缺血性脑损伤与认知功能障碍
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脉栓 塞 模 型 （ ｉｌ ｅｂ ａ 叮 Ｏｌｉ ， ｍ ｄ ｒｒ ｒ Ｃ ｕｏ ｄｅｃ ａ ｔ ｅｌ ｅ ｃｓ ｎ
Ｍ Ａ ） 新生鼠缺血缺氯脑损伤模型（ｙｏ ａ ＣＯ 、 ｈｘ ｎ ｐｉ ｄ ａ ｉｈ ｉｂ ｎ ａａ ， Ｉ ） ｃｍ Ｔ ｓ ｅ 。 ａ ｄ ｇ ＨＢ 等。 ｉ ｍｅ Ｄ ２ ２ 动物模型的认知检测方法和指标 ． 对于灵长类动物 ， 测试的例子包括物体辨别测
关键词： 缺血性脑损伤； 认知功能障碍； 大脑可塑性；ＦＫ ； Ｎ 一Ｂ 认知康复
认知功能障碍指的是脑 的器质性病变所造成 的病人在知觉 、 意、 注 言语、 记忆 以及思维等高级 皮层机能方面出现的机能障碍。这些 障碍与偏瘫 等肢体功能障碍一样 ， 给病人 的 日常生活带来了诸 多不便 ， 并且成为病人回归社会及工作岗位的主要 困难。不论是 中风 、 肿瘤 、 外伤还是早产儿、 新生 儿脑损伤 ， 都包含了缺血性脑损伤的病理改变。本 文就缺血性脑损伤与认知功能障碍的表现 、 基础研 究及治疗等做一综述 ， 期望为临床与相关基础研究 提供可能的参考。 １ 缺血性脑损伤常见的认知功能障碍 常见的认知障碍类型包括知觉认 识功能障碍 或失认症（ｇｏ。 、 ａｌ ） 运用功能障碍或失用症（ ａ － ｌｓ ｉ 叩ｒ ｘ
【 〕王瑞金， ３ ２ 王得新， 王佳伟， 巨细胞病毒感染对内皮 等． 细胞凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体一 ｍ Ｎ ｌ Ｒ Ａ表达
的影响． 北京医学 ， ０ ６ ２ （ ） １ ９ １ １ ２ ０ ， ８ ３ ： ３ 一４ ．
〔４ ａｑｉ Ｊ ， 咖ｅｅ Ｊ ， ｏ Ｂ ， ａ Ｃ ｏｅ ｏ ２ 」Ｃ ｌ ｓＦ Ｍ ｓｉ Ｂ Ｈ ｒｕ ｔ ｔ ｎ ｅ ｍ Ｄ ｅｌ 尹ｍｇ ｖ ｔ ． ｌ ａ－
是同时存在的 川。有报道， 随着教育水平的提高， 偶发脑梗死后认知功能的减退将会减轻［。但由 ｌ ２
于临床检查水平的限制 ， 很多表现出认知功能障碍
的脑 内微小病理损 害被漏检 了 ， 实际 的血管损害导
收稿日 ２ ７ 肠 一 ； 期： 一 ） Ｘ （ ２ １ 修回日期二 一 一 ２ 加７ ０ ２ ９ ７ 作者简介： 林晓燕（９ 一）女， １８ １ ， 在读研究生， 主要从事研究脑损伤与认知功能障碍的研究。 通讯作者： ｌ％２ ）男， 陈翔（ 一 ， 博士， 教授， 硕士研究生导师， 主任。Ｅ血Ｕ ｃ Ｉａｇ２ ＠ｙ ｃ ｃ ． ． ：ｈＤ ｎ月阅５ ａ ． ｃ ｅ ｕ ｈ ｏ ｎ ｏｍ
留永久的神经缺 陷， 包括精神发育迟 滞、 癫痛 、 脑 瘫及智力低下等。一项前瞻性研究发现低风险早
上述各种训练方式 ， 尤其是复杂运动均涉及主动学 习和记忆的过程。因此这些复杂运动训练作为缺 血性脑损伤后学习认知功能的检测是一确实有效
