药物分子设计的策略_双靶标药物设计
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两个药物同时作用于两个靶标，产生协同作用, 表现为活性强度的增加或药效的提高。这种效果也
可以在药物的不同剂量或浓度比例的组合下发生, Borisy 等[4]用实验方法设置不同组合的浓度与比例, 得到浓度-效应的三维图，提示以不同浓度和比例的 组合，都可产生增效的协同效果。
3 药物组合实现多靶标的作用 为了达到双靶标药物治疗目的, 可有两种策略:
态的蛋白质差异为切入点, 开始了以生物靶标为核心 的新药研发模式[1]。
以生理学或表型为基础的药物研究，是将机体、 器官或组织作为研究对象，药物作为探针，观察与疾 病相关的模型出现的生理效应。在当时这是先导物发 现与优化的主要方法，研制的起始点为化学所驱动。 由于评价方法的限制，化合物的筛选数量有限，时间 较长。在药物靶标被确定之前，大都采用这种模式。 这种模式有其优点，用整体动物作宏观评价犹如“生 物平台”，在评价药效的同时，一定程度上还反映了 药物的吸收分布等药代行为和化合物的安全性，而且 呈现的药效也是生理学的总体表现，所以有较高的成 药效率。
药物作用的靶标可以是两种不同受体, 例如作 用于 G 蛋白偶联受体（GPCR）的药物，由于 GPCR
郭宗儒: 药物分子设计的策略：双靶标药物设计
· 211 ·
在结构、生化功能甚至物理性质上有相似性，比较容 易实现 GPCR 双靶标药物的设计。其配体为内源性 胺，如去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺和组胺等作 用的特异性都取决于跨膜蛋白第 3 个螺旋上的天冬 氨酸残基和其他因素的相互作用。这些受体的调节剂 也因此有相似的药效团特征。这种相似性也具有双刃 剑性质，既有可能发生多余的非选择性结合，产生不 良反应，但也是设计多靶标分子的结构依据。作用于 双受体的药物，可以是双激动剂，双拮抗剂，或一个 是激动剂，一个是拮抗剂。 4.2 两个酶的抑制剂
神经系统疾病的药物治疗非单一靶标可治愈，同时干预与疾病相关的双（多）靶标药物可提高药物的效力，因
而成为创制新药的活跃领域。双靶标药物可以是两个受体的调节剂、两个酶的抑制剂或同时作用于酶和受体或
作用于受体和通道或转运蛋白的双功能性分子等。从药物分子设计的视角，构建双靶标药物分子可将两个活性
分子或其药效团用连接基连接在一起，构成连接型分子；两个活性分子的部分结构或药效团特征相同，可将共
领域后, 新药创制模式发生了巨大变化, 在 20 世纪 80 年代以前, 研制新药和评价化合物的活性, 主要 是以动物模型、离体器官或组织以及细胞的生理学或 表型变化为指标, 观察生物体的宏观现象作为新药 的评价体系。1980 年后, 以研究正常组织与病理状
· 210 ·
药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2009, 44 (3): 209−218
近 30 年来，全球投入新药研发的经费递增很快, 但新分子实体 (NME) 的数量并没有增加，投入产出 比失调的原因是：① 所选定的靶标未必或较少与疾 病关联，缺乏临床数据或动物模型数据的支持；② 离 体的蛋白与机体中的蛋白所处的环境差异很大，例如 体外试验是分子直接相互作用，而体内蛋白所处的环 境有血液、营养物和激素的供应以及反馈机制的调 控，会减弱或缓冲药物对蛋白的作用[2]；③ 疾病作 为一个系统具有稳定性，一些重要的疾病如肿瘤、代 谢性和 CNS 疾病等一旦形成就非常顽强，以致抑制 单一靶标不能影响疾病的整体状态。 2 双靶标作用的优势
入低
4．是新化学实体，避免知识
3．实现个性化给药，根据患 产权的纠纷
者的药理遗传组学，调整不同
的组方和剂量 4．在临床证明单一药物有效、 作用机理明确的基础上合并 用药，因而成功的概率高
5．可以实现序贯性给药，发 挥最大的治疗效果
1．需要确证配伍的合理性 1．用理性设计的方法研发双
2．要实现药效与药代在一个 靶标选择性作用的药物较难
Strategy of molecular drug design: dual-target drug design
GUO Zong-ru*
(Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China)
一是将不同的药物作组合治疗, 或组合成单一制剂, 实现双靶标治疗, 这是临床上普遍应用的方法; 另一 是作用于两个或多个靶标的单一化合物的策略, 这是 当今新药分子设计的活跃领域。表 1 比较了多种药物 的组合治疗与作用于多靶标的单一化合物的优缺点[5]。
表 1 多种药物的组合与作用于双靶标的单一化合物策略的 比较
