扑炎痛的合成

扑炎痛的合成

一、【药物概述】

贝诺酯又名扑炎痛、苯诺来、解热安，化学名：2一乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯。临床主要用于治疗类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等[1]。本品利用阿司匹林、扑热息痛经化学法拼合制备而成。本晶经口服进入体内后，经酯酶作用，释放出阿司匹林和扑热息痛而产年药效。本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点[2]。

二、【实验目的要求】

1. 通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。

2. 通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。

3. 通过本实验了解酯化反应原理，掌握无水操作的技能及反应中产生有害气体的吸收方法。

三、【实验原理】

扑炎痛为消炎镇痛药，常以阿司匹林和扑热息痛(对乙酰氨基苯酚)为原料合成。阿司匹林与氯化亚砜反应制备乙酰水杨酰氯时以少量吡啶作催化剂，氯化亚砜过量20％左右以提高收率，过量氯化亚砜减压蒸馏除去。经过上述合成，扑炎痛既保留了解热镇痛的作用，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用，适用于急慢性风湿性关节炎、风湿痛、头痛及感冒发烧等病症的治疗。合成反应如下：【3】

四、【仪器与试剂】

1、实验仪器

2、试剂：阿司匹林，氯化亚砜，吡啶，扑热息痛，氢氧化钠，无水丙酮。

反应物的规格和配比

3、主要物理性质

名称性状熔点（℃）溶解性

阿司匹林白色针状或板 135 在氢氧化钠溶液或碳酸钠

状结晶粉末溶液中能溶解，但同时分解乙酰水杨酰氯淡黄色液体

扑热息痛 169-171 能溶于乙醇、丙酮和热水难溶

于水，不溶于石油醚及苯

扑炎痛白色结晶 176-178 不溶于水、易溶于热醇中

五、【实验内容】

1.实验操作

(1)乙酰水杨酰氯的制备【4】

在装有回流冷凝器(上端附有氯化钙干燥管、排气导管通入氢氧化钠溶液吸收)、温度计的150 ml三颈瓶中，加入止爆剂、阿司匹林9 g，氯化亚砜5 m1，滴入吡啶1滴(催化反应用)，缓缓加热至75℃，维持70—75℃，保温反应至无气体逸出(约2～3 h)。反应完结改成减压蒸馏装置，减压蒸除过量的氯化亚砜后(防止倒吸)，冷却，得乙酰水杨酰氯，加入无水丙酮6 ml，混匀密封备用。

(2)扑炎痛的制备【5】

另在装有搅拌、恒压滴液漏斗、温度计的150 ml三颈瓶中，加入扑热息痛8．6g，水50 ml，搅拌下，于10～15℃缓缓加入氢氧化钠液18 ml(氢氧化钠3．3 g加水至18 m1)，降温至8～12℃，慢慢滴加上述制得的乙酰水杨酰氯无水丙酮液(约20 min 滴毕)，调节pH9～10，于20~25℃搅拌1．5～2 h。反应毕，抽滤，用水洗至中性，烘干，得粗品。

(3)精制扑炎痛

将粗品用95％乙醇(样品：95％乙醇=1：8)精制，约得精品5～7 g，mp．174～178℃．收率为44％．具体方法为：

取粗品5 g置于装有球形冷凝器的100 ml圆底瓶中，加入10倍量（w/v）95% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流30 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，计算收率。

2、实验装置图

球形冷凝管

滴液漏斗

三颈瓶

温度计

图一

图二

温度计

搅拌器

滴液漏斗

三颈瓶

图三

六、【其他合成路线及方法改进】

1、直接合成法（68%，优点：步骤少，一步即可，而且产品分离较容易，不足：利用了价格较贵的DCC，而且反应时间较长。）

2、阿司匹林酰氯化两步法（一丙酮为溶剂，贝诺酯收率为55％一65％不足:反应中生成的阿司匹林酰氯加到氢氧化钠溶液中时，由于酰氯未立即酯化而发生水解，收率较低）

3、乙酰水杨酸酐两步法（优点是避免了酰氯的制备，改成制备酸酐，但其制备酸酐这步浪费大量的浓盐酸，而且后处理，以及酸酐的提取比较复杂。）

4、以阿西匹林酰氯法（反应虽然只有一步，操作简单，原料易得，但是收率很低，原因同样是仍未解决酰氯水解问题。在吡啶溶液中利用一种叔胺使阿司匹林酰氯和对乙酰氨基酚的酯化收率达到90％，但是该叔胺也是价格昂贵的试剂）

5、以含水杨酸的酯为原料（利用含水杨酸的酯与相应的酸或酐酰化生成贝诺酯。优点：将原本两步乙酰化反应在一步反应中完成。）

方法改进：

1、在本合成法乙酰水杨酰氯制备一步若以DMF为催化剂可明显降低合成酰氯时的反应温度，且所得乙酰水杨酰氯的质量好，乙酰水杨酰氯的收率随DMF用量增加而提高，当DMF摩尔分数为阿司匹林的5％时，催化效果达到最佳，继续增大DMF的用量对提高乙酰水杨酰氯收率的作用不大，酯化一步加入 PEG6000 作为相转移催化剂，反应时间由原来的2h 缩短为1h，收率由44%提高至 94%。

2、以水杨酸和对硝基苯酚为原料，设计了下列合成路线：

这一新的合成方法利用了最原始的合成原料水杨酸和对硝基苯酚，降低了成本；使两步酰化(水杨酸中羟基的乙酰化和氨基的乙酰化)在最后一步完成，从而简化了操作步骤；第一步酯化产率为80．8 %，第二步催化氢化收率为90．4％，二乙酰化的产率为88．5％，三步总收率为64．6％，高于一般合成方法。

七、【讨论】

1．扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰氨基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化而不是直接酯化？？

答：为了保护氨基，降低氨基对苯环的活化

2．在扑炎痛的合成中，调节PH9-10的原因是什么？

答：提供碱性环境，复杂有机物的反应在不同的条件生成的产品也不一样，而且一般有机反应都会有副产品的产生，为了促进目标产品的生产，减少副产品的生成，有机反应都会严格要求反应环境

3．在将酰氯加入对乙酰氨基酚钠时，一般要求缓慢滴加，约20min滴毕，但有时酰氯液体中出现了白色不溶物，堵住了分液漏斗，请问这种物质是什么呢？怎样解决这个问题呢？（是否与酰氯的水解产物有关？如果严格控制水分是否可以避免？）答：白色不溶物可能是酰氯水解形成酸了。检查你体系是否无水，特别是用来溶解酰氯的溶剂是否无水处理过。

4．在制备对乙酰氨基酚钠时，一些同学将NaOH加入后，溶液颜色变成了透明的灰绿色，请问这是由于酚钠水解造成的么？

答：可能该同学的操作中或者样品中代入了微量的杂质铁。