临床试验的设计和评价

5.临床试验设计
研究终点 (主要,次要研究终点 ) 分期 (Ⅰ,II,III, IV) 统计原则 (A,B,C) 设计类型(平行,交叉设计) 假设检验类型 (等效,非劣效,优效) 样本量（多中心试验）
5.临床试验设计
研究终点 (主要,次要研究终点 ) 分期 (Ⅰ,II,III, IV) 统计原则 (A,B,C) 设计类型(平行,交叉设计) 假设检验类型 (等效,非劣效,优效) 样本量（多中心试验）
临床试验中双盲的必要性
病人方面：心理作用 知道自己用的是新药或旧药可能会影响到：
对治疗的态度； 对研究的配合； 对问题的回答； 影响病情。
双盲试验的困难
由于伦理问题不能进行双盲： 不可行：
手术与保守疗法的比较。 肿瘤化疗需要经常调节剂量。
药物反应对双盲有时有影响
盲法设计
盲法实施过程
盲底产生
随机化原则
随机≠随便
病人的选择性：对医院、治疗医生、药物 医生的选择性：对病人分组 其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别等 后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组差异不 符合概率论和统计学原理，使统计学检验结果无效
设盲（Blinding）
单盲（病人不知道所用的药物是试验药还是对照药） 双盲（研究者、病人都不知道所用的药物是试验药还是对照药） 双盲双模拟
初步的临床药理学及人体安全性评价试 验。观察人体对于新药的耐受程度和药 物代谢动力学，为制定给药方案提供依 据。
Ⅰ期临床试验 研究内容
人体耐受性试验
(tolerance trial)
人体药代动力学试验
(pharmacokinetics trial)
Ⅰ期临床试验(人体耐受性试验)
研究目的
观察人体对新药的耐受程度（如不良反 应的发生情况，剂量与不良反应的关系， 实验室指标异常与剂量的关系），得到 人体能够耐受新药的剂量范围，为Ⅱ期 临床试验提供参考的给药剂量范围。
方案号、版本号、日期 PI（研究单位）、申办者、CRO
2.方案摘要
题目 试验分期 研究目的 研究对象、样本数、中心数 研究设计 试验药物名称、剂型、剂量：治疗组和对照组 疗程
3.背景
试验的意义
疾病发生率、发病因素、对病人的影响 目前主要治疗方法，优缺点
该药物的作用机理、已有的临床研究结果 可能的副作用和疗效
5.临床试验设计
研究终点 (主要,次要研究终点 ) 分期 (Ⅰ,II,III, IV) 统计原则 (A,B,C) 设计类型(平行,交叉设计) 假设检验类型 (等效,非劣效,优效) 样本量（多中心试验）
设计类型
平行设计
A Subject B
交叉设计
A Subject B A B
5.临床试验设计
研究终点 (主要,次要研究终点 ) 分期 (Ⅰ,II,III, IV) 统计原则 (A,B,C) 设计类型(平行,交叉设计) 假设检验类型 (等效,非劣效,优效) 样本量（多中心试验）
受试者的入选标准、排除标准、退出试验的标准
临床试验研究方案的内容 （II）
治疗方案 临床试验的实施步骤 临床试验疗效评价 临床试验安全性评价 统计分析 质量控制和保证
临床试验研究方案的内容 （III）
伦理学要求
数据管理、资料的保存 临床试验预期的进度和完成日期 各方承担的职责和论文发表等规定 主要研究者签名和日期
应急信件准备 盲底保存 揭盲规定
开放和盲法
开放（open label)本应当是指不设盲。国内常 用于指不设对照。 不设对照常用于第四期临床试验。
对照（Control Groups）
空白对照：试验组用新药（疗法），对照组不给任何药 物或处理，易导致心理差异 安慰剂对照：试验组用新药（疗法），对照组给安慰剂 （与试验药性状相同但不含有效成分 ） 其他有效药物对照：试验组用新药（疗法），对照组给 原有的有效药物或疗法 自身对照： 其它：历史对照、文献对照（缺乏可比性：病人来源和 试验条件）
ICH的概念
The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) 人用药物注册技术要求国际协调会议
随机（Allocation at Random）
Fisher在1935年首先提出随机化概念并应用在农业实验 中。 随机化的目的：
通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和对照组具有可 比性，避免主观安排带来的偏性； 随机化是统计分析的基础
总体的每一个观察单位都有同等的机会被选入样本中来， 并有同等的机会进行分组。（这里的总体是符合根据 假设规定的入选标准的有限总体）
治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证 药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性， 评价利益与风险关系，最终为药物注册申请 获得批准提供充份的依据。试验一般应为具 有足够样本量的随机盲法对照试验。
IV期新药临床试验
新药上市后；由申请人自主进行的应用研究 阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物 的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群 中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。
Ⅰ期临床试验(人体耐受性试验)
设计要点
1、单次给药耐受性试验设计