Abstract: Physiology-based and target-based drug discovery constitutes two principal approaches in drug innovation, which are mutually complementary and collaborative. With the target-based approach, a lot of new molecular entities have been marketed as drugs. However, many complicated diseases such as cancer, metabolic disorders, and CNS diseases can not be effectively treated or cured with one medicine acting on a single target. As simultaneous intervention of two (or multiple) targets relevant to a disease has shown improved therapeutic efficacy, the innovation of dual-target drugs has become an active field. Dual-target drug can modulate two receptors, inhibit two enzymes, act on an enzyme and a receptor, or affect an ion channel and a transporter. From viewpoint of molecular design, there are three approaches to construct a dual-target drug molecule. A connective molecule can simply be realized by combining two active molecules or their pharmacophores with a linker; while an integrated molecule comes into an entity either by fusing or by merging the common structural or pharmacophoric features of two active molecules, depending on the extent of the common features. The latter approach facilitates the reduction of molecular size and molecular weight and the optimal overlap between the pharmacodynamic and pharmacokinetic spaces, which will certainly elevate the probability of being a drug.
同时干扰两个或多个环节可提高治疗的效果，例 如多数中枢神经系统和心脑血管的药物都是作用于 多种受体靶标。奥氮平（olanzapine，1）对至少 10 个受体亚型的拮抗作用达纳摩尔水平，最初被贬为 “赖药” (dirty drug)，却是世界销量的抗精神病药 物。非甾体抗炎药阿司匹林、降血糖药二甲双胍以及 抗白血病药物伊马替尼（imatinib，2）等都是作用于 多靶标的药物。多种药物组合治疗效果优于单一药物 的治疗，也说明了多靶标作用的优势。在不少情况下, 作用于双靶标的药物要比高选择性的作用于单一靶 标的药物更优胜[3]。
优缺点 多种药物的组合策略
作用于多靶标的单一化合物 的策略
优点 缺点
1．用药灵活，可以调节药物 1．是单一药物，研发过程与
组分间的比例，并由此揭示靶 常规的新药相同
标的分布、强度以及靶标的生 2．用药方便，无组合用药的
物化学计量
剂量和比例问题
2．组合的药物治疗类型和化 3．没有组合药物可能出现的
学结构非常广泛，速度快，投 药物-药物相互作用
·综述·
药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2009, 44 (3): 209−218
药物分子wenku.baidu.com计的策略：双靶标药物设计
· 209 ·
郭宗儒*
(中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050)
摘要: 新药研究可分两种模式：以生理学和表型为基础的研究和以生物靶标为核心的药物研究，这两种模式 相互补充和印证。当今以靶标为切入点的模式占主导地位，研发出不少新药。许多疾病如肿瘤、代谢性和中枢
以生物靶标为核心的药物研究，认为大多数疾病 的发生、发展与形成是由于某种蛋白的异常而产生 的，纠正或调节异常蛋白功能趋于正常状态，有可能 达到控制或治愈目的。这种研发模式给人们带来巨大 的期望，随着表达和纯化蛋白技术的成熟，引发了组 合化学、高通量筛选和基于结构的理性设计的快速发 展，成为新药研发的主要模式。
