胃癌靶向治疗新进展
晚期胃癌化疗及分子靶向治疗研究进展
晚期胃癌化疗及分子靶向治疗研究进展高丹丹;刘磊;白玉贤【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2012(29)23【摘要】目前化疗仍然是晚期胃癌的主要治疗手段，但尚无标准方案。
与最佳支持治疗相比，化疗可延长患者中位生存期，提高其生存质量。
近年来，随着各种新型抗癌药物的出现，化疗方案不断演进，晚期胃癌的治疗有效率和生存期得到进一步提高。
同时，随着胃癌分子生物学研究的不断深入，针对人表皮生长因子受体2(HER-2)、表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子(VEGF)的分子靶向治疗成为胃癌综合治疗的热点。
化疗联合分子靶向治疗在晚期胃癌中显示出良好的治疗效果及前景，但仍需在临床研究和实践中进一步调整和优化。
本文将结合最新文献，对晚期胃癌的化疗及分子靶向治疗进行综述。
%10.3969/j.issn.1000-8179.2012.23.028【总页数】4页(P1978-1981)【作者】高丹丹;刘磊;白玉贤【作者单位】哈尔滨医科大学附属第三临床医学院黑龙江省肿瘤医院内二科,黑龙江省光动力治疗中心哈尔滨市150081;哈尔滨医科大学附属第三临床医学院黑龙江省肿瘤医院内二科,黑龙江省光动力治疗中心哈尔滨市150081;哈尔滨医科大学附属第三临床医学院黑龙江省肿瘤医院内二科,黑龙江省光动力治疗中心哈尔滨市150081【正文语种】中文【相关文献】1.晚期胃癌化疗及靶向治疗最新研究进展 [J], 熊艳美;高亚杰2.晚期胃癌化疗及分子靶向治疗研究进展 [J], 王文娜;罗健3.晚期骨肉瘤分子靶向治疗研究进展 [J], 李嘉伊4.晚期胃癌分子靶向治疗和免疫治疗的研究进展 [J], 周东辉; 吴璇; 钭赉振; 周勇5.中晚期结直肠癌分子靶向治疗的研究进展 [J], 王庆因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
胃癌的分子靶向治疗进展和前景展望
胃癌的分子靶向治疗进展和前景展望胃癌，作为一种常见的恶性肿瘤，一直以来都备受人们关注。
传统的治疗方式，如手术、放疗和化疗，虽然在一定程度上可以控制疾病的进展，但其疗效往往有限，且伴随着一系列不良的副作用。
随着生物医学领域的不断发展，分子靶向治疗崭露头角，为胃癌的治疗带来了新的希望。
本文将探讨胃癌的分子靶向治疗进展，并展望其前景。
一、胃癌的分子靶向治疗1.1 HER2靶向治疗胃癌中的HER2过表达已被广泛研究，HER2是一种重要的治疗靶点。
药物特拉斐福（Trastuzumab）是针对HER2的单克隆抗体，已被批准用于治疗HER2过表达的胃癌。
研究表明，特拉斐福联合化疗可以显著改善患者的生存率，为胃癌治疗带来了革命性的突破。
1.2 PD-1/PD-L1抑制剂免疫检查点抑制剂，如帕卢珠单抗（Pembrolizumab）和尼伯替尼（Nivolumab），通过抑制PD-1/PD-L1信号通路，激活免疫系统来攻击肿瘤细胞。
这些药物在晚期胃癌的治疗中显示出卓越的效果，改善了患者的生存期。
1.3 EGFR抑制剂表皮生长因子受体（EGFR）在胃癌中也是一个重要的治疗靶点。
药物西妥昔单抗（Cetuximab）和埃克替尼（Erlotinib）可以通过抑制EGFR的活性来抑制肿瘤的生长。
这些分子靶向药物已被用于一些临床试验，显示出潜在的治疗效果。
1.4 抗血管生成治疗胃癌的生长和扩散与血管生成密切相关。
药物贝伐珠单抗（Bevacizumab）可以抑制肿瘤的血管生成，从而减少肿瘤的营养供应。
这种分子靶向治疗在一些胃癌患者中表现出明显的疗效。
二、分子靶向治疗的前景展望2.1 个体化治疗分子靶向治疗的发展使得医生可以更好地根据患者的肿瘤特征制定个体化治疗方案。
通过基因检测和分子分析，可以确定患者肿瘤的分子特征，从而选择最适合的靶向药物。
这有望提高治疗的针对性，降低不必要的药物毒性。
2.2 药物组合治疗在胃癌治疗中，单一的分子靶向药物往往难以完全控制疾病的进展。
2024年胃癌CSCO指南更新
2024年胃癌CSCO指南更新2023年CSCO胃癌诊疗指南的更新要点主要分为三部分：局部进展期胃癌的综合治疗、转移性胃癌的靶向治疗、转移性胃癌的免疫治疗。
1.局部进展期胃癌的综合治疗：这部分更新包括可切除胃癌的外科治疗和不可切除局部进展期胃癌的综合治疗。
例如，对于肿瘤位于近端胃、非侵犯胃大弯侧的胃癌，D2淋巴结清扫基础上，腹腔镜下进行脾门淋巴结清扫并不能带来生存获益。
强调了多学科诊疗模式在放疗等治疗手段中的应用。
2.转移性胃癌的靶向治疗：这部分更新包括一线、二线和三线靶向治疗的更新。
例如，一线靶向治疗中新增了靶向Claudin18.2的药物“唑贝妥昔单抗联合化疗”方案。
