生物物理学-2015年第03讲+蛋白质错误折叠与疾病
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• 新生肽链在未完成合成之前容易发生错误 折叠，例如相邻肽链上的疏水氨基酸间相 互作用而发生的聚集。
• 还有一些蛋白质的结构域折叠比较缓慢， 时有大量的疏水表面暴露，有聚集及错误 折叠的风险。
S12
分子伴侣- 蛋白折叠的避风港湾
S13
什么是朊病毒？
S14
朊病毒的发现历史
• 库鲁病与“食人族”
S15
S26
“胁迫”构象假说的新证据
驼背
萎靡不振 S27
朊病毒的致病机理(可雅氏综合症)
• 富含β折叠结构的蛋白质容易形成积聚，并 形成淀粉样(fibrils)沉淀
S28
其他错误折叠相关疾病
• 疯牛病 (Mad-cow disease) • 羊瘙痒病 • 帕金森病 (Parkinson disease) • 阿尔兹海默病 (Alzheimer disease)
Scientific American, June 2008
S8
分子伴侣的应用前景
增强机体免疫反应; 增强机体应激反应; 辅助蛋白复性; 肿瘤药物靶点； 长生不老药?
Scientific American, June 2008
S8
分子伴侣的特点
• 分子伴侣对靶蛋白没有高度专一性，同一 分子伴侣可以促进多种氨基酸序列完全不 同的多肽链折叠成为空间结构、性质和功 能都不相关的蛋白质。
S31
针对错误折叠的治疗途径(2)
• 利用化合物抑制或者反转错误折叠蛋白
破坏β片层结构的稳定性
S32
针对错误折叠的治疗途径(3)
• 阻止蛋白质相互作用，抑制蛋白质聚集
protein-protein interface (PPI) inhibitor
S33
针对错误折叠的治疗途径(4)
• 错误折叠和聚集蛋白质的清除
21世纪与艾滋病并列的病毒！
S29
Alzheimer disease (阿尔兹海默病)
• 又称“老年痴呆症” (AD): 由β-amyloid聚集 引起
蛋白质错误折叠的治疗？
S30
针对错误折叠的治疗途径(1)
• 稳定天然蛋白的折叠构象 需要化学伴侣(chemical chaperones)辅助
刺激免疫系统产生抗体来清除聚集蛋白质
S34
展望
• α/β转换有多大的普遍性, 其诱发因素是什 么？
• 由蛋白质错误折叠造成的疾病，老年痴呆， 阿尔海默病，白内障，疯牛病等将在未来 持续威胁人类健康！
S35
• 它的催化效率不高，行使功能需要水解 ATP，以改变其构象，释放底物，进行再 循环。
• 具有进化保守性。
S8
为什么进化过程中会产生分子伴侣？
S9
地球很拥挤，细胞内也很拥挤！
(protein crowding)
S10
Hydrophobic interactions(疏水作用)
S11
由于细胞内的拥挤环境，
Protein Misfolding and Diseases
第三讲 蛋白质的错误折叠 与疾病
杨永亮 2015年
蛋白质折叠为正确的三维空间结构
S1
翻译过后的质量控制
DNA RNA Proein
S2
质量控制是王道！
S3
质量控制 (Quality Control)
• 通过分子伴侣与错误折叠的蛋白质上暴露 的疏水面结合，防止聚合、促进蛋白质的 折叠和组装；
• 朊病毒蛋白对多种因素的灭活作用有极强 的抗性，如紫外线，超声波，高温，化学 试剂等；
• 朊病毒蛋白由于多含β折叠结构，溶解度低， 且抗蛋白酶的分解。
S22
朊病毒的可能致病机制
• 第一种学说:朊病毒蛋白可以自我编码遗传 信息,从而复制繁殖；(与传统的中心法则相 违背)
自我复制
无核酸参与
S23
朊病毒的可能致病机制
S8
分子伴侣(热休克蛋白)
• 主要功能: 3. 参与机体免疫反应;
Scientific American, June 2008
S8
分子伴侣(热休克蛋白)
• 主要功能: 4. 参与细胞周期与凋亡的调控;
如HSP70、HSP90为抗凋亡蛋白, 重要的 肿瘤药物靶点;
果蝇、老鼠中HSP70过度表达引起寿命延 长;
The Nobel Prize in Physiology
