抗生素的来源与控制对策

抗生素的来源与控制对策

抗生素除了大量用于人类疾病的治疗外，还作为饲料添加剂被广泛应用于动物养殖业。微生物的抗生素耐药性就是指微生物能够在抗生素存在的情况下生长和繁殖。抗生素耐药性是环境微生物固有的，即所谓的内在抗性，但是人类大量使用抗生素带来的抗生素抗性基因的扩散和传播普遍存在，且已开始威胁到全球人群的健康。微生物对抗生素的抗性主要有3 个机制：（1）抗生素的外排；（2）抗生素的降解或修饰；（3）抗生素作用位点的保护。大量研究表明，抗生素的使用和抗生素抗性的蔓延呈现良好的相关性，而且环境微生物的抗性可以通过基因横向转移向人类致病菌扩散，最终可能导致超级细菌的爆发，直接影响人类健康。为了应对全球性的抗生素抗性问题，必须：（1）加强全球抗生素使用和环境排放的监管政策和管理体系；（2）建立快速和透明的抗生素耐药性监测体系，使其涵盖医院、养殖业、污水处理厂等；（3）建立抗生素药物创新基金，通过政府和企业的联合，加快新型药物的研制；同时加强知识产权保护，使新药创制走上可持续之路；（4）加强抗生素耐药性相关的基础与应用研究，包括耐药性发生和传播的生态学机制，消除和缓解耐药性发生和传播的环境技术及其系统解决方案等，包括改进污水处理厂的处理工艺，削减出水中抗性基因和抗性菌的比例；（5）加强抗生素耐药性的科普宣传，提高全社会对耐药性的认知能力，从而在源头上有效控制抗生素在农业和医疗方面的滥用及其环境污染。

关键词：

城市化，抗生素，耐药性，超级细菌，环境健康抗生素的发现和大规模生产与使用是人类医学史上的巨大进步，挽救了数以亿计的病人。自1928 年弗莱明发现青霉素以来，历史上曾有3 次诺贝尔医学或生理学奖颁给了发现抗生素的科学家（图1）。除临床使用外，1950 年美国食品与药品管理局（FDA）还首次批准抗生素可作为饲料添加剂，抗生素因此被全面推广应用于动物养殖业，在预防和治疗动物传染性疾病，促进动物生长及提高饲料转化率等方面发挥了重要作用。而几乎在20 世纪40 年代第一代青霉素开始使用之时，就出现了细菌对其的耐药性，科学家也意识到抗生素的耐药性问题。

事实上，抗生素耐药性是微生物的一种自然进化过程，但是在迄今的70 年间，由于抗生素在医疗及养殖领域的大量使用，甚至滥用，这一进化过程被大大加快，导致抗生素耐药性的不断发展，在人类致病菌、动物致病菌、动物肠道传染病原体及人与动物共生菌中都出现了抗生素耐药性，并且由单一耐药性发展到多重耐药性。

近年来，耐药性病原菌特别是多重耐药菌的增多与人类研发新型抗生素进展缓慢间的矛盾日益凸显，有学者惊呼，人类即将进入无药可用的“后抗生素时代” 或“耐药时代”。根据英国首相专门任命的一个独立研究委员会的报告指出：如果抗生素耐药性得不到有效控制，至2050 年全球每年耐药感染的死亡人数可达1 000 万，远远超出癌症所导致的死亡数。从经济角度讲，至2050 年抗生素耐药性将造成的全球GDP损失累计达100万亿美元。由于耐药性的蔓延及其健康危害，抗生素已成为全球紧缺的不可再生资源。

我国作为抗生素的生产和消费大国，由于长期不合理的使用及严格监管的缺乏，所导致的抗生素耐药性问题十分严峻，耐药感染性疾病已成为当前临床感染性疾病死亡的主要原因，亟需从国家战略的高度加以重视和采取积极有效的应对策略，一方面避免新的耐药性产生，另一方面阻止已经存在的耐药性传播，从而维护人体健康和生态系统安全。

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抗生素耐药性

抗生素耐药性是指一些微生物亚群体能够在暴露于一种或多种抗生素的条件下得以生存的现象，其主要机制包括：（1）抗生素失活。通过直接对抗生素的降解或取代活性基团，破坏抗生素的结构，从而使抗生素丧失原本的功能；（2）细胞外排泵。通过特异或通用的抗生素外排泵将抗生素排出细胞外，降低胞内抗生素浓度而表现出抗性；（3）药物靶位点修饰。通过对抗生素靶位点的修饰，使抗生素无法与之结合而表现出抗性。

