第18章_解热镇痛抗炎药讲解

3.影响血栓形成：
抗血小板聚集，影响血栓形成(小剂量)，主 要是通过抑制血小板内的环氧酶而抑制TXA2(血栓 素)的生成。
临床常采用小剂量用于血栓的预防，小剂量 (40mg～80mg/日)即显著减少TXA2而对PGI2没有影 响,用以防治冠心病及术后血栓形成等血小板高聚 集性疾病，降低其病死率和再梗死率。
前列环素合成酶
前列环素 PGI2
前列环素 PGI2合成↓
抑制血小板聚集
易发生血小板聚集
抑制血栓形成
血栓易形成
小剂量NSAIDS抑制血小板中的环氧酶（COX-1）， 使TXA2的合成减少，抑制血小板聚集，阻止血栓 形成。
大剂量NSAIDS则抑制血管壁内皮细胞的环氧酶 （COX-1）， 使PGI2的生成减少，使其抑制血小 板聚集的作用减弱，这样反而又可促进血栓的形 成。
具有强大的非特异性抗炎作用，能 抑制各种原因如物理、化学、生物、 免疫性等因素引起的炎症 可用于多种炎症，作用强。
抑制机体防御反应，干扰代谢，不 良反应广泛。
二 常用解热镇痛抗炎药
1. 水杨酸类-阿司匹林 2. 苯胺类-对乙酰氨基酚 3. 吡唑酮类-保泰松 羟基保泰松 4. 其他有机酸类-吲哚美辛 布洛芬
2. 凝血障碍：
使出血时间和凝血时间延长，易引起出血。
小剂量长期使用可抑制血小板聚集；大剂量 或长期服用，可抑制肝脏合成凝血酶原。
【镇痛作用】： 1.作用特点：⑴ 、中等强度镇痛作用，对慢
性钝痛镇痛效果好（如头痛、牙痛、神经痛、肌 肉或关节痛、痛经等）；对严重创伤性剧痛、急 性锐痛和内脏绞痛无效。
⑵、不产生欣快感与成瘾性，临床广泛应用。
2.镇痛机制：
组织损伤、炎症或过敏
↓
局部细胞生成和释放一些化学物质
致痛物质
（COX-2）
反应 腹泻、胃溃疡
性帕金森综合症
说明：
发热是机体的一种防御性反应，发热刺激了机 体的免疫系统，使其消除病菌和抵抗病菌侵袭的能 力增强；另外，不同的热型又是诊断疾病的依据。 因此，一般的发热不必急于使用解热药。但体温过 高或持久发热会消耗体力，机体防御感染能力反而 下降，同时引起头痛、失眠、谵妄、昏迷、惊厥， 严重者可危及生命，所以高烧时应适当应用解热药 来缓解症状。
炎性前列腺素
生理保护功能
NSAIDS
促发炎症
不良反应
抗炎镇痛作用
NSAIDs的共同药理作用
【解热作用】：
1.作用特点：降低发热者的体温，使病人 的体温恢复至正常,而对正常人的体温没有 任何影响。
2、人体正常体温调节
低温 冷刺激
体温调节中枢
高温 热刺激
体温调定点
冷敏神经元 37℃ 热敏神经元
产热效应器
发展历史
1829年---发现柳树皮有解热作用 1897年---合成乙酰水杨酸钠 1899年---阿司匹林用于临床
20世纪60年代，消炎痛等进入临床 近年来，选择性COX-2抑制剂研究的发展， 将本类药物的研究推向了一个新的高潮， 如塞来昔布 尼美舒利 。
NSAIDs共同作用机制
通过抑制花生四烯酸代谢过程中 的环加氧酶（cyclo-oxygenase, COX) 而抑制体内前列腺素(prostagladins, PGs)的合成,
（－）
PGs
解热镇痛抗炎药
（组织胺、缓激肽、组胺、5-ＨＴ） （PGE1、PGE2、PGF2α）
致痛
痛觉增敏
感觉神经末梢 局部疼痛
致痛
解热镇痛药和阿片类镇痛药的特点
解热镇痛药
阿片类镇痛药
作用 机制
作用
通过抑制外周的环氧酶而抑制 通过与脑内阿片受体结合而使中
(或减少)PGs的合成与释放； 枢兴奋性物质SP物质释放减少
3.了解其他药物的特点与应用
解热镇痛抗炎药
解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛， 而且大多数（苯胺类除外）还有抗炎、抗 风湿作用的药物。
抗炎作用与糖皮质激素（glucocorti-coid） 不同，自1974年始国际上将这类药物归入 非甾体类抗炎药类（non-steroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs）。
抗血小板聚集作用
小剂量阿司匹林 （40mg/日） 可抑制血小板聚集,阻止血栓形成。 故可用于预防血栓形成，治疗冠 状动脉硬化性疾病、心肌梗死术 后有血栓形成倾向者。
大剂量则促进血栓形成。
血小板膜磷脂
磷脂酶A2
花生四烯酸
环氧酶 （COX-1） （—）
环内过氧化物 （PGG2、PGH2）
血栓素合成酶
如内脏、骨骼肌
散热效应器
如皮肤、汗腺
产热
散热
37℃左右
3. 解热机制:
病原体及其毒素等外源性致热源
↓进入机体
刺激中性粒细胞(单核细胞 巨噬细胞)产生与释放内热源
(细胞因子如：IL-1、 IL-6、TNF等)
↓进入中枢
内热源作用于下丘脑前部 （－）
↓环加氧酶COX-2
前列腺素(PG)合成与释放↑
解热镇痛抗炎药 PG合成减少
第18章 解热镇痛抗炎药