or Mediபைடு நூலகம்ine 1976
for their discoveries concerning new mechanisms for the origin and dissemination of infectious diseases
Baruch S. Blumberg
• 通过蛋白酶来清除不可逆损伤的蛋白质， 来保持细胞的正常功能。
S4
分子伴侣(chaperone)
S5
High-resolution imaging of chaperone
From Stanford University, School of Medicine 2006
S6
S7
分子伴侣(分子保姆)
• 第二种学说: 蛋白质构象相互胁迫假说，即 正常朊蛋白在朊病毒蛋白的胁迫下，构象 发生变化；
相互作用 胁迫
朊病毒蛋白
正常朊蛋白
蛋白构象发生变化 S24
“胁迫”构象假说
S25
“胁迫”构象假说的新证据
• 美国俄亥俄州立大学Science. 2010 Feb 26;327(5969):1132-5
• 利用蛋白重组技术把正常朊蛋白结构进行 了修饰，与致病性朊蛋白结构类似；
HSP90 蛋白
Scientific American, June 2008
S8
分子伴侣(热休克蛋白)
• 主要功能:
2. 参与机体的应激反应, 使生物逆境耐受 能力大大增强; HSP在高温、重金属、炎 症等条件下均可保护蛋白质折叠;
注射HSP70基因转化的细胞, 小鼠耐热力明显增强
Scientific American, June 2008
D. Carleton Gajdusek(
加德赛克)
S16
Stanley B. Prusiner (普鲁西纳)
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1997
for his discovery of Prions - a new biological principle of infection
• 传统病毒的定义？
S18
传统病毒 vs. 朊病毒
乙肝病毒(HBV)结构
变性的朊蛋白病毒
S19
朊病毒蛋白有什么特性？
S20
朊病毒蛋白(prion)的特性
• 与正常朊蛋白相比，朊病毒蛋白有43%左 右的β折叠结构
S21
朊病毒蛋白(prion)的特性
• 朊病毒蛋白的传染性极强，食用患病组织 蛋白粉末，或脑外科手术器械均可传染；
• 分子伴侣广泛存在于原核生物和真核生物 中: 其中最大一类分子伴侣是热休克蛋白 (Heat Shock Protein, HSP)
• 主要功能: 1. 促进大分子折叠和组装;
S8
分子伴侣(热休克蛋白)
HSP40，HSP70 蛋白
Scientific American, June 2008
S8
分子伴侣(热休克蛋白)
S17
朊病毒(prion) – 蛋白病毒
• 正常的朊蛋白(prion protein)存在于人与动 物的脑组织细胞中，主要呈α螺旋结构，是 水溶性蛋白，可以被蛋白酶水解 ；
• 但当朊蛋白中氨基酸发生突变(mutation), 哪怕仅是一个位点的突变，朊蛋白会变异 成具有β片状结构，不溶于水，不能被蛋白 酶水解，具有传染性的蛋白病毒结构。
• 还有一些蛋白质的结构域折叠比较缓慢， 时有大量的疏水表面暴露，有聚集及错误 折叠的风险。
S12
分子伴侣- 蛋白折叠的避风港湾
S13
什么是朊病毒？
S14
朊病毒的发现历史
• 库鲁病与“食人族”
S15
S26
“胁迫”构象假说的新证据
驼背
萎靡不振 S27
朊病毒的致病机理(可雅氏综合症)
• 富含β折叠结构的蛋白质容易形成积聚，并 形成淀粉样(fibrils)沉淀
S28
其他错误折叠相关疾病
• 疯牛病 (Mad-cow disease) • 羊瘙痒病 • 帕金森病 (Parkinson disease) • 阿尔兹海默病 (Alzheimer disease)
Scientific American, June 2008
S8
分子伴侣的应用前景
增强机体免疫反应; 增强机体应激反应; 辅助蛋白复性; 肿瘤药物靶点； 长生不老药?