二线治疗中，雷莫西尤单抗联合紫杉醇成为首选方案。
三线治疗中，ADC药物如维迪西妥单抗用于HER2阳性胃癌患者。
3.转移性胃癌的免疫治疗：这部分更新包括一线免疫治疗的更新。
例如，替雷利珠单抗联合化疗成为PD-L1阳性晚期胃癌患者的一线治疗选择。
请注意，这些信息是基于2023年的数据，可能与2024年的更新有所不同。
建议您关注CSCO的官方发布，以获取最新和最准确的信息。
在2023年CSCO胃癌诊疗指南的更新中，一个需要重点关注的细节是关于局部进展期胃癌的综合治疗，尤其是在外科治疗方面的更新。
这一部分对于临床实践有直接的指导意义，因为它涉及到手术技术的选择和患者预后的可能影响。
局部进展期胃癌的外科治疗更新在局部进展期胃癌的外科治疗方面，2023年CSCO胃癌诊疗指南提出了一些重要的更新。
对于可切除胃癌的外科治疗，指南对手术规范进行了注释修改。
特别是，对于肿瘤位于近端胃、非侵犯胃大弯侧的胃癌，指南指出在D2淋巴结清扫的基础上，腹腔镜下进行脾门淋巴结清扫并不能带来生存获益。
这一更新的意义在于，它可能会改变临床实践中对于这类胃癌患者的手术策略，避免不必要的手术操作，从而降低手术风险和并发症。
更新的背景和依据这一更新的背后，是对现有临床研究数据的综合分析和评估。
2晚期胃癌靶向治疗进展周爱萍-latestversion
已完成的晚期胃癌靶向治疗：III期研究
靶点
药物
研究
人群
n
试验设计
HER2 曲妥珠单抗 单抗
HER2 TKI
拉帕替尼
西妥昔单抗 EGFR
帕尼单抗
ToGA LOGiC TYTAN EXPAND REAL3
HER2+晚期GC一 58
线
4
HER2+晚期GC 54 5
HER2+转移性GC 26
二线
1
晚期GC一线
2100
0
5.4% 2.4%
10
CR
PR
12.8% ORR
0 总缓解率(ORR)=完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR)
Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687–697
在IHC2+/FISH+ 或者 IHC3+患者中的 OS
事件 1.0
0.9 0.8 0.7
0.6 0.5
未选定T-DM1组: 70
阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的HER2＋ 转移性食管胃腺癌II期研究
背景：阿法替尼是强效的EGFR,HER-2,HER-4的不可逆阻断剂 被批准用于晚EGFR基因突变的期非小细胞肺癌
研究目的1：阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的HER2＋转移 性食管胃癌的反应率
目标目的2：通过基因组和蛋白质组学技术明确曲妥珠单抗 耐药的机制
患者指数按相对于基线最大变化分类 N=21 2015 ASCO-GI, General Poster Sessio
PR患者的CT和肿瘤NGS分析结果－ case 1
基线
8周阿法替尼治疗后
阿法替尼治疗前和治疗8周后的患者CT
胃癌的分子诊断和靶向治疗进展
胃癌的分子诊断和靶向治疗进展胃癌是一种常见的恶性肿瘤，其发生和发展涉及多种分子因素。
近年来，随着分子生物学的进展，人们对胃癌的分子诊断和靶向治疗有了更深入的认识。
本文将从胃癌的分子诊断和靶向治疗两个方面进行探讨，并介绍相关的研究进展和应用前景。
一、胃癌的分子诊断进展1. 分子标志物的筛选与应用胃癌的早期诊断对于提高治疗效果至关重要。
目前，许多研究致力于筛选具有高敏感性和特异性的胃癌分子标志物，以帮助早期诊断。
例如，细胞外DNA（cfDNA）中的甲基化标记物在胃癌早期诊断中显示出良好的潜力。
此外，一些循环肿瘤细胞（CTC）和外泌体中的分子标志物也被广泛研究。
这些分子标志物的筛选和应用有望提高胃癌的早期诊断准确性和便利性。
2. 基因组学研究的突破胃癌的基因组学研究为深入了解胃癌的发生机制和分子特征提供了重要依据。
例如，基因组测序和突变谱分析揭示了TP53、PIK3CA等基因的突变在胃癌中的高频率，这为胃癌的分子诊断和靶向治疗提供了重要的靶点。
3. 图像诊断技术的进展随着图像技术的不断更新和改进，胃癌的分子诊断也得到了极大的发展。
如结合超声、核磁共振以及放射性示踪等技术，可以观察到胃癌的生物学特征和代谢活性，从而提高胃癌的分子诊断准确性和灵敏度。
二、胃癌的靶向治疗进展1. 靶向药物的研发与应用基于对胃癌分子特征的深入研究，针对相关分子靶点的靶向药物被开发出来，并在临床实践中取得了一定的效果。
例如，HER2阳性胃癌可以使用Trastuzumab等靶向药物进行治疗，显著提高患者的生存率。
