，但也面临着一些挑战。
首先，药物分子设计需要深入了解药物与靶点之间的相互作用机制，这需要大量的实验和理论研究工作。
其次，药物分子设计还需要充分考虑药物的生物活性、代谢动力学、药物相互作用等多个因素，这对药物研发人员的综合素质提出了较高的要求。
四、药物分子设计的应用前景药物分子设计在药物研发领域有着广阔的应用前景。
它可以用于开发新药、优化已有药物的性能、预测药物的代谢和药效，并为个体化药物治疗提供支持。
随着计算机技术和生物技术的不断进步，药物分子设计将在药物研发中发挥越来越重要的作用，为医学进步和人类健康做出更大的贡献。
药物制剂中的药物分子设计与优化
药物制剂中的药物分子设计与优化药物分子设计与优化是现代药物研发领域的重要组成部分。
通过合理的分子设计和优化，可以提高药物的疗效和安全性，加速新药的研发过程。
本文将探讨药物制剂中的药物分子设计与优化的基本原理和方法。
一、药物分子设计的基本原理药物分子设计的目标是找到既具有良好的生物活性又具备药物代谢、吸收、分布和排泄等优良特性的分子结构。
具体来说，药物分子设计需要考虑以下几个方面：1. 作用靶点的选择：药物的作用靶点是药物发挥作用的关键因素。
在药物分子设计中，需要明确作用靶点，并研究作用靶点的结构和功能。
2. 结构活性关系的研究：药物的分子结构与其生物活性之间存在着密切的关系。
通过研究药物的结构活性关系，可以指导药物分子的设计和优化。
3. 药物代谢动力学：药物在体内的代谢过程对于其药效和安全性至关重要。
药物分子设计需要考虑药物的代谢途径和代谢酶的亲和力等因素。
二、药物分子设计的方法药物分子设计的方法包括定量构效关系（QSAR）模型、药物分子的合成与优化、分子对接等。
1. 定量构效关系（QSAR）模型：QSAR是通过建立定量的数学模型来研究化合物结构与其生物活性之间的关系。
通过QSAR模型，可以预测新药分子的生物活性，并指导药物分子的设计和优化。
2. 药物分子的合成与优化：根据药物分子的设计要求，可以通过有机合成方法来合成新的药物分子，并通过分子构效关系的研究对其进行优化。
3. 分子对接：分子对接是通过计算机模拟方法来预测药物分子与作用靶点之间的相互作用模式。
通过分子对接，可以评估药物分子与作用靶点的亲和力，指导药物分子的设计和优化。
三、药物分子优化的策略药物分子优化的策略包括结构改造、分子修饰和多靶点优化等。
1. 结构改造：通过改变药物分子的结构，可以调整其物理化学性质和生物活性。
常用的结构改造方法包括取代基的引入、环的扩展或收缩等。
2. 分子修饰：通过在药物分子中引入特定的官能团，可以改变其溶解度、稳定性和靶向性等特性。
分子药物设计
分子药物设计
分子药物设计是指针对特定疾病或病理过程，利用化学方法和计算工具，设计和优化分子结构，以获得具有良好药效和药代动力学性质的化合物。
其主要目的是发现新的药物分子或改良已有药物分子，以提高治疗效果和降低副作用。
在分子药物设计的过程中，常用的策略包括结构基础药物设计、构效关系研究、立体构象优化、药物动力学模拟等。
结构基础药物设计是根据目标分子的结构和功能，设计新的化合物来与其相互作用；构效关系研究则是通过对活性化合物进行结构修饰和活性评价，找出结构与活性之间的关系，为分子设计提供指导；立体构象优化可以通过分子模拟等方法来预测分子的结构和构象，以更好地了解其与靶标的相互作用；药物动力学模拟则可以预测药物的药代动力学性质，如吸收、分布、代谢和排泄等，以评估其在体内的行为和能力。
分子药物设计的关键在于结合多种方法和工具，如计算化学、结构生物学、药理学等，进行有针对性的分子设计和优化。
通过这些手段，可以加速药物研发过程，减少实验成本和时间，并最终得到更安全、更有效的药物治疗方案。
新药研发的靶点和策略
新药研发的靶点和策略随着科技的不断进步和生物学领域研究的不断深入，新药研发的靶点和策略也在不断地更新和变化。
为了更加有效地研究和开发出新的药物，我们需要了解一些新药研发的靶点和策略。
一、靶点的选择靶点是指药物所需要干预的生物分子或细胞。
选择合适的靶点对于新药研发的成败有着决定性的影响。
传统研究方法主要包括分子对接和高通量筛选。
现在还有新的方法，例如系统生物学和网络药理学等。
1、分子对接通过计算每个小分子与靶点之间的非共价相互作用，找到相互作用最紧密的配体，来进行靶点的筛选。
由于分子对接需要先得到靶点的晶体结构，所以对于大量无法生成结晶样品的靶点，这种方法是不可行的。
2、高通量筛选高通量筛选是根据一系列基于细胞或生物标记物的逐步筛选过程，寻找最佳靶点的方法。
这种方法可以直接对生物样本进行筛选，适用范围广。
但是这种筛选方法涉及到很多变量，很难精准控制，所以只有结合分子对接等方法才能更好地筛选出最佳靶点。
3、系统生物学系统生物学是一种全面系统地研究生物系统所有分子组成和相互作用的方法。
借助系统生物学，可以深入分析生物系统特定的靶点并找到这些靶点的生物途径。