Scientific American, June 2008
S8
分子伴侣的特点
• 分子伴侣对靶蛋白没有高度专一性，同一 分子伴侣可以促进多种氨基酸序列完全不 同的多肽链折叠成为空间结构、性质和功 能都不相关的蛋白质。
S31
针对错误折叠的治疗途径(2)
• 利用化合物抑制或者反转错误折叠蛋白
破坏β片层结构的稳定性
S32
针对错误折叠的治疗途径(3)
• 阻止蛋白质相互作用，抑制蛋白质聚集
protein-protein interface (PPI) inhibitor
S33
针对错误折叠的治疗途径(4)
• 错误折叠和聚集蛋白质的清除
21世纪与艾滋病并列的病毒！
S29
Alzheimer disease (阿尔兹海默病)
• 又称“老年痴呆症” (AD): 由β-amyloid聚集 引起
蛋白质错误折叠的治疗？
S30
针对错误折叠的治疗途径(1)
• 稳定天然蛋白的折叠构象 需要化学伴侣(chemical chaperones)辅助
刺激免疫系统产生抗体来清除聚集蛋白质
S34
展望
• α/β转换有多大的普遍性, 其诱发因素是什 么？
• 由蛋白质错误折叠造成的疾病，老年痴呆， 阿尔海默病，白内障，疯牛病等将在未来 持续威胁人类健康！
S35
• 它的催化效率不高，行使功能需要水解 ATP，以改变其构象，释放底物，进行再 循环。
• 具有进化保守性。
S8
为什么进化过程中会产生分子伴侣？
S9
地球很拥挤，细胞内也很拥挤！
(protein crowding)
S10
Hydrophobic interactions(疏水作用)
S11
由于细胞内的拥挤环境，
Protein Misfolding and Diseases
第三讲 蛋白质的错误折叠 与疾病
杨永亮 2015年
蛋白质折叠为正确的三维空间结构
S1
翻译过后的质量控制
DNA RNA Proein
S2
质量控制是王道！
S3
质量控制 (Quality Control)
• 通过分子伴侣与错误折叠的蛋白质上暴露 的疏水面结合，防止聚合、促进蛋白质的 折叠和组装；
• 朊病毒蛋白对多种因素的灭活作用有极强 的抗性，如紫外线，超声波，高温，化学 试剂等；
• 朊病毒蛋白由于多含β折叠结构，溶解度低， 且抗蛋白酶的分解。
S22
朊病毒的可能致病机制
• 第一种学说:朊病毒蛋白可以自我编码遗传 信息,从而复制繁殖；(与传统的中心法则相 违背)
自我复制
无核酸参与
S23
朊病毒的可能致病机制
S8
分子伴侣(热休克蛋白)
• 主要功能: 3. 参与机体免疫反应;
Scientific American, June 2008
S8
分子伴侣(热休克蛋白)
• 主要功能: 4. 参与细胞周期与凋亡的调控;
如HSP70、HSP90为抗凋亡蛋白, 重要的 肿瘤药物靶点;
果蝇、老鼠中HSP70过度表达引起寿命延 长;
The Nobel Prize in Physiology
or Mediபைடு நூலகம்ine 1976
for their discoveries concerning new mechanisms for the origin and dissemination of infectious diseases
Baruch S. Blumberg
• 通过蛋白酶来清除不可逆损伤的蛋白质， 来保持细胞的正常功能。
S4
分子伴侣(chaperone)
S5
High-resolution imaging of chaperone
From Stanford University, School of Medicine 2006
S6
S7
分子伴侣(分子保姆)
• 第二种学说: 蛋白质构象相互胁迫假说，即 正常朊蛋白在朊病毒蛋白的胁迫下，构象 发生变化；
相互作用 胁迫
朊病毒蛋白
正常朊蛋白
蛋白构象发生变化 S24
“胁迫”构象假说
S25
“胁迫”构象假说的新证据
• 美国俄亥俄州立大学Science. 2010 Feb 26;327(5969):1132-5
• 利用蛋白重组技术把正常朊蛋白结构进行 了修饰，与致病性朊蛋白结构类似；
HSP90 蛋白
Scientific American, June 2008
S8
分子伴侣(热休克蛋白)
• 主要功能:
2. 参与机体的应激反应, 使生物逆境耐受 能力大大增强; HSP在高温、重金属、炎 症等条件下均可保护蛋白质折叠;
注射HSP70基因转化的细胞, 小鼠耐热力明显增强
Scientific American, June 2008
D. Carleton Gajdusek(
加德赛克)
S16
Stanley B. Prusiner (普鲁西纳)
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1997
for his discovery of Prions - a new biological principle of infection
• 传统病毒的定义？
S18
传统病毒 vs. 朊病毒
乙肝病毒(HBV)结构
变性的朊蛋白病毒
S19
朊病毒蛋白有什么特性？
S20
朊病毒蛋白(prion)的特性
• 与正常朊蛋白相比，朊病毒蛋白有43%左 右的β折叠结构
S21
朊病毒蛋白(prion)的特性
• 朊病毒蛋白的传染性极强，食用患病组织 蛋白粉末，或脑外科手术器械均可传染；
• 分子伴侣广泛存在于原核生物和真核生物 中: 其中最大一类分子伴侣是热休克蛋白 (Heat Shock Protein, HSP)
• 主要功能: 1. 促进大分子折叠和组装;
S8
分子伴侣(热休克蛋白)
HSP40，HSP70 蛋白
Scientific American, June 2008
S8
分子伴侣(热休克蛋白)
S17
朊病毒(prion) – 蛋白病毒
• 正常的朊蛋白(prion protein)存在于人与动 物的脑组织细胞中，主要呈α螺旋结构，是 水溶性蛋白，可以被蛋白酶水解 ；
• 但当朊蛋白中氨基酸发生突变(mutation), 哪怕仅是一个位点的突变，朊蛋白会变异 成具有β片状结构，不溶于水，不能被蛋白 酶水解，具有传染性的蛋白病毒结构。