的方法 。
产儿 ３ ４岁时的认知功能发育状况， 一 包括智能、
语言理解力和表达力 、 知觉和视觉运动能力 、 操作 记忆力 、 往意力和行为问题等 ， 即使缺乏主要 的神 经系统体征 ， 其评分却均低于正常对 照组。临床 上， 很多儿童的社会认知功能问题往往是神经发育 障碍的一部分 ， 例如患有语 言障碍 、 孤独症、 阿斯 伯格综合征、 注意缺陷多动障碍的儿童都会伴有社 会认知能力的缺陷或不足。 ２ 缺血性脑损伤时认知功能障碍的基础研究进展 ２ １ 动物模型 ． 目前缺血性脑损伤研究 的主要途径是建立动 物模型。动物模型包括 啮齿类 和灵长类 。虽然灵 长类动物模型跟人类更接近 ， 具有数量较多的白质 与相对较高认知功能 ， 能够观察到脑血管疾病 的慢 性神经行为学改变 ， 但受实际条件的限制而较少使 用。小 鼠具有对特殊基因进行处理的能力， 从而能 进行更多的细节机制 的研 究 。 目前有关 学 习认 知 等功能的研究多选择在资料全面、 技术成熟的缺血 性脑损伤动物模型的基础上开展 ， 如大鼠大脑中动
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关的基因表达图。同时 Ｎ 一 ＦＫ Ｂ也是胶质细胞中一
个主要的前炎症反应的诱导剂 ， 它在胶质细胞中的 靶基因包括前炎症细胞因子， 诱生型一氧化氮合酶
（ ｏ 和细ห้องสมุดไป่ตู้间豁附分子（Ａ ［ 。既然炎症在 Ｎ） ｉＳ ｃＭ） ］ ６ 脑损伤的病理机制中占 有重要地位［，ＦＫ 在脑 １ ， Ｎ一 Ｂ
损伤中的作用有必要进一步评价。Ｎ 一Ｂ在神经 ＦＫ
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１ ２０ ８ ， ０ ４，１ ７ １ ５ 一 ９ ７ （ ）： ３ ５ ． ５
缺血性脑损伤与认知功能障碍
林晓燕 综述 陈翔 审校
温州医学院附 属第二医院暨育英儿童医院康复中心和脑科中 浙江省温州市３ ０７ 心， ５ ２２
摘 要： 认知功能障碍常见于影响脑功能的任何过程， 不论是中风、 肿瘤、 外伤还是早产儿、 新生儿脑损伤， 都涉及到缺血 性脑损伤的病理改变。大脑可塑性（ 朋ｉ ） 目前研究最多的认知作用机制，ＦＫ 川 ｌｉ 是 ｃ ｙ ｔ Ｎ 一Ｂ转录调节在缺血性脑损伤学习、 记忆以及突触可塑性中起重要作用， 其药理学和基因处理以及调节信号可能会在认知功能障碍治疗上指引新的方向。本 文就缺血性脑损伤与认知功能障碍的机制、 基础研究进展及治疗等方面进行综述。
ａ 注意障碍、 ｉ 、 ） 记忆障碍或遗忘症（ ｅ ） 思维 ｎ ａ ｍ ｉ ａ ｓ 、 障碍等。认知功能障碍常见于影响脑功能的任何 过程。轻的可只影响记忆 、 注意等， 重的可导致痴 呆， 甚至植物状态。痴呆是认知功能障碍的临床综 合征 ， 据报道 我 国 ６ ０岁 以上人群痴呆患病率 为 ０７ ％ 一 ． ６ ． ５ ４ ９ ％。普通人群 中 １ ３的人有发生 中 ／ 风、 痴呆或两者都有的危险， 高达 ６ ％的中风者有 ４ 某种程度的认知损害 ， 并且其 中 １ ３会 发展成痴 ／ 呆。认知损害与人们容易发生脑血管疾病的风险
