02 第2章 药物代谢动力学

（三） 代谢（metabolism)
概念：在体内吸收、分布的同时，药物在药物代谢酶 的作用下进行化学结构的改变，成为代谢或生物转化。 1.代谢的意义 ①灭活(inactivation) 转化为活性低或无活性代谢 产物。 ②活化(activation) 转化为有活性代谢产物。 ③毒性 转化为有毒性代谢产物。
3.其他途径
肠道排泄 肺排泄
唾液排泄
粪便排泄
汗腺排泄
泪液排泄
排泄途径
尿液
胆汁 粪便
肺脏
汗腺
乳汁
第二节
药物的速率过程
1.掌握房室模型的概念和药时曲线的意义
2.掌握各药代动力学参数的概念和临床意义
3.掌握一级动力学和零级动力学的概念和特点
一、药动学基本原理 （一） 房室模型
1.一室模型
基因超家族细胞色素P450的表示法
根据基因编码的蛋白质氨基酸序列的相似程度分类： CYP3A4 基因家族 亚家族 酶个体（基因号码） 人肝脏中常见细胞色素P450的比例：
CYP1B1 CYP2A6 CYP2B6 CYP1A1/2 CYP2C8 Non-CYP enzymes CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4/5/7
Ⅰ相代谢
Ⅱ相代谢
外排性转运体 （efflux transporter） 胆管侧
P～gp
三、 药物的体内过程
(一 ) 吸 收 吸收的概念 药物由给药部位进入血液循环的过程称为吸 收(absorption) 不同给药途径吸收快慢依次为：气雾吸入>腹 腔注射>吸入给药>舌下给药>肌内注射>皮下注射> 口服>直肠给药>皮肤给药。
第二章 药物代谢动力学 Pharmacokinetics
学习目标
1.掌握药动学、吸收、分布、代谢、排泄的概念； 掌握一级动力学、零级动力学的特点；掌握各药 动学参数的概念及其临床意义。 2.熟悉药物主动转运和被动转运的特点、熟悉血浆 蛋白结合的临床意义。 3.了解房室模型的概念及米—曼氏速率过程。
肾小球滤过率
仅从肾小球滤过，不与血浆蛋白结合，分子量小 的inulin可用来测肾小球滤过率。
（2）肾小管分泌
肾小管分泌的特点 1）主要在近端肾小管进行 2）是主动转运过程。 载体（+），饱和现象（+） 转运体介导的分泌 丙磺舒竞争性地抑制青霉素经肾小管有机阴 离子转运体（OAT）的分泌，使青霉素分泌减少， 血中浓度升高，增强疗效。
药物转运体
寡肽转运体Pept1
β-内酰胺抗 生素 ACEI 非肽类药物 伐昔洛韦
外排泵 抗肿瘤药物多 药耐药的原因 P～gp
2.消化道外的药物吸收 （1）注射给药 肌肉注射、皮下注射吸收速率取决与于药物性质、 分子量、血流量等。 （2）吸入给药
少部分脂溶性、挥发性药ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ（乙醚）经肺吸收， 可避免首关效应。 （3）经皮给药 促皮吸收剂 氮酮（Azone)
CYP 2D6 CYP2E1
肝外代谢
（1）胃肠道 小肠上皮细胞的CYP3A4含量是肝脏 CYP3A4的50% （2）肾脏
（3）肺脏 （4）脑 脑内CYP含量是肝脏CYP的3%～10%
在肾脏可进行I，II相生物转化
（5）皮肤
肝药酶的特性
选择性低，可催化多种药物；
变异性大，易受多种因素影响，如遗传、年龄、 营养状况、机体状态、疾病等的影响，个体差 异较大；
第一节 药物的体内过程
一、概述
药物代谢动力学的概念
是指应用数学原理和动力学模型来研究机体对
药物的处置（disposition）过程，即药物在体内
的吸收、分布、代谢和排泄过程以及体内药物浓度
随时间变化的规律，进而指导临床制定合理的给药 方案或对某些药物现象作出正确的解析。
体内过程
以数学模型与 公式定量描述
II相
结合
3.药物代谢酶 肝内代谢 特点：专一性强，选择性高 专一性酶： AChE，单胺氧化酶（MAO） 催化酶 非专一性酶： 肝细胞的微粒体混合功能氧 化酶系统（肝药酶） 细胞色素P450（cytochrome P450, CYP)代谢酶