起始剂量估计；最大剂量的估计； 递增方案（爬坡试验） 最大耐受剂量 终止试验标准

受试者例数
2、多次给药试验设计
试验预设组及剂量；疗程与间隔
Ⅰ期临床试验(药代动力学试验)
研究目的和内容
目的：考察新药在人体内的吸收、分布、代谢、 排泄特征，求算主要药动学参数（Cmax、Tmax、 t1/2、Vd、Cls 、AUC等），为Ⅱ期临床试验 提供该新药给药方案。
附录
参考文献
1. 首页
题目:简明扼要准确地概括
试验药物、疾病 方法：随机、对照、盲法，多中心 目标：疗效评价、安全性评价 如：评价沙美特罗/丙酸氟替卡松复合干粉剂对照布地奈德都保干粉 吸入剂治疗成人哮喘的临床有效性和安全性研究----一项多中心、 随机、开放、平行对照临床试验 A Phase I, Single Center, Randomized, Double-Blind, PlaceboControlled, Study to Investigate the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of Oral *** Tablets Once Daily for 6 Days in Healthy Chinese vVolunteers.
确保受试者的权益和确保临床试验的科学性
试验能否顺利进行 结果是否正确 结论是否可靠
临床试验方案（Protocol）
详细说明研究目的及如何进行试验
科学设计部分:背景、目的、假设、所选设计等 操作部分：实验步骤的详细说明
遵守《赫尔辛基宣言》原则，符合GCP要求和我国 药品监督管理当局有关法规
符合专业与统计学理论
临床试验的ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ计和评价
中山大学肿瘤医院 临床试验研究中心 张阳
学习目的
了解临床试验的概念 了解ICH-GCP的概念 了解临床试验方案的主要内容 了解临床试验的各期别概念 了解临床试验的主要设计原则 了解临床试验的评价内容
临床试验的定义
临床试验的定义
什么是临床试验? 临床试验是在人体上进行的医学试验 可理解为严密的临床观察,属于临床科研 的范畴。
患者
试验组
对照组
贴剂(新药) 口服片(安慰剂) 口服片(吗啡) 贴剂(安慰剂)
设盲的理由
偏性的避免： 医生的偏性 病人的偏性 评定者的偏性
临床试验中设盲的必要性
医生方面： 知道病人用的是新药或旧药可能会影响到：
评定的偏性（对新疗法的倾向）； 检查病人的频度； 辅助治疗的应用； 护士的关心程度； 暗示的程度对病人病情的影响。
符合伦理道德
临床试验方案 （Protocol）
由申办者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同 讨论制定 编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面的 专家参加，其中统计学方面的专家尤为必要。 GCP 规定了临床试验方案应包括的内容
临床试验研究方案的内容 （I）
临床试验的题目(首页）
方案内容摘要 研究背景 试验的目的 试验的总体设计
药物临床试验的分期
新药的临床试验分为 I、II、III、IV期
I期:临床药理学毒理学研究 II期：疗效的初步临床研究 III IV期：上市后的监测
药物临床试验的分期
Ⅰ期
新药第一次作用于人体，评价安全性
Ⅱ期
对治疗作用的初步评价 Ⅲ期 进一步评价有效性和安全性
Ⅳ期
上市后的研究
药物临床开发过程
I期临床试验
5.临床试验设计
研究终点 (主要,次要研究终点 ) 分期 (Ⅰ,II,III, IV) 统计原则 (A,B,C) 设计类型(平行,交叉设计) 假设检验类型 (等效,非劣效,优效) 样本量（多中心试验）
临床试验统计原则
设计原则
随机：保证受试者情况在各组间的均衡性 盲法 对照：去除随机变异和其他非研究因素的影响，凸显 研究药物的效果
内容：单次给药药代动力学试验
多次给药药代动力学试验
II期新药临床试验
治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价 药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性， 也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方 案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根 据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机 盲法对照临床试验
III期新药临床试验
4.试验目的
试验目的决定了： 试验设计 数据收集 分析方法 结论、解释 所以必需十分明确
4.试验目的
目的：评价、估计、比较….. 试验用药的名称、剂量、方法、给药途径 疾病名称 病人类型：病情、分型 总体目标：安全性、有效性 如：沙美特罗/丙酸氟替卡松复合干粉剂50/100ug/泡/次，每 日两次吸入，对照普米克都保(布地奈德)400ug/次，每日 两次吸入，评估其治疗成人轻、中度哮喘病人的临床有效 性和安全性
研究终点