antipyretic-analgesic and antiinflammatory drugs
学习内容和要求
1.掌握药理作用的共性、药物的分类。药理 作用特点，作用机制，阿司匹林药理作用、 临床应用、不良反应。
2.熟悉对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬、 吡罗昔康、美洛昔康、萘普生和尼美舒利等 药物的药理作用、临床应用和不良反应特点。
？：有实验证明，将微量PGs尤其是PGE2注入动
物脑室内，动物也会发热；那么，我们对其使用 解热镇痛抗炎药，动物的体温会降至正常么？为 什么？不会，因为NSAIDs只是抑制PGs的合成，而 对PGs本身没有作用
4.解热镇痛药与氯丙嗪对体温的作用
解热镇痛抗炎药
氯丙嗪
作用 机制
通过抑制(或减少)PGs的合成 与释放，使体温调定点恢复至 正常，散热增加产热减少而解
从而缓解或消除PGs(特别是PGE2) 的致痛、致热和致炎作用。
抑制体内前列腺素的合成
白三烯
COX-1 COX-2
NSAIDs）
环内过氧化物
血栓素
收缩子宫
花生四烯酸的代谢途径、主要代谢物的生物 活性及NSAIDs作用环节
前列腺素（PGs）在热、痛和炎症中的作用
1. 致热作用以PGE2最强 2．致痛作用 PG不但本身可致痛，还增敏致
可使急性风湿热患者1-2天内退热，关节红肿 疼痛缓解；由于控制急性风湿热的疗效迅速而确 切，故也可用于鉴别诊断急性风湿热。
长期大量用药治疗风湿性及类风湿性关节炎时，为保证用 药的有效性与安全性，剂量应渐增，并应根据患者用药后 的反应及血药浓度监测，据此以确定给药剂量及间隔时间， 并在治疗过程中经常调整剂量。
原因：血小板内的环氧酶对小剂量NSAIDS更为敏 感。
临床用药时剂量的选择。阿司匹林50mg+潘生丁 150mg
4. 其他：
因可自胆道排泄，降低胆道内的PH值，松 弛胆道括约肌，可用于治疗胆道蛔虫病；
大剂量阿司匹林能抑制尿酸从肾小管重吸收，促 进尿酸排泄,也可用于治疗痛风；
最新研究表明，脑内COX-2过表达与阿尔茨 海默病(Alzheimer’s disease,AD)有关，可试 用100mg/日治疗；
用于感冒发热，增强散热过程使发热者体温 降低到正常，而对正常体温没有影响。
用于轻、中度疼痛，尤其是炎性疼痛，如头 痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经等；对于急性 锐痛、严重剧痛、内脏绞痛无效。
用于解热用量不宜超过3天,镇痛不宜超过5 天。
2. 抗炎抗风湿：
大剂量（最好用至最大耐受量即口服3-4g/日） 有较强的抗炎、抗风湿作用，能明显减轻风湿性 关节炎和类风湿性关节炎的炎症和疼痛，是临床 上治疗该病的首选药。
产生欣快感、成瘾性。
【抗炎抗风湿作用】： 1.作用特点：除苯胺类药物外，大多数解热
镇痛药都有抗炎、抗风湿作用，对控制风湿 性关节炎和类风湿性关节炎的症状有肯定疗 效，是抗炎抗风湿的首选药物。
只是对症治疗，不能对因治疗。
2.作用机制:
解热镇痛抗炎药 非特异性致炎物质和抗原
（—） COX－2
PG合成增加
血中TXA2/PGI2比值增高与妊娠高血压和先兆 子痫有关，亦可试用40－100mg/日防治。
体内过程：
Baidu Nhomakorabea• 吸收:阿司匹林口服后小部分在胃吸收， 大部分在小肠吸
收，0.5-2小时达峰浓度；
• 分布:阿司匹林血浆浓度甚低，吸收后水解为水杨酸，以水
杨酸盐的形式存在；水杨酸盐与血浆蛋白的结合率为80-90%， 游离型水杨酸盐迅速分布至全身组织，并可进入关节腔、脑 脊液、乳汁、胎盘。
作用部位在外周
并使突触后膜超极化，阻止痛觉 冲动传导；
作用部位在中枢
对慢性钝痛有效，对急性锐痛、 对各种疼痛均有效。 剧痛、内脏绞痛无效。
用途
不良 反应
头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、 关节痛、痛经及小手术痛
胃肠道反应，但不产生欣快感和 成瘾性。
用于其他药物无效的急性锐痛、 剧痛，如严重外伤、烧伤、癌症 等引起的剧痛
• 代谢:水杨酸盐主要经过肝药酶代谢，小剂量水杨酸(1g 以
下)按一级动力学进行，半衰期2-3小时，大于1g以上按零级 动力学进行，半衰期15-30小时；
• 排泄:主要以代谢产物的形式经肾脏排泄，排泄量与尿液的
PH值有关，酸性尿促进重吸收，碱性尿液增加排泄。
【不良反应 】
1. 胃肠道反应： ① 上腹部不适、恶心、呕吐 Ⅰ 口服对胃黏膜的直接刺激作用 Ⅱ 抗风湿剂量能兴奋延髓催吐化学感受区 ② 胃溃疡、胃（无痛性）出血。 因抑制COX-1，干扰了PGs（PGE2）对胃粘膜的 保护作用。 饭后服用或者选用肠溶片，可减轻或避免胃肠 反应。 胃溃疡禁用。
NSAIDs通过抑制PGs合成而产生抗炎作 用.