微生物对抗生素的耐性是自然界固有的，因为抗生素实际上是微生物的次生代谢产物，因此能够合成抗生素的微生物首先应该具有抗性，否则这些微生物就不能持续生长。这种固有的抗生素耐药性，也称作内在抗性（intrinsic resista nee）,是指存在于环境微生物基因组上的抗性基因的原型、准抗性基因或未表达的抗性基因。这些耐药基因起源于环境微生物，并且在近百万年的时间里进化出不同的功能，如控制产生低浓度的抗生素来抑制竞争者的生长，以

及控制微生物的解毒机制，微生物之间的信号传递，新陈代谢等，从而帮助微生物更好地适应环境。因此，抗生素耐药性的问题其实是自然和古老的。科学家在北极的冻土中提取到3万年前的古DNA,从中发现了较高多样性的抗生素抗性基因，而且部分抗性蛋白的结构与现代的变体相似，也证实了抗生素耐药性问题是古老的。

虽然一些抗生素抗性微生物和抗性基因很早就存在于自然界,但是抗生素大规模的生产和使用加速了固有抗性微生物和抗性基因的扩散,极大地增加了抗生素耐药性的发生频率。

抗生素耐药基因的存在往往与抗生素的使用之间存在良好的相关性。由外源进入并残留在环境中的抗生素对环境微生物的耐药性产生选择压力,携带耐药基因的具有抗性的微生物能存活下来并逐渐成为优势微生物,并不断地将其耐药基因传播给其他微生物。众多研究证实抗生素耐药基因具有较高的移动性,主要是通过基因水平转移（Horizontal ge transfer，HGT 机制，又称基因横向转移（Lateral gene transfer）。即借助基因组中一些可移动遗传因子，如质粒（plasmids）、整合子（integrons）、转座子（transposons）和插入序列（insertion sequence8等，将耐药基因在不同的微生物之间，甚至致病菌和非致病菌之间相互传播（图2）。环境中拥有基因横向

转移等内在机制的微生物组成一个巨大的抗性基因储存库，并可能将抗生素耐药性转移到人类共生微生物和病原体中。医学专家很早就指出，抗生素的广泛使用导致了内源性感染和细菌耐药性的增加。而通过宏基因组学的研究方法，科学家在人类肠道微生物群中也发现了高丰度、高多样性的抗生素耐药基因，也印证了这一观点。

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人类活动与耐药性

已有文献和相关统计资料显示，我国是抗生素的生产和消费大国，2007 年的一项调查显示，我国抗生素原料生产量约为21 万吨，其中有9.7 万吨（占年总产量的

46.1%）的抗生素用于畜牧养殖业，2009—2010 年畜用抗生素的年消耗量均接近10 万吨，远超其他国家。全球范围来看，至少50%的抗生素都是用于养殖业，美国年畜用抗生素的消耗量从2002 年的9 300 吨增至2006 年的11200 吨。欧盟实施“限抗令”后，畜用抗生素年消耗量从2002 年的5 000 吨降至2006年的3 800 吨。据预测，我国养殖业抗生素占全球消费总量的比重将从2010 年的23%升至2030 年的30%。在美国，兽用抗生素甚至是人用的4 倍，世界卫生组织的调查表明，当前增加人和动物感染风险的抗生素基本属于同一由于抗生素在医疗以及养殖业中的大量使用，导致环境中出现了大量抗性污染热点区，抗性基因可以通过多种直接或间接的传播途径在其间扩散并最终进入水体和土壤（图3）。其中，城市污水处理厂和集约化养殖场是最为关键和主要的传播途径。主要污染源有3 种。

（1）人类使用抗生素导致医疗废水和生活污水中富含大量耐药菌及其抗性基因，尤其是医疗废水被认为是丰富的整合子基因库。因此城市污水处理厂的集中处理就成为抗生素耐药菌和抗性基因传播的重要源头。研究表明，污水处理厂的进水、出水和污泥中均存在高丰度和极其多样的抗性基因，且污水处理厂的出水会引起受纳水体环境中抗性水平的显著升高。此外，城市污水处理厂的中水回用（农田灌溉和城市景观用水等）和污泥施肥亦会导致土壤中抗性基因的富集，从而危及公共健康。