除此之外，EGFR、VEGF等分子靶向药物也在胃癌的治疗中显示出一定的潜力。
2. 免疫治疗的突破近年来，免疫治疗在胃癌的治疗中崭露头角。
通过激活患者自身的免疫系统来对抗癌细胞，免疫治疗已经成为胃癌靶向治疗的重要手段之一。
例如，PD-1和PD-L1抑制剂的应用在胃癌治疗中显示出明显的疗效，为胃癌患者带来了新的希望。
3. 个体化治疗的推进胃癌的个体化治疗已经成为胃癌治疗的重要发展方向之一。
靶向HER2 治疗胃癌的研究进展
疗可提高胃癌患者的总体生存率和生活质量，但中位总体生存
期还不到 12 个月，HER2 的靶向疗法已使胃癌患者获得明显更 长的生存期和改善的生活质量 [13]。在预后方面，HER2 在乳腺
癌中过表达与非常差的预后相关，而胃癌与 HER2 的预后相关 性未取得一致认识，一些人表明 HER2 阳性与预后差有关 ， [14-15] 另一些人发现 HER2 状态与预后之间没有关联 。 [16-17] 研究认 为胃癌患者中 HER2 阳性率为 10-20%[18-19]，中国的两项大型多 中心研究数据显示，HER2 阳性率为 12%~13%[20]，由于检查方
晚期胃癌的靶向治疗进展
事件
值 ,
事件
处于风险 的患者数
, 曲妥珠单抗
,.–
时间 (月)
：延长次要研究终点 个月
事件
值 ,
事件
处于风险 的患者数
,.–
时间(月)
：提高肿瘤缓解率
意向治疗人群（）
60 50 40 30 20 10
0
曲妥珠单抗
总缓解率()完全缓解率()部分缓解率()
患者 ()
,.–
研究：拉帕替尼
研究：随机、双盲、对照Ⅲ期（一线）
PTEN Gli-1
ERK
依维莫司
mTOR
, . ;.
细胞生存/增殖
晚期胃癌靶向治疗研究进展
靶点
药物
单抗
曲妥珠单抗 拉帕替尼
西妥昔单抗 帕尼单抗 依维莫司
研究
贝伐珠单抗
阿帕替尼 瑞戈非尼
人群
晚期一线 晚期
转移性二线 晚期一线
晚期 晚期一线后 晚期一线
晚期 晚期一线
晚期一线后
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晚期一二线后
试验设计
晚期胃癌的靶向治疗进展
靶向药物为晚期胃癌患者带来新的希望
() () () () () () () () () () ()
曲妥珠单抗 *()
雷莫卢单抗 ()
阿帕替尼 ()
细胞毒药物治疗进入平台期
靶向治疗
一线 二线 二线后
和
1. , . ; –. , . ; –. , . ; . , . ; –. , . ; –. . , . ; –. . , . ; –. . , . ; . . , . . (). . .
正在研究中的胃癌靶点与药物
西妥昔单抗 帕尼单抗
胃癌美国新疗法治疗方案
一、背景胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率居高不下。
近年来，随着医学技术的不断发展，胃癌的治疗方法也在不断更新。
美国在胃癌治疗领域取得了显著的成果，尤其是在新疗法的研究和应用方面。
本文将介绍美国在胃癌治疗方面的新疗法治疗方案。
二、胃癌新疗法治疗方案1. 免疫疗法免疫疗法是一种通过激活患者自身免疫系统来对抗癌细胞的治疗方法。
近年来，免疫疗法在胃癌治疗中取得了显著的成果。
（1）PD-1/PD-L1抑制剂：PD-1/PD-L1抑制剂是一种新型免疫疗法，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，激活T细胞对癌细胞的杀伤作用。
研究表明，PD-1/PD-L1抑制剂在胃癌治疗中具有一定的疗效，尤其是在晚期胃癌患者中。
（2）CTLA-4抑制剂：CTLA-4抑制剂是一种通过阻断CTLA-4信号通路，增强T细胞活性的免疫疗法。
临床试验显示，CTLA-4抑制剂在胃癌治疗中具有一定的疗效，但存在一定的副作用。
2. 靶向治疗靶向治疗是一种针对癌细胞特异性分子靶点的治疗方法，旨在抑制癌细胞的生长和扩散。
（1）EGFR抑制剂：EGFR（表皮生长因子受体）抑制剂是一种针对EGFR信号通路的靶向药物。
研究表明，EGFR抑制剂在胃癌治疗中具有一定的疗效，尤其是在EGFR基因突变的患者中。
（2）VEGF抑制剂：VEGF（血管内皮生长因子）抑制剂是一种通过阻断VEGF信号通路，抑制肿瘤血管生成和生长的靶向药物。
临床试验显示，VEGF抑制剂在胃癌治疗中具有一定的疗效。
3. 微创治疗微创治疗是一种通过微小切口进行手术的治疗方法，具有创伤小、恢复快、并发症少等优点。
（1）内镜下黏膜切除术（EMR）：EMR是一种通过内镜进行黏膜切除的治疗方法，适用于早期胃癌患者。
研究表明，EMR在胃癌治疗中具有较高的治愈率。
（2）腹腔镜手术：腹腔镜手术是一种通过腹腔镜进行微创手术的治疗方法，适用于中晚期胃癌患者。
研究表明，腹腔镜手术在胃癌治疗中具有一定的疗效，且术后恢复快。