非甾体类抗炎药和糖皮质激素药的特点
解热镇痛药
糖皮质激素类药
作用
抑制重要生物活性物质PGs 的生成和释放
机制
缓解软组织、骨骼、关节的
作用 炎症。
用途
不良 反应
风湿性、类风湿性炎症，外 伤损伤。
胃肠道反应等
作用于炎症发展过程的多个环节， 如抑制炎症介质、炎性细胞因子的 生成和释放，稳定溶酶体膜，
吡罗昔康 美洛昔康
5. 选择性COX-2抑制剂-塞来昔布 尼美
舒利
（一） 水杨酸类
主要有： 水杨酸、水杨酸钠、乙酰水杨酸等。
水杨酸刺激性大，仅作外用，有抗真菌和溶解角 质作用；本类药物中最常用的是后者即阿司匹林。
阿司匹林
阿司匹林(aspirin)又叫乙酰水杨酸。
【作用及应用】
1. 解热镇痛：
有较强的解热、镇痛作用（常用剂量0.3～ 0.6g/次，3次/日），也可配成复方（APC、去痛 片）；
↓
PG作用于体温调节中枢, 使体温调定点上调至37℃以上
↓
↓
体温调定点恢复至正常
↓
机体当时的体温低于调定点 发烧状态的体温形成热刺
而形成冷刺激，产热↑，散热↓ 激，散热↑ ，产热↓
↓
体温↑
↓
体温降至正常
解热机制：解热镇痛药是通过抑制中枢的PG合
成酶(环氧酶COX-2)，减少PG（特别是PGE2）的合 成和释放，从而消除PG对体温调定点的上调作用， 使散热增多、产热减少而发挥解热作用。
热。
直接抑制下丘脑体温调节中 枢使其调节功能减弱，随外 界温度变化而调节体温。
只能使升高的体温降至正常， 配合物理降温，不仅可使升
作用 而对正常体温无影响。
高的体温降至正常，也可使
正常体温降到正常以下
用于各种发热。 用途
用于低温麻醉、人工冬眠
不良 胃肠道反应等，如恶心、呕吐、椎体外系统反应等，如药源
痛物如缓激肽在痛觉神经末梢的致痛作用。 3．致炎作用 PG有致炎作用，也能增敏缓
激肽等致炎物的作用，加之扩张血管和致痛 ，造成炎症的红、肿、热、痛症状
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Cox-1(结构型)和Cox-2(诱导型)
COX-1
COX 概念
花生四烯酸
内毒素 , 细胞因子 , 有丝分裂原
COX-2
血栓素 A2 前列环素 前列腺素 E2 (血小板) (胃肠粘膜) (肾)
协同作用 组织胺、缓激肽、5-HT等释放
增强致炎致痛
扩张血管、毛细血管通透性增加 痛觉增敏
扩张血管、毛细血管通透性增加 致痛
致炎致痛
致炎致痛
炎症 红、热、肿、痛 （红斑、水肿、疼痛 ）
明显的控制 关节炎的症状
抗炎机制:
PG是参与炎症反应的重要生物活性物质， 它们不仅能使血管扩张，通透性增加，引起 局部充血，水肿和疼痛，还能增强缓激肽等 的致炎作用。
解热镇痛抗炎药 (小剂量)
血栓素 TXA2生成
促进
血栓素 TXA2合成↓
血小板释放二磷酸腺苷ADP 血小板释放ADP ↓
引发血小板聚集
血小板不能聚集
促进血栓形成
血栓不易形成
血管壁内皮细胞膜磷脂
磷脂酶A2 花生四烯酸
环氧酶 （COX-1） （—）
解热镇痛抗炎药 (大剂量)
环内过氧化物
（PGG2 PGH2）