基于这些生物途径，可以利用计算生物学的方法预测药物的作用方式。
4、网络药理学网络药理学是基于网络科学的药物研发方法，它通过构建药物与靶点的网络，分析这个网络中的模式，找到药物靶向的重心。
借助网络药理学，可以更加全面地了解靶标和药物之间的相互关系，从而更好地进行药物研发。
二、新药研发的策略1、骨架和成分优化主要是通过调整药物的结构和成分，来改善它的药理和毒理效果。
骨架优化主要是通过结构的微调或化学修饰来提高药物的亲合性和选择性。
而成分优化则是通过改变其分子量和分子结构，来使药物更好地吸收和代谢。
2、多靶标发掘和优化通过多个靶点的发掘和优化，可以提高药物的疗效和副作用。
多靶点发掘和优化策略的核心在于通过组合药物来达到多靶点效果。
多靶点的发掘和优化需要通过系统生物学和网络药理学等技术手段进行协同研究。
药物分子设计的策略_分子的宏观性质与微观结构的统一
药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2008, 43 (3) : 227 - 233
·227·
药物分子设计的策略 : 分子的宏观性质与微观结构的统一
郭宗儒 3
(中国医学科学院 药物研究所 , 北京 100050)
摘要 : 药物与机体的相互作用 ,包含机体对药物的处置和药物对机体的作用 。机体对药物的处置 ,所进行的物 理和化学 、时间和空间的处置 ,遵循一般的规律 ,具有共性特征 ,即分子的整体和宏观性质影响药代动力学行为 。药 物对机体的作用 ,是药物分子与靶标蛋白的物理或化学结合 ,引发药理 (或毒理 )作用 ,起因于药物的特异性作用 ,是 药物分子的个性表现 ,受制于药物分子中特定的原子或基团与靶标分子在三维空间的结合 ,这种微观结构就是药效 团 。药物分子可视作宏观性质与微观结构的集合 ,统一在分子的整体结构之中 ,宏观性质决定药代和物化性质 ,微 观结构决定药理作用 。认识宏观与微观同药代与药效的内在相互关系 ,可以深化对药物作用的认识 ,指导药物分子 设计 。决定分子宏观性质的因素是相对分面积等 ,通常是由分子骨 架和整体分子所决定 ,无特异性的结构要求 ;决定活性的微观结构因素有氢键给体 、氢键接受体 、正电中心 、负电中 心 、疏水中心和芳环中心 。不同的生物活性取决于这些不同特征的组合及其空间排布 。分子的宏观性质 ,包含了微 观结构中原子和基团的贡献 ;在改变分子的结构以调整宏观性质时 ,往往影响微观结构的空间位置 。药物分子设计 的技巧是整合这两个因素成最佳配置 ,在早期研究阶段 ,应兼顾宏观性质与微观结构 ,使药效强度和选择性 、药代动 力学和药物的物理化学性质达到最佳的匹配 ,为此 ,要求表征药代的空间与药效学的选择性空间有结构交盖 。
生物科学中的药物分子设计
生物科学中的药物分子设计
药物分子设计是生物科学中的重要组成部分。
与其它领域的分
子设计不同，药物分子设计的关键在于药物必须具备对人体无害
的特性。
药物分子设计的过程可以归结为三个步骤：药物靶标的选择、
药效评估和化合物设计。
首先，在药物分子设计的起点是药物靶标的选择。
药物靶标是
药物作用的对象。
各种疾病反映在生物体内不同的部位，如细胞、肝、肾等，而这些部位都有可能成为药物靶标。
药物靶标的选择
要根据疾病的性质、病因和药物作用机理来确定。
其次，药效评估是药物分子设计的重要环节。
药效评估是通过
试验来确定药物在不同时间内的剂量、作用时间、毒性、药代动
力学等特性。
药效评估不仅可以用于确定药物的有效性和安全性，同时对于进一步调整药物配方、优化药效也具有重要作用。
最后，药物分子的设计应该具备一定的合理性和创新性。
合理
的药物设计应该考虑到药效、毒性、代谢稳定性等重要因素；创
新的药物设计则要在现有药物基础上进行创新，设计具备更好治疗效果的药物。
药物分子的设计是一个不断创新、探索、实验的过程。
越来越多的新技术和新方法的引入和改进使得药物分子设计变得更加高效和准确。
今天的药物分子设计已经不仅仅是化学方法的应用，也需要有生物学、分子生物学、计算机技术、统计学等多学科的交叉，以提高药物的开发和创新。
总之，药物分子设计在生物科学中具有重要地位和作用。
药物分子设计的成功与否直接关系到药品的疗效、毒性、稳定性等方面，因此需要在药物靶标选择、药效评估、药物设计等方面进行综合考虑和优化。
药物分子设计的原理和策略
药物分子设计的原理和策略药物分子设计是一种基于分子结构和药物-受体相互作用的研究方法，旨在寻找高效的药物化合物。
通过药物分子设计，可以研究分子的作用，分别确定其结构和功能，然后根据药物分子-受体之间的相互作用，实现对生物大分子的选择性识别和作用。
药物分子设计的原理和策略主要包括以下几个方面。
一、分子结构和活性关系原理化学元素的性质、分子结构和功能之间有着密切的关系，分子结构也对药物的生物活性起到了重要的作用。