胃癌治疗的最新研究进展
胃癌治疗的最新研究进展前言胃癌是一个全球性的健康挑战。
2020年胃癌新增病例1089103例，死亡768793例，是全球第五大常见癌症和第四大癌症死亡原因。
胃癌的流行病学分布因性别和地理区域而异，男性的发病率是女性的两倍，东亚和东欧的发病率更高。
胃癌通常可以根据两个解剖亚型分类，此外也包括不同的组织学和分子亚型。
晚期胃癌和胃食管交接部癌（GOJC）患者的预后较差，5年相对生存率为6%。
尽管化疗和手术方案有所改善，但这些患者的预后仍然很差。
在晚期胃癌中，只有曲妥珠单抗和一些免疫检查点抑制剂，如nivolumab和pembrolizumab以及化疗，分别在HER2阳性和PD-L 1阳性肿瘤患者中显示出一致和可靠的疗效。
目前，针对胃癌和胃食管癌的内在特征，多种药物正在进行II期和III期临床试验，这些试验涉及靶向药物或免疫疗法，部分已经显示出良好的应用前景，有望改善胃癌患者的预后和生存。
胃癌的分子特征约40%的胃癌在编码受体酪氨酸激酶蛋白（RTK）的基因中有扩增，如EGFR、ERBB2（HER2）、ERBB3、FGFR2、JAK2和MET、KRAS或NRAS、细胞周期介质和VEGFA。
开发中的大多数胃癌II期和III期临床试验都是针对这些分子异常的治疗药物。
2014年，癌症基因组图谱（TCGA）计划确定了四种胃癌亚型：E BV、微卫星不稳定型（MSI）、染色体不稳定型（CIN）和基因组稳定型。
分子亚型与预后相关，MSI和EBV亚型切除胃癌肿瘤的患者术后进展似乎比其他肿瘤亚型患者好，基因组稳定的胃癌患者无复发生存率最差，CIN亚型患者从辅助化疗中获益最多。
在转移性环境中， M SI-H的肿瘤患者对免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗有最大反应。
这些分子特征显示了患者间的异质性，这是一系列II期和III 期临床试验失败的主要原因。
此外，高达36%的胃癌表现出空间内异质性，原发性和转移性病变之间存在不一致。
当比较靶向治疗前后同一患者的肿瘤样本时，还显示出时间异质性。
分子靶向药物治疗胃癌的研究进展
针 对表皮 生长 因子 受体 （ｐｄｒ ｌ ｒ ｔ ｆｃ ｒｒｃｐｏ ， Ｇ ｅ ｉｅ ｏ ｈ ａｔ ｅｅ ｔ Ｅ — ｍａ ｇ ｗ ｏ ｒ Ｆ 通路 、 Ｒ） 抗血 管 生成、 细胞 周 期素 激 酶等 。现把 这 些有 关
分 子 靶 向 药 物 治 疗 胃癌 的 进 展 综 述 如 下 。
承德 医学院附属 医院 肿瘤放化疗科 ， 耳鼻喉科 （ 河北承德 ０ ７ ０ ） 北京军 区总医院放疗科（ 京 １０ ４ ） ６ ００ ； 北 ０ ０ １
胃癌 （ ａｔｃｃｒｉｏ ） 严 重 危 害 人 类 健 康 的 最 常 见 ｇｓ ｉ ａ ｎｍａ 是 ｒ ｃ
中， 完全缓 解 １例 ， 分缓 解 ３例 ， 部 客观有效 率为 ９ ， 胃癌 ％ 而
国立 综 合 癌 症 网络 （ Ｃ Ｎ） 南 推 荐 单 药 或 联 合 化 疗 用 于 ＮＣ 指
Ｋ—ｒｓ 生 型 的进 展 期 结 直 肠 癌 治 疗 以及 复 发 转 移 头 颈 鳞 ａ野
１ ＥＦ Ｇ Ｒ抑 制 剂
ＥＦ Ｇ Ｒ与肿 瘤增殖、 管生成 、 移和 抗凋 亡有 关。Ｅ － 血 转 Ｇ Ｆ Ｒ作为酪氨 酸激酶 受体 ， 与外 来 配体 结合后 ， 自动磷 酸化 ， 形成二聚 体 ， 活 下游 信 号 转 导 机 制 ， 终 导 致磷 脂 酰肌 激 最
胃癌 的 总 生存 期 难 以提 高 。 因此 ， 寻找 新 的 治 疗 方 法 及 综 合
喳 哇琳 化合 物 ， 选择 性 抑 制 酪 氨 酸 激 酶 活 化 ， 而抑 制 可 从
Ｅ Ｆ Ｇ Ｒ激 活 ， 制 细 胞 周 期 进 程 的 失控 ， 速 细 胞 凋 亡 ， 制 抑 加 抑
治疗有效 的组 合成 了 目前 胃癌 治疗 的 当医学
胃癌靶向治疗的研究进展
胃癌靶向治疗的研究进展胃癌一直是威胁人类生命的主要恶性肿瘤之一，且基于我国的饮食特点、筛查意识的缺乏等原因，许多胃癌患者在发现时已进展至晚期。
既往以化疗为基础的治疗仅能使晚期胃癌患者的中位生存期（mOS）延长7~11个月。
近年来，从基因水平寻找影响胃癌发生发展及预后的指标并开展靶向治疗，已成为晚期胃癌治疗研究的热点。
目前针对人表皮生长因子受体-2（HER-2）、血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子受体-1（EGFR）、肝细胞生长因子（HGF）/酪氨酸蛋白激酶Met（c-MET）信号通路、免疫检查点等相关通路和靶点的药物和研究较多。
现就近年来胃癌靶向治疗的新突破进行综述。
1抗HER-2的靶向药物HER-2属于表皮生长因子家族成员，通过激活RAS-RAF-MRK-MAPK通路、PI3K-AKT等通路，最终加速肿瘤细胞增殖、生长及侵袭。