［ １ ａ昭 Ｙ Ｕ ， ｈ Ｙ ｅ公 ２ 」Ｗ ， ｕＹ Ｚ哪 ， ｔ ．乃ｅ ｌｏｔ Ｃ ９ ， ｏ ｆｅ ｒｅ ｈ Ｄ ５ Ｃ ３ ｎ Ｇ Ｆｂｔ ｅ ｌｄｄ 二ｉ ｈｍ ｃｏｅ ｏ ｎ ８ａｄＴ ａ ｕｎ ｔ ｕ ｇ ｅ ｎ ｖ ａ 尹ｍｇ ｖ ｌ ａ 如５
１ ｃ ｎｉ ｌ ｚ ｓ ａ ｏ ｙｋ ２ ０ ， ５（ － ｔｎ ｌｔｉ ．Ｃ ｏｎ ， ０ ６ ３ ３ 刊 ｔ ｎｉ ａ ｐ ｔ ｅｏ ｒｆ ｒ ｅ ｖ ｎ ａ ｎ ｔ ｉ ｅ
干细胞的增殖、 转移和分化过程也有重要作用［ 。 ］ ８
分离培养的神经干细胞能够替代 中枢神经系统丢 失的细胞 ， 而为帕金森病和 Ａ 从 Ｄ等神经变性疾病
的治疗带来了更大的希望［。 １ ９
成熟的神经系统中， 突触中兴奋性传导信号激 活 Ｎ 一Ｂ 在学习、 ＦＫ ， 记忆 以及突触可塑性 中起重要
４ ：１ ３ １ ９ ． ） ９ 一９
【２ ２ 」牛玉宏， 许从峰， 史剑慧， 巨细胞病毒感染加剧 等． ｏ ｐ ａ Ｅ基因敲除小鼠动脉粥样硬化． 中国人兽共患病杂
志 ， ０ ４， （ ０ ： ２ 一２ ． ０ １ ） ８ ５ ８ ８ ２０ ２
【 ９ ｕａ ｚ Ｙｎ Ｈ， ｇ ， 以 ｃ ｓ ｔ ａ ｆ ｔｎ １ 〕Ｑｎ ， ａ ｇ ｂＯ ｙ ｅ ． ｏ ｔ ｉ ｎ ｏ ｉ － ｔ ｎｒ ｏ ｄ ｎ ｏ ｃ ｕ ｎ ｃ
・ ２・ ６
万方数据
致痴呆的发病比例比统计更高［。 １ ３
缺血缺 氧 ｈｐ ａｉａ ，Ｈ （ ｙ 石 一 ｈ而ａ ｌ 是导 致 早 产 ｏ ｃ ｓ ）
单或不运 动更能有效改善梗死后 的行为功能表现 。
儿、 脑损伤新生儿的日后神经缺陷的主要原因［。 ］ ’ 大约４ ％的缺血缺氧脑损伤的新生儿死亡或者遗 ５
试、 视觉空 间配 对 学 习测 试 、 间记 忆 测 试 、 级 空 高
作用〔 。众多实验数据支持突触能够产生引导长 ‘ ］ ０
时程神经元变化的信号 ， 经过轴突或树突到达核 内 能调节基 因的表达。Ｎ 一Ｂ作为突触一 ＦＫ 核信号机制 从树突到核内的汇集可能是长时程记忆（ｏ 一ｒ ｌｇｔ ｎ ｅ ｍ ｍｍ ， Ｍ） ｅｏ Ｌ 形成的分子机理的组成部分。。Ｒ ｙ ｒ Ｔ 一ｅ ｌ 基 因敲除小 鼠在旋 臂 迷 宫 、 Ｏ Ｍ 币。水 迷 宫 、 惧 条 恐 件反射实验和抑制逃避实验等空 间和联想记忆试 验表现联想记忆的损害， 而在不依赖海马功能的非 空间或信 号 实 验方 面则 不表 现 出相应功 能 的减