分子结构和活性关系原理是药物分子设计的基础，通过研究分子结构和药物活性之间的关系，可以设计出更加有效的药物分子。
分子结构和药物活性之间的关系可以通过QSAR（定量构效关系）模型获得，QSAR模型可以通过对药物分子和活性分子进行参数的选取和统计分析，深入了解分子结构和活性之间的关系。
以此，可以实现对药物分子的高效优化，提高其抗疾病能力。
二、药物分子的设计策略药物分子的设计策略是实现药物分子优化的关键，其目的在于利用最优化方法来确定药物分子的位点，改善药物分子的性能，提高药物分子的活性和生物可行性。
药物分子的设计策略通常包括分子对接、基于构效关系的药物设计和自由基化学。
1.分子对接分子对接是一种通过计算机模拟器研究药物分子-受体相互作用的策略，其过程中利用计算机模拟器获得药物分子与受体之间的相互作用情况，从而设计出更加有效和选择性的药物分子。
在药物分子据对接阶段，分子对接软件可以较为准确的预测药物分子的结构和受体的结构，从而确定药物分子和受体之间的最佳柔性协同模式。
2.基于药物构效关系的设计策略药物分子设计的另一种策略是基于药物构效关系的设计策略。
该策略通过对同一药物分子系列进行结构优化，减少药物分子与受体之间的裂口，实现药物分子的选择性识别和作用。
药物分子的构效关系不仅可以通过理论推导和实验分析获得，还可以通过高通量筛选技术（HTS）和结构活性关系分析（SAR）等方法获得。
3.自由基化学策略自由基化学策略是一种基于化学自由基反应的分子设计策略。
药物分子设计与构效关系分析
药物分子设计与构效关系分析药物分子设计与构效关系分析是药物研究和开发中的重要领域，旨在通过理解药物分子的结构特征和与靶点的相互作用关系，优化药物的性能和效果。
本文将介绍药物分子设计的基本原理、常用的构效关系分析方法以及药物分子设计在药物研发中的应用。
一、药物分子设计的基本原理药物分子设计是以药效物质（药物）和靶标分子之间的相互作用为基础，通过合理设计和修改药物分子的结构，以达到提高药物的选择性、活性和稳定性等目的的过程。
药物分子设计的基本原理包括三个方面：1. 靶标的选择：药物设计的第一步是确定适当的靶标。
靶标可以是蛋白质、酶、受体等，与药物分子发生特异性相互作用，导致药物对疾病的治疗效果。
2. 结构特征的预测：通过计算化学和分子模拟方法，预测药物分子的结构特征，包括形状、电荷、溶解度等，为后续构效关系分析提供基础数据。
3. 优化设计：基于靶标和药物分子的相互作用，通过结构修改和优化设计，改进药物的性能和效果，包括提高药物活性、减少副作用等。
二、构效关系分析方法构效关系分析是药物设计的重要手段，可以通过研究药物分子的结构与其生物活性之间的关系，为新药的开发提供指导和预测。
常用的构效关系分析方法包括：1. QSAR分析：QSAR（Quantitative Structure-Activity Relationship）通过对药物分子的结构和活性数据进行统计与分析，建立数学模型，预测和解释药物分子的活性和效果。
2. 分子对接模拟：分子对接模拟通过计算和模拟药物分子与靶标之间的相互作用，预测药物分子与靶标的结合模式和亲和力，为药物设计提供指导和依据。
3. 分子模拟技术：分子模拟技术包括分子力学模拟、量子力学计算等方法，通过对药物分子的结构和性质进行计算和模拟，解析分子的构效关系。
三、药物分子设计的应用药物分子设计技术在药物研发中有着广泛的应用，包括以下几个方面：1. 新药发现：药物分子设计可以帮助研究人员通过对已知活性化合物的结构和活性关系进行分析和预测，快速筛选出具有潜在药效的化合物，为新药的发现和设计提供有效手段。
双靶标药物
• 两个酶的抑制剂
• 以两个酶为靶标的分子设计是常见的策略， 两个酶可以是级联反应中的上下游关系， 例如抗炎、抗过敏和抗哮喘药物的靶标环 氧合酶、5-脂氧酶和血栓烷 A2合成酶等， 都是起源子花生四烯酸氧化代谢的级联反 应中不同酶系，它们的产物如 PGE2, 白三 烯和血栓烷A2等均为炎症和过敏性介质， 因而同时抑制两种酶有利于提高疗效。
• 第三，疾病作为一个系统具有稳定性，一些重要的疾病如 肿瘤、代谢性和CNS疾病等一旦形成就非常顽强和皮实， 以致抑制单一靶标不能影响疾病的整体状态。
双靶标作用的优势
• 同时干扰两个或多个环节可提高治疗的效 果，
• 多数的中枢神经系统和心脑血管的药物大都作用 于多种受体靶标。奥氮平(olanzapine，80)对至 少 10个受体亚型的拮抗作用达nmol/L水平，最 初被贬为“赖药”(dirty drug)，却是世界销量 领先的抗精神病药物。非甾体抗炎药阿司匹林、 降血糖药二甲双胍以及抗白血病药物伊马替尼 (imatinib，81)等都是作用子多靶标的药物。多 种药物组合治疗效果优于单一药物的治疗，也说 明多靶标作用的优势。在不少情况下，作用于双 靶标的药物要比高选择性的单一靶标的药物更优 胜。