以两个酶为靶标的分子设计是常见的策略，两个 酶可以是级联反应中的上下游关系，例如抗炎、抗过 敏和抗哮喘药物的靶标环氧合酶、5-脂氧酶和血栓素 A2 合成酶等，都是起源于花生四烯酸氧化代谢的级 联反应中不同酶系，他们的产物如 PGE2、白三烯和 血栓素 A2 等均为炎症和过敏性介质，因而同时抑制 两种酶有利于提高疗效。
剂型中协调
2．用分子设计方法发现双靶
3．可能发生药物-药物相互作 标作用的先导物难，结构优化
用
成有相同或相近的活性难度
4．要向药政部门论证合用的 大，一个分子需要满足每个靶
根据，须进行一系列对照试 标的药效和药代性质的要求
验，证明组合的药物及剂量的 3．无法实现序贯性给药
合理性
4 双靶标药物的分类 4.1 两个受体的调节剂
两种酶也可以是酶的不同亚型，这在受体-酪氨 酸蛋白激酶家族中尤为常见。酪氨酸蛋白激酶是一 受体超家族的胞内具有催化活性的蛋白片段，具有酪 氨酸激酶活性和自磷酸化位点，虽然受体的膜外蛋白 的氨基酸序列很不相同，但酪氨酸激酶的结构域有相 似性，所以有可能设计作用于两个激酶的抑制剂，例 如前述的治疗慢性髓细胞白血病的伊马替尼是 Abl、 PDGFR 和 c-KIT 三种激酶的抑制剂[6]。治疗乳腺癌 的拉帕替尼（lapatinib，3）为 EGFR 和 HER2 (erbB2) 激酶抑制剂，抑制信号转导系统。奥马曲拉 (omapatrilat, 4) 对血管紧张素转化酶（ACE）和中性内肽 酶（NEP）双重抑制，抑制具有相似生理功能的酶系， 也是设计抗高血压和心肌梗塞药物的靶标[7]。
Key words: strategy of drug design; dual-target drug; new drug research
1 新药研究的两种模式 自从 20 世纪 80 年代分子生物学介入到新药研发
收稿日期: 2008-12-12. *通讯作者 Tel: 86-10-83155752, E-mail: zrguo@imm.ac.cn
同部分融合或并合，形成融合型或并合型分子，可以控制分子的大小和相对分子质量，使得分子结构的药效空
间与药代动力学空间有较大的重叠，提高成药的几率。
关键词: 药物分子设计策略; 双靶标药物; 新药研究
中图分类号: R916.1
文献标识码: A
文章编号: 0513-4870 (2009) 03-0209-10
可以在药物的不同剂量或浓度比例的组合下发生, Borisy 等[4]用实验方法设置不同组合的浓度与比例, 得到浓度-效应的三维图，提示以不同浓度和比例的 组合，都可产生增效的协同效果。
3 药物组合实现多靶标的作用 为了达到双靶标药物治疗目的, 可有两种策略:
态的蛋白质差异为切入点, 开始了以生物靶标为核心 的新药研发模式[1]。
以生理学或表型为基础的药物研究，是将机体、 器官或组织作为研究对象，药物作为探针，观察与疾 病相关的模型出现的生理效应。在当时这是先导物发 现与优化的主要方法，研制的起始点为化学所驱动。 由于评价方法的限制，化合物的筛选数量有限，时间 较长。在药物靶标被确定之前，大都采用这种模式。 这种模式有其优点，用整体动物作宏观评价犹如“生 物平台”，在评价药效的同时，一定程度上还反映了 药物的吸收分布等药代行为和化合物的安全性，而且 呈现的药效也是生理学的总体表现，所以有较高的成 药效率。
药物作用的靶标可以是两种不同受体, 例如作 用于 G 蛋白偶联受体（GPCR）的药物，由于 GPCR
郭宗儒: 药物分子设计的策略：双靶标药物设计
· 211 ·
在结构、生化功能甚至物理性质上有相似性，比较容 易实现 GPCR 双靶标药物的设计。其配体为内源性 胺，如去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺和组胺等作 用的特异性都取决于跨膜蛋白第 3 个螺旋上的天冬 氨酸残基和其他因素的相互作用。这些受体的调节剂 也因此有相似的药效团特征。这种相似性也具有双刃 剑性质，既有可能发生多余的非选择性结合，产生不 良反应，但也是设计多靶标分子的结构依据。作用于 双受体的药物，可以是双激动剂，双拮抗剂，或一个 是激动剂，一个是拮抗剂。 4.2 两个酶的抑制剂
神经系统疾病的药物治疗非单一靶标可治愈，同时干预与疾病相关的双（多）靶标药物可提高药物的效力，因
而成为创制新药的活跃领域。双靶标药物可以是两个受体的调节剂、两个酶的抑制剂或同时作用于酶和受体或
作用于受体和通道或转运蛋白的双功能性分子等。从药物分子设计的视角，构建双靶标药物分子可将两个活性
分子或其药效团用连接基连接在一起，构成连接型分子；两个活性分子的部分结构或药效团特征相同，可将共
领域后, 新药创制模式发生了巨大变化, 在 20 世纪 80 年代以前, 研制新药和评价化合物的活性, 主要 是以动物模型、离体器官或组织以及细胞的生理学或 表型变化为指标, 观察生物体的宏观现象作为新药 的评价体系。1980 年后, 以研究正常组织与病理状
· 210 ·
药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2009, 44 (3): 209−218