２ ３ Ｎ ・ 与中枢神经系统 ． Ｆ妞 许多刺激都能诱导神经元和胶质细胞 中 Ｎ － Ｆ Ｋ Ｂ活化 ， 包括细胞 因子 、朋 配体、 Ｆ 谷氨酸 、 生长 因 子 以及突触活动 。神经元 中 Ｎ 一Ｂ介 导 的基 因编 ＦＫ 码产物包 括 促细胞 生存 的 Ｂｌ （ ｃ 一 抗凋 亡蛋 白） ２ ， Ｍ 一Ｏ ｎＳ Ｄ和凋亡蛋 白抑制物 ， 诱导凋亡的 Ｂ 以及 ｘ ａ 调节离子 内环境稳定和突触可塑性 的 Ｎ 甲基一 － 一 Ｄ 天门冬氨酸（ Ｍ Ａ） Ｎ Ｄ 受体亚单位 、 钙结合蛋 白及脑 源性神经营养 因子。其 中神经营养因子能够激活 Ｎ 一Ｂ并诱导与细胞分化、 ＦＫ 存活和神经突起生长有
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ｆｈ ｏｔ Ｄ Ｌｓ ｅｇ ｒ ｅｔ ， Ｄ ６ ｔ ｒ ｌ ｅ丽ｄ 月Ｌ ｃ ｎｅ ｅ ｐ ｒ Ｃ ３ ．Ａ ｅ ｓｅ ｉ 及 ｖ ａ ｒ ｃ ｏ ｈｏ ｒ ｃｏ －
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关键词： 缺血性脑损伤； 认知功能障碍； 大脑可塑性；ＦＫ ； Ｎ 一Ｂ 认知康复
认知功能障碍指的是脑 的器质性病变所造成 的病人在知觉 、 意、 注 言语、 记忆 以及思维等高级 皮层机能方面出现的机能障碍。这些 障碍与偏瘫 等肢体功能障碍一样 ， 给病人 的 日常生活带来了诸 多不便 ， 并且成为病人回归社会及工作岗位的主要 困难。不论是 中风 、 肿瘤 、 外伤还是早产儿、 新生 儿脑损伤 ， 都包含了缺血性脑损伤的病理改变。本 文就缺血性脑损伤与认知功能障碍的表现 、 基础研 究及治疗等做一综述 ， 期望为临床与相关基础研究 提供可能的参考。 １ 缺血性脑损伤常见的认知功能障碍 常见的认知障碍类型包括知觉认 识功能障碍 或失认症（ｇｏ。 、 ａｌ ） 运用功能障碍或失用症（ ａ － ｌｓ ｉ 叩ｒ ｘ
【 〕王瑞金， ３ ２ 王得新， 王佳伟， 巨细胞病毒感染对内皮 等． 细胞凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体一 ｍ Ｎ ｌ Ｒ Ａ表达
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收稿日 ２ ７ 肠 一 ； 期： 一 ） Ｘ （ ２ １ 修回日期二 一 一 ２ 加７ ０ ２ ９ ７ 作者简介： 林晓燕（９ 一）女， １８ １ ， 在读研究生， 主要从事研究脑损伤与认知功能障碍的研究。 通讯作者： ｌ％２ ）男， 陈翔（ 一 ， 博士， 教授， 硕士研究生导师， 主任。Ｅ血Ｕ ｃ Ｉａｇ２ ＠ｙ ｃ ｃ ． ． ：ｈＤ ｎ月阅５ ａ ． ｃ ｅ ｕ ｈ ｏ ｎ ｏｍ
留永久的神经缺 陷， 包括精神发育迟 滞、 癫痛 、 脑 瘫及智力低下等。一项前瞻性研究发现低风险早
上述各种训练方式 ， 尤其是复杂运动均涉及主动学 习和记忆的过程。因此这些复杂运动训练作为缺 血性脑损伤后学习认知功能的检测是一确实有效
的方法 。