N N
N CH3
N
S
CH3
H
80
N
H
H
N
N
N
N
O
H3C
81
N
N CH3
• 两个药物同时作用于两个靶标，产生协同 作用，表现为活性强度的增加或药效的提 高。这种效果也可以在药物的不同剂量或 浓度比例的组合下发生，Borisy等用实验 方法设置不同组合的浓度与比例，得到浓 度-效应的三维图，提示以不同浓度和比例 的组合，都可产生增效的协同效果。
类药性质_药物的分子设计策略
分子量=543
PSA=206
ClogP=-1.7
氢键总数=19
氢键受体数=12
根据计算，其口服生物利用度约5%
例: 神经肽YY1拮抗剂
N
O
N Cl
效价=2μmol/L 氢键供体数=0 氢键受体数=3 分子量=369 Log p=57 PSA=17 可旋转键数=6
N N
O
N Cl
效价=1 nmol/L, 口服吸收差
好的配体
活性
改变候选药物策略，从专注于活性到平衡地关注活性和性 质。
新颖 性
药动性
溶解 性
稳定性 选择性
安全性
活性
药物发现的成功需要同时平衡不同的变量
生命系统中药物暴露的屏障
屏障包括生物膜、PH、代谢酶和转运体 生物屏障使给予的药物到达靶标的量减少 类药性佳，良好的吸收和分布、低代谢、合
理的消除和低毒性。
胃
小肠
门静脉 肝
血液 肾
器官
细胞
靶标
溶解度 pH 3~8
稳定性
∙代谢
稳定性
∙一相 ∙二相
蛋白结合
肾单位
∙渗透性 ∙尿排泄
分布 （全身）
细胞内分配 和代谢
稳定性
∙pH 2 ∙酶
稳定性
∙pH 3~8 ∙酶
上皮渗透性
∙被动 ∙pH 3~8 ∙Pgp外排
胆汁排泄
稳定性
∙酶
血-器官特殊渗透性
∙被动 ∙Pgp外排
F3C
N
S
三氟拉嗪 碱类 pka=7.81
CNS+
HOOC O
Cl O
吲哚美辛 酸类 pka=4.18
CNS-
药物开发中的分子设计策略
药物开发中的分子设计策略药物是治疗和预防疾病的重要工具。
其中，药物分子设计是药物开发的关键环节之一。
分子设计的目的在于寻找一种分子或一组分子，它们能够与疾病相关的靶标（如蛋白质、核酸等）特异性作用，从而发挥治疗效果。
本文将从分子设计中的策略入手，探讨如何提高药物分子的选择性、亲和性和生物可利用性。
1. 从结构活性关系（SAR）到计算机辅助分子设计结构活性关系（SAR）是基于同一化学结构的化合物之间的结构、物理性质和生物活性之间的关系。
通常，化合物系列由某一原型分子衍生而来，通过改变原型分子的结构，调节分子的亲和性、选择性、药动学等性质。
SAR分析通过模拟大量的化合物结构与生物实验数据的关系，来建立分子结构和药物活性相应的模型，为设计新型化合物提供指导。
然而，SAR的主要限制在于需要大量合成和生物实验，成本较高且周期较长。
计算机辅助分子设计是一种快速，自动化的药物设计策略，其通过计算机模拟的方法来预测分子是否适合作为药物候选者。
其中包括计算机模拟分子对生物靶标的结合，分子的药代动力学、毒性和免疫原性等性质。
计算机辅助分子设计使药物研发更加高效，并且能够发掘具有新型谷物结构和生物活性的分子，为药物研发提供革命性的手段。
2. 有效靶点的选择药物分子的靶点是药物疗效的关键。
靶点通常是生物系统中参与特定生理功能调控的蛋白质分子，如酶、受体、离子通道和转运蛋白等。
通过选择具有重要生理和病理功能的靶点来开发化合物，可提高药物疗效。
在选择靶点时，必须平衡靶点的重要性、合理的可达性和正确的药物性质。
现代药物分子设计策略中，常通过分子对接、基于结构的药物设计等方式来确定具有生物功能的分子。
3. 规避药物抗性问题药物抗性是药物疗效被限制的主要因素之一。
药物抗性的形成通常与治疗期间持续的药物压力和局部或全身的微环境有关。
抗性的机制包括表观遗传、遗传和生态遗传。
针对药物抗性的挑战，现代药物分子设计采用多靶点、多模式、合理剂量和剂型、治疗前的个性化分子设计等多种策略。
新型药物设计的原理和策略
新型药物设计的原理和策略随着科技的不断进步和人类对疾病的需求不断增加，药物设计也在不断创新，为了更好地治疗疾病，新型药物的设计也愈加严谨和高效。
新型药物设计的原理和策略非常重要，本文将就此进行探讨。
一、药物设计的原理药物设计的原理是指通过合理的分子设计和修饰，精确地作用于特定的病原体或生物靶标，达到治疗或预防疾病的目的。
药物设计的原理可以简单概括为三个方面。
1. 病原体或生物靶标的认识首先，药物设计的原理要求对病原体或生物靶标做深入的研究和认识。
对该病原体或靶标的结构、生物学性质、生理代谢等多方面的研究，为药物设计提供了基础。
2. 精确的药效和毒性其次，药物设计需要精准的药效和毒性。
药物的目标效应是治疗疾病，但过高的药物剂量会导致毒性，进而产生副作用。
因此药物设计需要找到一种平衡点，既要保证药效，又要减少毒性。
3. 化学结构的优化最后，药物设计需要进行化学结构的优化。