1．曲妥珠单抗（trastuzumab）：曲妥珠单抗是一种抗HER-2的单克隆抗体。
ToGA试验证实，曲妥珠单抗联合以顺铂为基础的化疗可以改善晚期胃癌患者mOS约1.2个月，亚组分析显示，患者生存期获益仅限于免疫组化（IHC）'3+'及'2+'及荧光原位杂交技术（FISH）'+'者（IHC'2+'~'3+'或FISH'+'者与IHC'-'~'+'或FISH'-'者比较，mOS 16.0个月比11.8个月）。
2011年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已明确推荐，胃癌患者在确诊时或接受曲妥珠单抗治疗前接受HER-2的检测（图1），对于符合条件的患者，推荐一线使用曲妥珠单抗联合以铂类为基础的化疗。
JFMC45-1102等Ⅱ期临床试验证实，对于既往未使用过抗HER-2治疗的晚期胃癌患者，二线或超二线使用曲妥珠单抗也可获益。
HER-FLOT、NEOHX等临床试验显示，曲妥珠单抗在术前转化治疗及新辅助治疗中也起到了一定的作用。
胃癌靶向药物研究
胃癌靶向药物研究随着人们生活水平的提高和医疗技术的发展，人们对癌症的认知和治疗也越来越深入。
近年来，随着分子生物学研究以及生物技术的发展，靶向药物逐渐成为癌症治疗的新方向。
本文将介绍胃癌这一常见恶性肿瘤的靶向药物研究现状。
胃癌概述胃癌是由于胃粘膜上皮发生癌变而形成的恶性肿瘤，其症状主要表现为上腹疼痛、食欲减退、恶心呕吐等。
胃癌是世界范围内的常见癌症之一，在中国尤为常见，据国家癌症中心公布的数据，我国每年约有50万人被确诊为胃癌，近40万人因此死亡。
胃癌治疗现状目前，常规的胃癌治疗主要包括手术切除、放疗、化疗等，然而存在一系列问题，如药物耐药性、不良反应等。
为了提高治疗效果并减少不良反应，人们开始将目光投向了靶向药物。
胃癌靶向药物研究现状1.EGFR抑制剂EGFR是一种受体型酪氨酸激酶，它的过度表达与多种肿瘤紧密相关，如肺癌、头颈癌以及结直肠癌等。
近年来，EGFR抑制剂在胃癌治疗中的应用也逐渐成为研究热点，具有较好的应用前景。
目前，两款EGFR抑制剂——曲妥珠单抗（trade name: Herceptin）和诺维生（trade name: Vectibix）已经被美国FDA批准用于胃癌的治疗，其它具有抗EGFR特异性的新药正处于临床试验中，如肝素络合曲妥珠单抗、奥加曲单抗以及奥尼普利塞（trade name: Giotrif）等。
2.ALK抑制剂ALK是一种酪氨酸激酶，它的异位表达可促进肺癌等恶性肿瘤的生长和转移，与体内许多信号通路密切相关。
近年来，研究人员发现，在胃癌中也有ALK的过度表达现象，因此将ALK抑制剂用于胃癌治疗也逐渐成为研究热点。
目前，ALK抑制剂具有的临床价值还需要在临床试验中进一步验证。
3.PI3K抑制剂PI3K是细胞内重要的信号传导分子，其异常激活可导致胃癌细胞的增殖和侵袭。
因此，PI3K抑制剂也成为了胃癌治疗的重要领域之一。
当前处于临床研究阶段的PI3K抑制剂如科西替尼（trade name: GDC-0941）、BEZ235、VS-5584等，均展现出了较好的治疗效果。
进展期胃癌分子靶向治疗的新进展
明显 症 状 ． 诊 时 大 多 已发 展 为 进 展 期 Ｇ 传 统 的手 术 和 确 Ｃ 放化疗对 Ｇ Ｃ治 疗 的有 效 率 低 ， 毒副 作 用 大 。 年 来 ． 近 随着 对
肿 瘤 发病 机制 研 究 的 不 断 深 入 ．分 子 靶 向 治 疗 成 为 肿 瘤 治 疗 的 发展 方 向 之 一 分 子 靶 向治 疗 是 以 肿瘤 细 胞 过 度 表 达
胃肠 病 学 ２ １ 第 １ ０ ２年 ７卷第 ４期
胃癌靶向及免疫治疗进展
doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2024.23.1257潘宏铭 浙江大学医学院附属邵逸夫医院原副院长，教授，主任医师，博士生导师，博士后导师。
国家新药审评专家，国家合理用药肿瘤药物专委会委员，国家卫健委继教中心肿瘤学综合组组长，中国抗癌协会理事，中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会主任委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事，CSCO支持和康复专委会主任委员，CSCO肿瘤营养治疗专委会第一、二、三届主任委员。
发表SCI论文200余篇，主持和参加临床试验360多项，主编由人民卫生出版社等出版的《肿瘤免疫治疗严重不良反应案例分析》《CSCO肿瘤患者营养治疗指南》《CSCO肿瘤恶液质诊疗指南》《肿瘤化疗的毒副反应和防治》《肿瘤内科诊治策略》《肿瘤内科合理治疗和用药技巧》《消化道肿瘤合理用药指南》等，主持国家重大新药创制专项、国家自然科学基金和浙江省重大科技专项等课题10多项，2022年获“人民名医·卓越建树”奖。