产儿 ３ ４岁时的认知功能发育状况， 一 包括智能、
语言理解力和表达力 、 知觉和视觉运动能力 、 操作 记忆力 、 往意力和行为问题等 ， 即使缺乏主要 的神 经系统体征 ， 其评分却均低于正常对 照组。临床 上， 很多儿童的社会认知功能问题往往是神经发育 障碍的一部分 ， 例如患有语 言障碍 、 孤独症、 阿斯 伯格综合征、 注意缺陷多动障碍的儿童都会伴有社 会认知能力的缺陷或不足。 ２ 缺血性脑损伤时认知功能障碍的基础研究进展 ２ １ 动物模型 ． 目前缺血性脑损伤研究 的主要途径是建立动 物模型。动物模型包括 啮齿类 和灵长类 。虽然灵 长类动物模型跟人类更接近 ， 具有数量较多的白质 与相对较高认知功能 ， 能够观察到脑血管疾病 的慢 性神经行为学改变 ， 但受实际条件的限制而较少使 用。小 鼠具有对特殊基因进行处理的能力， 从而能 进行更多的细节机制 的研 究 。 目前有关 学 习认 知 等功能的研究多选择在资料全面、 技术成熟的缺血 性脑损伤动物模型的基础上开展 ， 如大鼠大脑中动
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缺血性脑损伤与认知功能障碍
林晓燕 综述 陈翔 审校
温州医学院附 属第二医院暨育英儿童医院康复中心和脑科中 浙江省温州市３ ０７ 心， ５ ２２
摘 要： 认知功能障碍常见于影响脑功能的任何过程， 不论是中风、 肿瘤、 外伤还是早产儿、 新生儿脑损伤， 都涉及到缺血 性脑损伤的病理改变。大脑可塑性（ 朋ｉ ） 目前研究最多的认知作用机制，ＦＫ 川 ｌｉ 是 ｃ ｙ ｔ Ｎ 一Ｂ转录调节在缺血性脑损伤学习、 记忆以及突触可塑性中起重要作用， 其药理学和基因处理以及调节信号可能会在认知功能障碍治疗上指引新的方向。本 文就缺血性脑损伤与认知功能障碍的机制、 基础研究进展及治疗等方面进行综述。
ａ 注意障碍、 ｉ 、 ） 记忆障碍或遗忘症（ ｅ ） 思维 ｎ ａ ｍ ｉ ａ ｓ 、 障碍等。认知功能障碍常见于影响脑功能的任何 过程。轻的可只影响记忆 、 注意等， 重的可导致痴 呆， 甚至植物状态。痴呆是认知功能障碍的临床综 合征 ， 据报道 我 国 ６ ０岁 以上人群痴呆患病率 为 ０７ ％ 一 ． ６ ． ５ ４ ９ ％。普通人群 中 １ ３的人有发生 中 ／ 风、 痴呆或两者都有的危险， 高达 ６ ％的中风者有 ４ 某种程度的认知损害 ， 并且其 中 １ ３会 发展成痴 ／ 呆。认知损害与人们容易发生脑血管疾病的风险
［ １ ａ昭 Ｙ Ｕ ， ｈ Ｙ ｅ公 ２ 」Ｗ ， ｕＹ Ｚ哪 ， ｔ ．乃ｅ ｌｏｔ Ｃ ９ ， ｏ ｆｅ ｒｅ ｈ Ｄ ５ Ｃ ３ ｎ Ｇ Ｆｂｔ ｅ ｌｄｄ 二ｉ ｈｍ ｃｏｅ ｏ ｎ ８ａｄＴ ａ ｕｎ ｔ ｕ ｇ ｅ ｎ ｖ ａ 尹ｍｇ ｖ ｌ ａ 如５
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干细胞的增殖、 转移和分化过程也有重要作用［ 。 ］ ８