近 30 年来，全球投入新药研发的经费递增很快, 但新分子实体 (NME) 的数量并没有增加，投入产出 比失调的原因是：① 所选定的靶标未必或较少与疾 病关联，缺乏临床数据或动物模型数据的支持；② 离 体的蛋白与机体中的蛋白所处的环境差异很大，例如 体外试验是分子直接相互作用，而体内蛋白所处的环 境有血液、营养物和激素的供应以及反馈机制的调 控，会减弱或缓冲药物对蛋白的作用[2]；③ 疾病作 为一个系统具有稳定性，一些重要的疾病如肿瘤、代 谢性和 CNS 疾病等一旦形成就非常顽强，以致抑制 单一靶标不能影响疾病的整体状态。 2 双靶标作用的优势
入低
4．是新化学实体，避免知识
3．实现个性化给药，根据患 产权的纠纷
者的药理遗传组学，调整不同
的组方和剂量 4．在临床证明单一药物有效、 作用机理明确的基础上合并 用药，因而成功的概率高
5．可以实现序贯性给药，发 挥最大的治疗效果
1．需要确证配伍的合理性 1．用理性设计的方法研发双
2．要实现药效与药代在一个 靶标选择性作用的药物较难
Strategy of molecular drug design: dual-target drug design
GUO Zong-ru*
(Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China)
一是将不同的药物作组合治疗, 或组合成单一制剂, 实现双靶标治疗, 这是临床上普遍应用的方法; 另一 是作用于两个或多个靶标的单一化合物的策略, 这是 当今新药分子设计的活跃领域。表 1 比较了多种药物 的组合治疗与作用于多靶标的单一化合物的优缺点[5]。
表 1 多种药物的组合与作用于双靶标的单一化合物策略的 比较
Abstract: Physiology-based and target-based drug discovery constitutes two principal approaches in drug innovation, which are mutually complementary and collaborative. With the target-based approach, a lot of new molecular entities have been marketed as drugs. However, many complicated diseases such as cancer, metabolic disorders, and CNS diseases can not be effectively treated or cured with one medicine acting on a single target. As simultaneous intervention of two (or multiple) targets relevant to a disease has shown improved therapeutic efficacy, the innovation of dual-target drugs has become an active field. Dual-target drug can modulate two receptors, inhibit two enzymes, act on an enzyme and a receptor, or affect an ion channel and a transporter. From viewpoint of molecular design, there are three approaches to construct a dual-target drug molecule. A connective molecule can simply be realized by combining two active molecules or their pharmacophores with a linker; while an integrated molecule comes into an entity either by fusing or by merging the common structural or pharmacophoric features of two active molecules, depending on the extent of the common features. The latter approach facilitates the reduction of molecular size and molecular weight and the optimal overlap between the pharmacodynamic and pharmacokinetic spaces, which will certainly elevate the probability of being a drug.