郑宇 浙江大学医学院附属邵逸夫医院主任医师，中国抗癌协会多原发和不明原发性肿瘤（CMUP）专委会委员，中国抗癌协会肿瘤微环境专委会委员，中国抗癌协会胃部肿瘤整合康复专委会委员，中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会青年委员，浙江省医师协会肿瘤医师分会委员，浙江省医师协会结直肠肿瘤专委会委员，浙江省抗癌协会肿瘤物理治疗专委会副主任委员，浙江省抗癌协会癌痛专委会常委，浙江省抗癌协会胃癌专委会委员，浙江省数理医学会数理平台秘书长，浙江省数理医学会肿瘤精准诊疗专委会委员，浙江省抗癌联盟胃癌专委会副主任委员。
胃癌靶向及免疫治疗进展郑宇，潘宏铭Progress of Targeted Therapy and Immunotherapy for Gastric CancerZHENG Yu, PAN HongmingDepartment of Oncology, Sir Run Run Shaw Hospital College of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou 310063, ChinaCorresponding Author: P ANHongming,E-mail:*******************.cnAbstract: Gastric cancer (GC) is a common malignant tumor of the digestive tract in China. It is characterized by high morbidity, mortality, and proportion of patients in advanced stages. In the past years, chemotherapy was used as the main treatment for GC. Subsequently, targeted therapy with trastuzumab was approved to treat HER2-positive GC. However, the progress of drug development and clinical studies has been limited by the high heterogeneity of GC. In recent years, research on immunotherapy and new targets for therapeutic exploration in GC has made great strides. Herein, we provide a brief review of the progress of the research on targeted therapy and immunotherapy for GC.Key words: Gastric cancer; Targeted therapy; ImmunotherapyCompeting interests: The authors declare that they have no competing interests.摘 要：胃癌是中国常见的消化道恶性肿瘤，具有发病率和死亡率高、进展期患者占比高的特点。
2023年胃癌精准治疗最新进展
2023年胃癌精准治疗最新进展胃癌和食道癌是世界上发病率第5位和第8位的疾病，2020年分别新增110万和60万新发病例，分别是肿瘤相关死亡的第4位和第6位主要原因，每年共造成130万人死亡。
在高收入国家，二者的预后较差，胃癌的5年生存率为20%-30%，食管癌为15%-25%。
在世界范围内，90%的食道癌是鳞状细胞癌，特别是在东南亚和中亚以及东非发病率较高。
其10%的食管癌是腺癌，主要集中在欧洲和北美。
近几十年来，在西方，位于远端食管的食管腺癌的增加与位于近端胃贲门和胃食管连接处（GEJ）的胃腺癌的增加相一致。
靠近GEJ附近的这些肿瘤与肥胖和反流有关，而与细菌病原体如幽门螺杆菌无关，幽门螺杆菌与非贲门癌更相关，这在非西方国家常见。
在美国，非贲门胃癌的发病率在过去几十年一直在下降，而与此同时，贲门性胃癌的发病率却在增加。
在亚洲，关于贲门癌和非贲门癌发病率的具体数据更为稀少，但报告显示两种腺癌的发病率都在减低。
近年来，随着免疫治疗和靶向治疗研究快速进展，这些新的治疗方法极大的改善了这部分患者的预后。