（1）性质 血红素铁蛋白质，分子量约50000。 （2）还原型与一氧化碳结合形成黄色复合体，在450nm有 最大吸收峰。 （3）在肝微粒体内含量丰富。 （4）分子多态性（Polymorphism）。 自然界中同种生物群体某些特征存在两种以上不同类型的现象。
④转向 将活性药物转化为其他活性物质。 多数脂溶性药物经生物转化后其产物极性增大,水溶 性增强,易排泄。
2.药物代谢方式
氧化 羟化，脱硫氧化，环氧化等。 硝基还原，偶氮化合物还原。 酯键，酰胺键水解，蛋白酶水解。
I相
还原 水解
特点 (1)需要能量。 (2)体内提供结合物质。 (3)结合后一般极性增高。 意义 (1)解毒。 (2)易于排泄。 结合物:葡醛酸，硫酸，甘氨酸，谷氨酰胺，谷胱甘肽等。
药物与血浆蛋白结合的临床意义
竞争血浆蛋白结合位点 置换作用
置换作用仅对蛋白结合率高的药物有临床意义
华法令蛋白结合率97％，游离型3％ 用蛋白结合率99.8％的药物置换华法令，若置换出3％
华法令的抗凝作用则加倍
置换作用对蛋白结合率低的药物临床意义不大
• 器官血流量与膜的通透性
器官血流量 与药物的分布速度成正比
K/2.303
t t 多数药物属一级动力学过程，因多数药物按被动转 运的简单扩散进行转运。
dC - kC dt Ct C0ekt 积分后
(二）药物在体内的速率过程
1.一级动力学过程 （一级速率过程） 一级动力学过程的特点*** (1)单位时间内转运率不变，药物转运呈指数衰减。
(2)清除率，速率常数，分布容积， Log C 半衰期恒定， 不因剂量而改变。 (3)AUC与所给剂量成正比。
1）年龄 新生儿，老年人肝药酶活性低,对药物反应敏感
2）性别
3）种族和个体差异 4）疾病 ⑶药物因素
(四） 排泄（excretion)
概念：药物以原型或代谢产物的形式通过排泄 器官或分泌器官排出体外的过程 药物消除（elimination):排泄+生物转化 1.肾脏排泄 肾小球滤过
肾小管 分泌
（3）肾小管重吸收
影响药物从肾小管再吸收的因素*** 1）药物的理化性质 极性 水溶性药物再吸收少，易排泄。
解离度 解离型药物不容易通过生物膜，再吸收少。
分子量 分子量大药物不容易通过生物膜，再吸收 少。
（3）肾小管重吸收 影响药物从肾小管再吸收的因素***
2）机体生理学的改变
尿量 尿pH 尿量 梯度 再吸收 排泄
与药物结合的血浆蛋白种类
1.白蛋白（albumin) 特点 (1)主要与酸性药物结合 (2)占血浆蛋白的55% (3)分子量69000 2.a1酸性糖蛋白（a1 acid glycoprotein, AGP)
主要与碱性药物结合，分子量44100。 3.脂蛋白（lipoprotein)
主要与脂溶性药物结合。
k
Log C
C0
K/2.303
药物
机体
t
K：消除速率常数
dC - kC dt
取对数
积分后
Ct C0 e
ke t 2.303
kt
logCt=logC0 -
2.二室模型 Ke(k10)
药物
中央室
k12
k21
周边室
中央室 血液、细胞外液、血流丰富的心、肝、肺， 脾、肾。
周边室 血流贫乏的肌肉、脂肪、皮肤等。 假定：药物仅从中央室消除。
药物与血浆蛋白结合 药物与血浆蛋白结合的特点*** 1.结合机制为范德华力、氢键或离子键结合，结合为 疏松、可逆的，结合率因药而异。 2.游离型（free)药物和结合型(bound)药物处于动态 平衡。 3.只有游离型药物才能透过细胞膜。 4.只有游离型药物才有药理学活性。
5.有饱和现象。 6.有竞争性抑制现象（药物相互作用）。 平衡透析法
决定药物的解离度
弱酸性药物 非解离型
弱碱性药物
pH 酸化尿液
pH
非解离型? 再吸收? 排泄? 非解离型? 再吸收? 排泄?
非解离型? 再吸收? 排泄? 非解离型? 再吸收? 排泄?