分子设计和高通量筛选技术已经成为药物研发中的重要环节。
优化的化学结构可大幅提升药物的效力和安全性。
二、药物设计的策略药物设计的策略是指在病原体或生物靶标的认识和药效和毒性的平衡点的基础上，采用不同的策略进行治疗的方式，以达到最终的治疗效果。
药物设计的策略可以简单概括为三个方面。
1. 选择恰当的靶标一个有效的药物大概率能够作用于特定的生物靶标，从而达到治疗的效果。
因此，药物设计的策略强调选择恰当的靶标，有效地区分靶标和其他亲和性分子，提高治疗的准确性和精确性。
2. 有目的的改变药物分子的化学结构药物设计也包括有目的地改变药物分子的化学结构。
虽然药物可能具有良好的治疗效果，但由于其结构对营养和代谢的影响，导致毒性副作用等问题。
此时，药物研究人员可以更改化学结构，以减少副作用。
3. 联合用药联合用药也是药物设计策略之一。
有时候，单一药物难以达到预期的疗效，这时候需要结合多种药物进行治疗。
这些药物可以利用其互补的效果，引导病原体或靶标，减轻毒性和副作用，以达到更好的治疗效果。
分子药理学中的药物靶标发现和药物设计
分子药理学中的药物靶标发现和药物设计药物靶标发现和药物设计是分子药理学中至关重要的两个研究领域。
药物靶标是药物作用的特定分子，包括酶、受体、离子通道等等。
药物靶标的发现和理解能够帮助我们开发新的药物，提高治疗效果，并减少不良反应。
药物靶标发现的方法有很多，其中常用的包括基于分子结构的计算，基于表型的筛选，基于蛋白质组学和基因组学的高通量筛选等等。
其中最常用的方法是基于分子结构的计算，这种方法使用各种计算工具来模拟和分析药物与靶标之间的相互作用。
例如，分子动力学模拟可以帮助我们理解药物与靶标之间的结构和力学特性，虚拟筛选可以帮助我们预测分子与蛋白质的亲和性等等。
药物设计是基于药物靶标的理解和预测来设计新的化合物。
药物设计的目标是开发出具有良好治疗效果和较低不良反应的药物。
药物设计的方法有很多，其中一些比较典型的包括结构基础的药物设计、药物组合设计等等。
例如，结构基础的药物设计基于已知药物结构和靶标结构进行分析和设计，选取结构相似的化合物进行进一步开发。
药物组合设计则是将多种药物或者多种化合物组合在一起，以获得更好的治疗效果。
药物靶标发现和药物设计的研究可以扩大我们对药物和分子机制的认识，有助于提高疾病治疗的效果。
在现代医学中，药物靶标发现和药物设计已经成为不可或缺的工具。
通过这些工具，我们可以更好地预测药物的机制和性能，并提高药物的治疗效果。
药物靶标发现和药物设计的研究还有一些问题需要解决。
其中最困难的问题之一是如何设计具有选择性的药物。
目前许多药物具有多种作用靶点，这使得治疗效果难以控制。
因此，设计具有选择性的药物是一个重要的挑战。
另一个问题是如何克服靶标和药物之间的耐药性。
耐药性是医疗领域的一个常见问题，对于许多临床治疗是一个重大障碍。
因此，克服耐药性是一个需要解决的难题。
总之，药物靶标发现和药物设计是分子药理学中非常重要的研究领域。
通过这些工具，我们可以更好地预测药物的机制和性能，并提高药物的治疗效果。
药物化学简答试题及答案
药物化学简答试题及答案一、简述药物化学中药物设计的主要策略。
答案：药物化学中药物设计的主要策略包括：1) 基于结构的药物设计，即通过了解生物靶标的三维结构来设计与之结合的化合物；2) 基于片段的药物设计，通过筛选小分子片段并优化它们以提高活性；3) 基于计算机辅助的药物设计，利用计算机模拟和算法来预测和优化药物分子；4) 基于天然产物的药物设计，从自然界中寻找具有生物活性的化合物并进行化学修饰。
二、解释何为药物的生物等效性。
答案：药物的生物等效性指的是两种药物制剂在相同剂量下，其在体内的吸收速率和程度没有显著差异，从而在治疗效果上具有可替代性。
这通常通过药动学参数如血药浓度-时间曲线下面积（AUC）和最大血药浓度（Cmax）来评估。
三、阐述药物代谢过程中的第一阶段和第二阶段反应。
答案：药物代谢过程中的第一阶段反应主要包括氧化、还原和水解反应，这些反应通常由肝脏中的酶系统如细胞色素P450（CYP450）催化，目的是使药物分子变得更极性，便于排泄。
第二阶段反应则涉及将第一阶段代谢产物与内源性分子如硫酸、葡萄糖醛酸或谷胱甘肽结合，进一步增加其极性，以促进药物的排泄。
四、列举至少三种常见的药物递送系统。
答案：常见的药物递送系统包括：1) 口服给药系统，如片剂、胶囊和溶液；2) 经皮给药系统，如贴剂；3) 注射给药系统，如静脉注射、皮下注射和肌肉注射。
五、简述药物的溶解性对药物吸收的影响。
答案：药物的溶解性是影响其吸收的关键因素之一。
溶解性高的化合物更容易在胃肠道中溶解，从而增加其与生物膜的接触面积，促进药物的吸收。
相反，溶解性低的药物可能因为难以溶解而限制其吸收，导致生物利用度降低。
因此，在药物设计时，提高药物的溶解性是提高其疗效的重要策略之一。
药物分子设计