不同治疗领域和疾病有不同的主要研究终点 主要研究终点通常只有一个 次要研究终点可以有多个
5.临床试验设计
研究终点 (主要,次要研究终点 ) 分期 (Ⅰ,II,III, IV) 统计原则 (A,B,C) 设计类型(平行,交叉设计) 假设检验类型 (等效,非劣效,优效) 样本量（多中心试验）
药物临床试验/研究的定义
(ICH GCP)
在人类受试者进行的任何意在发现或证实一种试 验用药品的临床、药理学和 / 或其他药效学作用； 和/或确定一种试验用药品的任何不良反应；和/ 或研究一种试验用药品的吸收、分布、代谢和 排泄，以确定药物的安全性和 / 或有效性的研究。
临床试验方案
临床试验方案设计的重要性
ICH

ICH文件分为质量、安全性、有效性和综合 学科4类。
---安全性（safety，包括药理、毒理、药代等试验） ---质量（Quality，包括稳定性、验证、杂质、规格 等） ---有效性（Efficacy，包括临床试验中的设计、研 究报告、GCP等） ---综合学科（Multidisciplinary，包括术语、管理通 讯等
临床试验管理规范 （Good Clinical Practice，GCP ）
是临床试验设计、实施、执行、监查、稽查、 记录、分析和报告的标准，它为数据和所报告 结果的可信性和准确性提供了保证，并保护试 验受试者的权利、完整性和机密性。
GCP的历史发展
Tusekegee梅毒研究（1932-1972） 磺胺酏剂(含二甘醇)事件 （1937） 《联邦食品、药品和化妆品法》( 1938） 纳粹集中营试验（1939-1945） 纽伦堡法案（1947）首次提出知情同意，保护受试者 美国NIH第一部联邦政策（1953） 反应停事件（1960） 赫尔辛基宣言（1964）指导临床试验的原则 贝尔蒙特报告（1979）确立伦理三个基本原则 美国联邦人体研究试验法律（1980） WHO GCP （1995） ICH-GCP （1996）
ICH成立背景



许多国家在六、七十年代分别制定了各自的药 品注册的法规、条例和指导原则。 各国药品注册的技术要求不同，以至制药行业 要在国际市场销售一个药品，需要长时间和昂 贵的多次重复试验和重复申报，导致新药研究 和开发的费用逐年提高，医疗费用也逐年上升。 因此，由美国、日本和欧盟三方的政府药品注 册部门和制药行业在1990年发起ICH