近期，美国临床肿瘤学会（ASCO）召集了多学科专家小组，在519项研究中筛选出18项Ⅱ或Ⅲ期随机对照临床研究，并对其进行研究回顾，并以此为基础发布了首个关于晚期胃食管癌免疫治疗和靶向治疗的诊疗指南，旨在为晚期胃食管癌患者的诊疗提供更多的循证医学证据。
推荐如下推荐1.1对于人表皮生长因子受体2(HER2)阴性且PD-L1联合阳性评分(CPS)≥5的患者，建议一线治疗选用Nivolumab联合化疗合氟脲嘧啶类和铂类为基础的化疗（类型：基于证据；利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。
限定性说明：对于HER2（-）且PD-L1（CPS 1-5）的患者，根据情况可考虑应用Nivolumab联合氟脲嘧啶类和铂类为基础的化疗作为一线治疗。
对于HER2（-）且PD-L1（CPS 0）的患者，推荐氟脲嘧啶类和铂类为基础的化疗作为一线治疗，无需加用Nivolumab。
晚期胃癌抗血管生成分子靶向治疗的新进展
１ 血 管 生成 与胃癌
与正 常组 织 类 似 ， 胃癌 细 胞 在 生 长 扩 散 过 程 中需 要 持 续
的氧气和能量供应 。为满足此 需求 ， 肿 瘤相关新生 血管不断
形成 ， 促 进 了 胃癌 的 进 展 与转 移 。 胃癌 细 胞 通 过 血 管 生 成 相
２ ． １ 靶向Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ的 单 克 隆 抗 体
抑制 胃癌进展 ， 提高晚期 胃癌疗效提供 了新 的可 能。本文对 相关研究 的新进展进行综述 。
贝伐珠单抗 （ Ｂ ｅ ｖ ａ ｃ ｉ ｚ ｕ ｍ ａ ｂ ） 是一种特异性靶 向 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ—Ａ 的人源化单 克隆抗体 ， 目前 已成功应用 于多种实体肿瘤 的治 疗中， 包 括结直肠癌 、 乳腺 癌等＿ ５ ］ 。然 而 ， 根据 现有的临床 试 验结果 ， 贝伐珠单抗在晚期 胃癌 治疗 中并没有如 预期 那样 使得患者获益 。早期 ， Ａ Ｖ Ａ Ｇ Ａ Ｓ Ｔ作 为一项 多 中心随机 对照 试验 ， 旨在研究 贝伐珠单抗联合卡 培他滨 以及顺铂作 为晚期
包括有 ： ①增加血管 内皮通透性 ； ②促 进 内皮细胞 有丝分裂 ；
③诱导血管 内皮 细 胞表 达基 质蛋 白酶 ， 降解 基质 和 血管 基
膜， 促 进 内皮 细 胞 迁 移 等 。Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ和 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ在 胃癌 组 织 中高 表达 ， 位 于 促 进 胃癌 新 生 血 管 形 成 的 中 心 节 点 ， 与 胃癌 患 者
关 通路 对 胃癌 侵 袭 转移 起 到 了至 关 重 要 的促 进 作 用 ， 针 对 其 中 关键 分 子 的 抗 血 管 生 成 分 子 靶 向 药物 为抑 制 胃 癌进展 、 提 高 晚 期 胃癌 疗 效 提 供 了新 的 可 能 。 目前 治 疗 晚 期 胃癌 的抗 血 管 生 成 分 子 靶 向 药 物 主 要 包括 ： 单 克 隆抗体 、 酪氨酸激酶 、 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ捕 获 物 以及 重 组人 血 管 内皮 抑 制 素 等 几 类 。 虽 然 贝 伐 珠 单 抗 以 及 索拉 非 尼 、 舒 尼
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量 最 大 的一 项研 究 纳入 了 ３８８３例 进 展期 胃癌 组织 评分 大于 １分 ，则获 益又 显 著 减小 。（４）尽 管 ＴｏＧＡ
标 本 。从解 剖 结 构 来 看 ，近 端 胃癌 ，尤 其 是 胃食 管 研 究 中亚 洲 患者 占 ５２．９％ ，但 亚 组分 析 表 明 亚 洲 患
聚体来传 递信 号 。通过 免疫 组织化 学 （ＩＨＣ）或荧 （３）患者 的肿瘤 负荷 越高 （包 括 内脏 器 官转 移 ，原 发
光 原位 杂交 （ＦＩＳＨ）等检 测 手 段 测 得 的 胃癌 组 织 中 灶未 切 除 ，超过 ２个 转 移 部位 等 ），从 联 合 治 疗 中获
ＨＥＲ一２的阳性 表达 率 为 ７．７％～２８％… ，其 中样本 益越 大 ，但这 部分 患者 如果 体 力状 况较 差 ，即 ＥＧＯＧ
结 合部 癌 ＨＥＲ。２的阳性 表 达率 高 于远 端 胃癌 ；从 组 者 的 ０Ｓ获益在 两组 问 并 未达 到 显 著性 差 异 。这 从
织 学分 型来 看 ，肠 型 的 ＨＥＲ一２阳性 表 达率 高 于弥 漫 一 个侧 面 反 映 了 亚洲 胃癌 患 者 的 预 后 整 体 好 于 其