药物设计综述随着分子生物学和药物化学的发展，药物设计进入了理性阶段，其中药物分子设计是目前新药发现的主要方向。
它是依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特征，设计出合理的药物分子。
本文介绍了几种药物设计的方法。
1.药物设计的发展药物设计是随着药物化学学科的诞生相应出现的。
早在20世纪20年代以前，就开始进行天然有效成分的结构改造。
直到1932年，欧兰梅耶发表了将有机化学的电子等排原理和环状结构等价概念用于药物设计，首次出现具有理论性的药物分子结构的修饰工作。
随后，药物作用的受体理论、生化机制、药物在体内转运等药物设计的理论不断出现。
在60年代初出现了构效关系的定量研究，1964年汉希和藤田稔夫提出定量构效关系的汉希分析。
药物设计开始由定性进入定量研究阶段，为定量药物设计奠定理论和实践基础。
药物设计逐渐形成一门独立的分支学科。
70年代以后药物设计开始综合运用药物化学、分子生物学、量子化学、统计数学基础理论和当代科学技术以及电子计算机等手段，开辟了药物设计新局面。
随着分子生物学的进展，对酶与受体的理解更趋深入，对有些酶的性质、酶反应历程、药物与酶复合物的精细结构得到阐明，模拟与受体相结合的药物活性构象的计算机分子图像技术在新药研究中已取得可喜的成果。
运用这些新技术，从生化和受体两方面进行药物设计是新药设计的趋向。
2.药物设计的方法和原理2.1 前药原理普通药物在用药时的屏障可以归纳为3个方面：化学稳定性差，水溶性差，脂溶性不好，口味或嗅味差等药剂学性质[1]；口服吸收差，首过效应强，作用时间短和体内分布不理想等药代动力学性质；毒性问题等药效学性质，基于对这些问题的解决，人们提出了前药理论。
前药是指体外活性较小或是无活性的药物在体内经酶促或非酶化学反应，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物[2]。
新型药物的分子设计与合成
新型药物的分子设计与合成一、引言随着人类对疾病认识的不断深入和科技的不断进步，新型药物的研发已经成为当今药学领域的热点。
分子设计与合成是新型药物研发的重要环节，本文将探讨新型药物的分子设计与合成的方法和策略。
二、分子设计的方法1. 靶标选择与验证在分子设计的初期阶段，选择合适的靶标是至关重要的。
科学家需要通过研究相关疾病的分子机制，确定合适的靶标，并进行验证确保其与疾病的关联性。
2. 药效团的识别药效团是指在化合物中与活性相关的结构单元。
通过药效团的识别，可以为后续药物分子的设计提供重要指导。
常用的药效团识别方法包括定量构效关系（QSAR）分析、三维定量构效关系（3D-QSAR）等。
3. 药物性质预测在分子设计过程中，药物性质的预测是必不可少的。
通过计算化学方法，如药物ADME性质（吸收、分布、代谢和排泄）、毒性预测等，可以在分子设计阶段对候选化合物的性质进行评估，提高药物研发的效率。
三、分子设计的策略1. 通过分子模拟优化药物分子结构分子模拟是指通过计算方法模拟分子的结构和性质，从而优化候选化合物的结构。
常用的分子模拟方法包括分子力学模拟、分子对接等。
通过分子模拟，可以预测分子的立体构型、热力学性质，并与靶标分子进行对接研究，提高候选化合物的活性。
2. 利用高通量筛选技术进行化合物筛选高通量筛选技术是一种高效快速的药物研发方法，通过大规模的化合物库筛选，快速筛选出具有潜在活性的化合物。
常用的高通量筛选技术包括酶联免疫吸附实验（ELISA）、细胞增殖实验等。
3. 多靶点设计多靶点设计是指以多个靶点为目标同时设计药物分子。
通过多靶点设计，可以提高药物分子的活性和选择性，减少药物的副作用。
常用的多靶点设计方法包括结构基因学、网络药理学等。
四、药物的合成药物合成是新型药物研发的最后一步，合成的质量和效率直接影响到药物的研发进程和成本。
合成新型药物的方法多种多样，常见的包括有机合成、高效液相色谱等。
在药物合成过程中，还需要注意保护官能团、选择合适的反应条件等。
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优缺点 多种药物的组合策略
作用于多靶标的单一化合物 的策略
优点 缺点
1．用药灵活，可以调节药物 1．是单一药物，研发过程与
组分间的比例，并由此揭示靶 常规的新药相同
标的分布、强度以及靶标的生 2．用药方便，无组合用药的
物化学计量
剂量和比例问题
2．组合的药物治疗类型和化 3．没有组合药物可能出现的
学结构非常广泛，速度快，投 药物-药物相互作用
神经系统疾病的药物治疗非单一靶标可治愈，同时干预与疾病相关的双（多）靶标药物可提高药物的效力，因
而成为创制新药的活跃领域。双靶标药物可以是两个受体的调节剂、两个酶的抑制剂或同时作用于酶和受体或
作用于受体和通道或转运蛋白的双功能性分子等。从药物分子设计的视角，构建双靶标药物分子可将两个活性