碱化尿液
2.胆汁排泄
影响药物从胆汁排泄的因素
1.药物的分子量 人：>500， 大鼠：>325，狗：>350，猴：>500
生理药动学模型 性质：建立在机体 的生理、生化、解 剖和药物热力学 性质基础上的一种 整体模型。
生理药物代谢动力学模型示意图 Q表示血流速率
(二）药物在体内的速率过程
概念：药物吸收进入血液循环后，分布、代谢和排泄 过程可使其血药浓度减退 1.一级动力学过程（一级速率过程） 概念：单位时间内药物量或浓度按恒定比例消除 算术 Log C
活性易受多种因素的影响，可能增强或减弱。
4.影响代谢的因素
(1)酶的诱导和抑制 概念:某些药物可使肝药酶的活性增强或减弱， 进而影响药物作用的疗效及与其他药物的相互作用。 特点: 有一定的特异性 有种属差异性 药物 诱导 原形药 药效减弱 代谢物 药效增强
药物
抑制
原形药 药效增强
代谢物
(2)生理因素
logC A
实测值 分布相(a相）
残差法
药物
中央室X1
Ke(k10)
k12
k21
周边室X2
B
a
b
消除相（b相）
dX1 =-(k12+k10)X1+k21X2 dt dX2 =k12X1-k21X2 dt
t
计算药代动力学参数的程序
经拉普拉斯转换
Ct=A ea t
+ B e-
b t
PCNONLIN, 3P87, 3P97, PK-BP-NI等
药物的体内过程(ADME)
distribution absorption metabolism
excretion
二、药物的跨膜转运及药物转运体
（一）药物的跨膜转运
药物的跨膜转运机制及其分类
（二）药物转运体
机体主要器官的转运体 （箭头表示转运体转运药物的方向，缩写代表 各种转运体）
摄取性转运体 （uptake transporter）血管侧
1.消化道内药物吸收
口服给药 影响药物经胃肠道吸收的因素 (1)药物方面 药物的理化性质(脂溶性、解离度、 分子量等)、剂型(包括药物粒径的大小、赋形剂 种类等)。 (2)机体方面 ①胃肠内pH ②胃排空速度和肠蠕动 ③胃肠内容物 ④首过效应 ⑤药物转运体
首过效应（first-pass effect）***
t
2.零级动力学（zero-order kinetics）过程（定量转 运过程） 概念：药物在体内以恒定的速率消除，即不论血浆药 物浓度高低，单位时间内消除的药物量不变，而单位 时间内消除的药物百分率随时间改变。
2.药物的极性 极性药物易从胆汁排泄.
胆汁排泄与肝肠循环***
肝肠循环（hepatoenteral circulation）
药物
入血
肝脏
胆汁
粪排泄
小肠
十二指肠
肝肠循环的临床意义：
延长药物的作用时间。
前提：药物从胆汁的排出量多。
问题： 1.肝肠循环明显的药物，口服后其血药 浓度曲线特 征？ 2.如何设计一个实验证实某药有肝肠循环？
肾小管重吸收
（1）肾小球滤过
人肾血流量：1700～1800L，占心输出量的24% 每日肾小球滤过量：1700～1800L的30%=510～540L
游离型药物或代谢物才能从肾小球滤过
影响药物从肾小球滤过的因素 1）肾小球滤过率 2）药物与血浆蛋白结合程度 3）分子量 分子量69000的白蛋白不能从肾小球滤过
（4）鼻腔给药
可避免首过效应
（二）分布(Distribution)
分布的概念： 吸收入血的药物随血液循环向各个组织器官 转运的过程。 大多数药物的分布过程属被动转运。
影响药物分布的主要因素 1.药物与血浆蛋白结合 2.器官血流量与膜的通透性 3.体液的pH和药物的解离度 4.细胞膜屏障 5.药物与组织的亲和力 6.药物转运体
膜的通透性
• 体液pH值和解离度
• 细胞膜屏障 血脑屏障 BBB的作用： 防护功能，阻止大分子水溶性药物或解离型药 物通过。 胎盘屏障 血眼屏障等 • 药物与组织的亲和力 药物在组织中分布的选择性取决于药物对组织细胞中 某成分的亲合力
• 药物转运体
奎尼丁和咯哌丁胺合用引起呼吸抑制(A)及咯 哌丁胺血药浓度升高(B)。
概念： 指某些药物首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢， 使进入体循环的有效药量减少的现象。 Cout
首关效应的特点： 代谢
Cin
首关效应的程度与肠黏膜及肝脏的酶活性成 正比，为剂量依赖性。 硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水
杨酸、派醋甲酯、喷他佐辛、 降低首关效应的方法： 改变给药途径，口腔 哌替啶、异丙肾上腺素、普 萘洛尔、可乐定、利多卡因 给药，直肠给药等。 等都有明显的首过效应