分离培养的神经干细胞能够替代 中枢神经系统丢 失的细胞 ， 而为帕金森病和 Ａ 从 Ｄ等神经变性疾病
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成熟的神经系统中， 突触中兴奋性传导信号激 活 Ｎ 一Ｂ 在学习、 ＦＫ ， 记忆 以及突触可塑性 中起重要
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【２ ２ 」牛玉宏， 许从峰， 史剑慧， 巨细胞病毒感染加剧 等． ｏ ｐ ａ Ｅ基因敲除小鼠动脉粥样硬化． 中国人兽共患病杂
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【 ９ ｕａ ｚ Ｙｎ Ｈ， ｇ ， 以 ｃ ｓ ｔ ａ ｆ ｔｎ １ 〕Ｑｎ ， ａ ｇ ｂＯ ｙ ｅ ． ｏ ｔ ｉ ｎ ｏ ｉ － ｔ ｎｒ ｏ ｄ ｎ ｏ ｃ ｕ ｎ ｃ
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万方数据
致痴呆的发病比例比统计更高［。 １ ３
缺血缺 氧 ｈｐ ａｉａ ，Ｈ （ ｙ 石 一 ｈ而ａ ｌ 是导 致 早 产 ｏ ｃ ｓ ）
单或不运 动更能有效改善梗死后 的行为功能表现 。
儿、 脑损伤新生儿的日后神经缺陷的主要原因［。 ］ ’ 大约４ ％的缺血缺氧脑损伤的新生儿死亡或者遗 ５
试、 视觉空 间配 对 学 习测 试 、 间记 忆 测 试 、 级 空 高
作用〔 。众多实验数据支持突触能够产生引导长 ‘ ］ ０
时程神经元变化的信号 ， 经过轴突或树突到达核 内 能调节基 因的表达。Ｎ 一Ｂ作为突触一 ＦＫ 核信号机制 从树突到核内的汇集可能是长时程记忆（ｏ 一ｒ ｌｇｔ ｎ ｅ ｍ ｍｍ ， Ｍ） ｅｏ Ｌ 形成的分子机理的组成部分。。Ｒ ｙ ｒ Ｔ 一ｅ ｌ 基 因敲除小 鼠在旋 臂 迷 宫 、 Ｏ Ｍ 币。水 迷 宫 、 惧 条 恐 件反射实验和抑制逃避实验等空 间和联想记忆试 验表现联想记忆的损害， 而在不依赖海马功能的非 空间或信 号 实 验方 面则 不表 现 出相应功 能 的减
２ ３ Ｎ ・ 与中枢神经系统 ． Ｆ妞 许多刺激都能诱导神经元和胶质细胞 中 Ｎ － Ｆ Ｋ Ｂ活化 ， 包括细胞 因子 、朋 配体、 Ｆ 谷氨酸 、 生长 因 子 以及突触活动 。神经元 中 Ｎ 一Ｂ介 导 的基 因编 ＦＫ 码产物包 括 促细胞 生存 的 Ｂｌ （ ｃ 一 抗凋 亡蛋 白） ２ ， Ｍ 一Ｏ ｎＳ Ｄ和凋亡蛋 白抑制物 ， 诱导凋亡的 Ｂ 以及 ｘ ａ 调节离子 内环境稳定和突触可塑性 的 Ｎ 甲基一 － 一 Ｄ 天门冬氨酸（ Ｍ Ａ） Ｎ Ｄ 受体亚单位 、 钙结合蛋 白及脑 源性神经营养 因子。其 中神经营养因子能够激活 Ｎ 一Ｂ并诱导与细胞分化、 ＦＫ 存活和神经突起生长有