分子或其药效团用连接基连接在一起，构成连接型分子；两个活性分子的部分结构或药效团特征相同，可将共
Key words: strategy of drug design; dual-target drug; new drug research
1 新药研究的两种模式 自从 20 世纪 80 年代分子生物学介入到新药研发
收稿日期: 2008-12-12. *通讯作者 Tel: 86-10-83155752, E-mail: zrguo@
态的蛋白质差异为切入点, 开始了以生物靶标为核心 的新药研发模式[1]。
以生理学或表型为基础的药物研究，是将机体、 器官或组织作为研究对象，药物作为探针，观察与疾 病相关的模型出现的生理效应。在当时这是先导物发 现与优化的主要方法，研制的起始点为化学所驱动。 由于评价方法的限制，化合物的筛选数量有限，时间 较长。在药物靶标被确定之前，大都采用这种模式。 这种模式有其优点，用整体动物作宏观评价犹如“生 物平台”，在评价药效的同时，一定程度上还反映了 药物的吸收分布等药代行为和化合物的安全性，而且 呈现的药效也是生理学的总体表现，所以有较高的成 药效率。
剂型中协调
2．用分子设计方法发现双靶
3．可能发生活性难度
4．要向药政部门论证合用的 大，一个分子需要满足每个靶
根据，须进行一系列对照试 标的药效和药代性质的要求
验，证明组合的药物及剂量的 3．无法实现序贯性给药
合理性
4 双靶标药物的分类 4.1 两个受体的调节剂
Abstract: Physiology-based and target-based drug discovery constitutes two principal approaches in drug innovation, which are mutually complementary and collaborative. With the target-based approach, a lot of new molecular entities have been marketed as drugs. However, many complicated diseases such as cancer, metabolic disorders, and CNS diseases can not be effectively treated or cured with one medicine acting on a single target. As simultaneous intervention of two (or multiple) targets relevant to a disease has shown improved therapeutic efficacy, the innovation of dual-target drugs has become an active field. Dual-target drug can modulate two receptors, inhibit two enzymes, act on an enzyme and a receptor, or affect an ion channel and a transporter. From viewpoint of molecular design, there are three approaches to construct a dual-target drug molecule. A connective molecule can simply be realized by combining two active molecules or their pharmacophores with a linker; while an integrated molecule comes into an entity either by fusing or by merging the common structural or pharmacophoric features of two active molecules, depending on the extent of the common features. The latter approach facilitates the reduction of molecular size and molecular weight and the optimal overlap between the pharmacodynamic and pharmacokinetic spaces, which will certainly elevate the probability of being a drug.