型和混 合 型 ；欧洲 与亚 洲 胃癌 患者 的 ＨＥＲ一２阳性 表 他 地 区的患者 ，但 还 是 为 曲妥 珠 单抗 在 中 国 的应 用
达率 相似 ¨ 。
设 置 了障碍 。根据 ＴｏＧＡ研究 在 临 床实 践 中遇 到 的
曲妥珠 单抗 是重 组 ＤＮＡ衍 生 的人 源 化 单 克 隆 诸 多 问题 ，２０１１年 由沈 琳教 授 牵 头开 展 了全 国多 中
１ 针 对原 癌 基 因人 类 表 皮 生 长 因子 受 体 ２（ＨＥＲ一 ２）通路 的靶 向药 物
ＴｏＧＡ研究 是第 一项使 晚期 胃癌 患者 的 中位 ＯＳ 超过 １年 的国际 多 中心 Ⅲ期 临 床 研究 ，体 现 了个 体 化治疗 的优 势 ，在 胃癌 的靶 向 治疗 中具 有 里程 碑 式
Ⅲ期 临床研 究被设 计 及 执 行 ，旨在 评 价这 些 靶 向药 组 下 降 ２６％ （ＨＲ＝０．７４，９５％ＣＩ：０．６０～０．９１，Ｐ＝
物对 胃癌 的治 疗 效 果 。 本 综 述 的 目的是 对 这 些 临 ０．００４５）。曲妥珠 单抗 最 常见 的不 良反应 为输 液 相
床研 究做 一总结 ，并思 考研 究结 果带 给我们 的启 示 。 关 反应 ，如发 热 、寒战 、恶心 、呼 吸困难 、低血 压等 。
合域 、跨膜 域 和胞 内酪 氨 酸激 酶 结 构域 。当 受体 的 性 ，但 亚组 分 析显 示 仅 ＩＨＣ（＋＋＋）以及 ＩＨＣ（＋＋）／
胞外域与可溶性配体结合后 ，通 过募集家族中的其 ＦＩＳＨ 阳性 的患 者可 从联 合 治疗 中显 著获 益 ，而 ＩＨＣ
他 成员形 成 同源或 异 源 二 聚体 ，进 而激 活 胞 内 的 酪 （一）或 ＩＨＣ（＋）／ＦＩＳＨ 阳性 的患 者无 获益 。 （２）参加
取 得突破 性进 展 ，而 随着 对 胃癌 分 子生 物 学 机 制研 ０．００１８）；联合治 疗组 的中位无 进展 生存期 （ＰＦＳ）为
究 的不 断深 人 ，多 个 在 胃癌 发 生 、发 展 中起 驱 动 作 ６．７个 月 ，疾 病 进 展 风 险 较 单 纯 化 疗 组 下 降 ２９％
· ２ －
２０１４年 １月第 １９卷 第 ｌ期 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｖ，Ｊａｎ．２０１４，Ｖｏ１．１９，Ｎｏ．１
铂类 组成 的两 药 方 案 和 氟 尿 嘧 啶类 、铂 类 、表 阿 霉 性 。最 终 ５８４例 阳性 患 者 参 加 了该 ｌ临床 研 究 ，随 机
表皮 生长 因子 受 体 家族 包 括 ４个成 员 ，分别 为 的意 义 。尽 管取 得 了如此 令 人 瞩 目的成 果 ，但 在 临
表 皮 生 长 因 子 受 体 （ＥＧＦＲ）、ＨＥＲ一２、ＨＥＲ一３ 和 床应用 中仍 有许 多值 得 注意 的问题 ：（１）尽 管 ＴｏＧＡ
ＨＥＲ一４。它们具 有 相 似 的结 构 ，均 含 有 胞 外 配 体 结 研究 中将 ＨＥＲ．２阳性 定义 为 ＩＨＣ（＋＋＋）或 ＦＩＳＨ 阳
姑 息化疗 的疗 效 常 常 十分 有 限 。 即使 最初 有 效 ，其 可耐受 的不 良反 应 ，中位 随访 时间 为 １８．６个 月 。结
持续 时 间也非 常 短 暂 。近二 十年 来 ，单 纯 地 更换 化 果显示 ，联合治疗组的有效率（ＲＲ）达 ４７％，较单纯
疗 药物 的组 合 和用 量 并 没有 在 晚 期 胃癌 的治 Ｉ：１．２２—２．３８，Ｐ＝
用 的基 因被 发现 ，一批 针对 这 些 “驱 动基 因”的靶 向 （ＨＲ＝０．７１，９５％ＣＩ：０．５９～０．８５，Ｐ＝０．０００２）；中位
药物也 随之 诞 生 。相 应地 ，一 系列 国际 多 中 心 、Ⅱ／ 总生存 期 （ＯＳ）为 １３．８个 月 ，死 亡 风 险 较 单 纯 化 疗
氨酸激酶活性 ，启 动下游 的信号转导 。 目前 ，还 未 该研 究 的 ５８４例 患者 中 ，肠 型 占 ７５．５％ ，弥漫 型仅 占
发 现 ＨＥＲ一２的特 异 性 配 体 ，因此 ＨＥＲ一２并 不 直 接 ８．８％，其余 １５．７％为混合型。亚组分析显示 ，仅肠
与配体结 合 ，而是 与 家族 中 的其 他 成员 形 成 异 源 二 型 胃癌 患 者 能 够 从 曲妥 珠 单 抗 联 合 化 疗 中 获 益 。
素／多西他赛组成的 ３药方案是临床最为常见 的化 接受氟 尿 嘧 啶 （５一ＦＵ）／卡 培 他 滨 ＋Ｎ Ｃｎ（ＦＰ／ＸＰ方
疗方 案 。
案 ）６个周 期或 ＦＰ／ＸＰ方案联 合 曲妥珠 单 抗 ６个 周
遗憾 的是 ，由于 肿 瘤 的先 天 性 及 获 得 性 耐 药 ， 期方案 ，并 用 曲妥珠 单 抗 维 持 至疾 病 进 展 或 出现 不