同时干扰两个或多个环节可提高治疗的效果，例 如多数中枢神经系统和心脑血管的药物都是作用于 多种受体靶标。奥氮平（olanzapine，1）对至少 10 个受体亚型的拮抗作用达纳摩尔水平，最初被贬为 “赖药” (dirty drug)，却是世界销量的抗精神病药 物。非甾体抗炎药阿司匹林、降血糖药二甲双胍以及 抗白血病药物伊马替尼（imatinib，2）等都是作用于 多靶标的药物。多种药物组合治疗效果优于单一药物 的治疗，也说明了多靶标作用的优势。在不少情况下, 作用于双靶标的药物要比高选择性的作用于单一靶 标的药物更优胜[3]。
优缺点 多种药物的组合策略
作用于多靶标的单一化合物 的策略
优点 缺点
1．用药灵活，可以调节药物 1．是单一药物，研发过程与
组分间的比例，并由此揭示靶 常规的新药相同
标的分布、强度以及靶标的生 2．用药方便，无组合用药的
物化学计量
剂量和比例问题
2．组合的药物治疗类型和化 3．没有组合药物可能出现的
学结构非常广泛，速度快，投 药物-药物相互作用
·综述·
药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2009, 44 (3): 209−218
药物分子wenku.baidu.com计的策略：双靶标药物设计
· 209 ·
郭宗儒*
(中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050)
摘要: 新药研究可分两种模式：以生理学和表型为基础的研究和以生物靶标为核心的药物研究，这两种模式 相互补充和印证。当今以靶标为切入点的模式占主导地位，研发出不少新药。许多疾病如肿瘤、代谢性和中枢
以生物靶标为核心的药物研究，认为大多数疾病 的发生、发展与形成是由于某种蛋白的异常而产生 的，纠正或调节异常蛋白功能趋于正常状态，有可能 达到控制或治愈目的。这种研发模式给人们带来巨大 的期望，随着表达和纯化蛋白技术的成熟，引发了组 合化学、高通量筛选和基于结构的理性设计的快速发 展，成为新药研发的主要模式。
以两个酶为靶标的分子设计是常见的策略，两个 酶可以是级联反应中的上下游关系，例如抗炎、抗过 敏和抗哮喘药物的靶标环氧合酶、5-脂氧酶和血栓素 A2 合成酶等，都是起源于花生四烯酸氧化代谢的级 联反应中不同酶系，他们的产物如 PGE2、白三烯和 血栓素 A2 等均为炎症和过敏性介质，因而同时抑制 两种酶有利于提高疗效。
剂型中协调
2．用分子设计方法发现双靶
3．可能发生药物-药物相互作 标作用的先导物难，结构优化
用
成有相同或相近的活性难度
4．要向药政部门论证合用的 大，一个分子需要满足每个靶
根据，须进行一系列对照试 标的药效和药代性质的要求
验，证明组合的药物及剂量的 3．无法实现序贯性给药
合理性
4 双靶标药物的分类 4.1 两个受体的调节剂
两种酶也可以是酶的不同亚型，这在受体-酪氨 酸蛋白激酶家族中尤为常见。酪氨酸蛋白激酶是一 受体超家族的胞内具有催化活性的蛋白片段，具有酪 氨酸激酶活性和自磷酸化位点，虽然受体的膜外蛋白 的氨基酸序列很不相同，但酪氨酸激酶的结构域有相 似性，所以有可能设计作用于两个激酶的抑制剂，例 如前述的治疗慢性髓细胞白血病的伊马替尼是 Abl、 PDGFR 和 c-KIT 三种激酶的抑制剂[6]。治疗乳腺癌 的拉帕替尼（lapatinib，3）为 EGFR 和 HER2 (erbB2) 激酶抑制剂，抑制信号转导系统。奥马曲拉 (omapatrilat, 4) 对血管紧张素转化酶（ACE）和中性内肽 酶（NEP）双重抑制，抑制具有相似生理功能的酶系， 也是设计抗高血压和心肌梗塞药物的靶标[7]。
Key words: strategy of drug design; dual-target drug; new drug research
1 新药研究的两种模式 自从 20 世纪 80 年代分子生物学介入到新药研发
收稿日期: 2008-12-12. *通讯作者 Tel: 86-10-83155752, E-mail: zrguo@imm.ac.cn
同部分融合或并合，形成融合型或并合型分子，可以控制分子的大小和相对分子质量，使得分子结构的药效空
间与药代动力学空间有较大的重叠，提高成药的几率。
关键词: 药物分子设计策略; 双靶标药物; 新药研究
中图分类号: R916.1
文献标识码: A
文章编号: 0513-4870 (2009) 03-0209-10