入低
4．是新化学实体，避免知识
3．实现个性化给药，根据患 产权的纠纷
者的药理遗传组学，调整不同
的组方和剂量 4．在临床证明单一药物有效、 作用机理明确的基础上合并 用药，因而成功的概率高
5．可以实现序贯性给药，发 挥最大的治疗效果
1．需要确证配伍的合理性 1．用理性设计的方法研发双
2．要实现药效与药代在一个 靶标选择性作用的药物较难
药物作用的靶标可以是两种不同受体, 例如作 用于 G 蛋白偶联受体（GPCR）的药物，由于 GPCR
郭宗儒: 药物分子设计的策略：双靶标药物设计
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在结构、生化功能甚至物理性质上有相似性，比较容 易实现 GPCR 双靶标药物的设计。其配体为内源性 胺，如去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺和组胺等作 用的特异性都取决于跨膜蛋白第 3 个螺旋上的天冬 氨酸残基和其他因素的相互作用。这些受体的调节剂 也因此有相似的药效团特征。这种相似性也具有双刃 剑性质，既有可能发生多余的非选择性结合，产生不 良反应，但也是设计多靶标分子的结构依据。作用于 双受体的药物，可以是双激动剂，双拮抗剂，或一个 是激动剂，一个是拮抗剂。 4.2 两个酶的抑制剂
以两个酶为靶标的分子设计是常见的策略，两个 酶可以是级联反应中的上下游关系，例如抗炎、抗过 敏和抗哮喘药物的靶标环氧合酶、5-脂氧酶和血栓素 A2 合成酶等，都是起源于花生四烯酸氧化代谢的级 联反应中不同酶系，他们的产物如 PGE2、白三烯和 血栓素 A2 等均为炎症和过敏性介质，因而同时抑制 两种酶有利于提高疗效。
Strategy of molecular drug design: dual-target drug design
GUO Zong-ru*
(Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China)
近 30 年来，全球投入新药研发的经费递增很快, 但新分子实体 (NME) 的数量并没有增加，投入产出 比失调的原因是：① 所选定的靶标未必或较少与疾 病关联，缺乏临床数据或动物模型数据的支持；② 离 体的蛋白与机体中的蛋白所处的环境差异很大，例如 体外试验是分子直接相互作用，而体内蛋白所处的环 境有血液、营养物和激素的供应以及反馈机制的调 控，会减弱或缓冲药物对蛋白的作用[2]；③ 疾病作 为一个系统具有稳定性，一些重要的疾病如肿瘤、代 谢性和 CNS 疾病等一旦形成就非常顽强，以致抑制 单一靶标不能影响疾病的整体状态。 2 双靶标作用的优势
一是将不同的药物作组合治疗, 或组合成单一制剂, 实现双靶标治疗, 这是临床上普遍应用的方法; 另一 是作用于两个或多个靶标的单一化合物的策略, 这是 当今新药分子设计的活跃领域。表 1 比较了多种药物 的组合治疗与作用于多靶标的单一化合物的优缺点[5]。
表 1 多种药物的组合与作用于双靶标的单一化合物策略的 比较
同时干扰两个或多个环节可提高治疗的效果，例 如多数中枢神经系统和心脑血管的药物都是作用于 多种受体靶标。奥氮平（olanzapine，1）对至少 10 个受体亚型的拮抗作用达纳摩尔水平，最初被贬为 “赖药” (dirty drug)，却是世界销量的抗精神病药 物。非甾体抗炎药阿司匹林、降血糖药二甲双胍以及 抗白血病药物伊马替尼（imatinib，2）等都是作用于 多靶标的药物。多种药物组合治疗效果优于单一药物 的治疗，也说明了多靶标作用的优势。在不少情况下, 作用于双靶标的药物要比高选择性的作用于单一靶 标的药物更优胜[3]。