08外源化学物致癌作用
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第八章外源化学物致癌作用
大多数非致癌物无致突变性。
结果：阳性：可能是具有遗传毒性的致癌物，也可能
是具有遗传毒性的非致癌物；阴性：可能是具有非遗 传毒性的非致癌物，具有非遗传毒性的致癌物。
优势：方法简单、快速、费用低、无需特殊检测仪器。 不足：无法检出具有非遗传毒性的致癌物。
三、细胞恶性转化试验
原理：外源因素对体外培养的细胞所诱发的恶性表型改变，当
如何对外源化学物的致癌性进行检测？
研究思路
筛查：化学物构效关系分析，致突变组
合试验，细胞恶性转化试验。
筛查实验结果阳性：经典的动物诱
癌试验。
一、定量-构效关系（QSAR）分析
原理：从一种同系物着手，找出该系物质化学结构中
与致癌性关系最密切的结构成分，以及其他结构成分 改变时所产生的影响。
方法：利用理论计算和统计分析工具来研究化合物结
例如： －－代表性的化学物：多环芳烃，芳香胺类化合物，喹啉，硝基呋喃， 亚硝胺类，甲醛和乙醛。 －－天然物质：黄曲霉毒素B1，环孢素A，烟草，烟气，槟榔，酒精性 饮料。
（三）促癌剂 本身并不致癌，但对致癌物有促进作用。
佛波酯－－两阶段小鼠皮肤癌诱发试验 苯巴比妥－－大鼠或小鼠肝癌 色氨酸及糖精－－膀胱癌 丁基羟甲苯－－小鼠肺肿瘤、肝细胞腺瘤、膀胱癌； DDT、多氯联苯、氯丹、二恶英－－肝癌
对照组肿瘤自发率越高，而染毒组肿瘤发生率 越低时，所需动物数越多。
对照组肿瘤自发生率为1％，染毒组肿瘤发生率为20％时，每组 动物需要40只才能有90％把握度为阳性。
自发率上升10％，每组动物数需214只。
3.剂量设计
高剂量：美国NCI推荐以最大耐受剂量(MTD) 。尽可能大，但又不
致死。
中剂量：中及低剂量组则按等比级数下推，如分别为上一个剂量水
结果：阳性：可能是具有遗传毒性的致癌物，也可能
是具有遗传毒性的非致癌物；阴性：可能是具有非遗 传毒性的非致癌物，具有非遗传毒性的致癌物。
优势：方法简单、快速、费用低、无需特殊检测仪器。 不足：无法检出具有非遗传毒性的致癌物。
三、细胞恶性转化试验
原理：外源因素对体外培养的细胞所诱发的恶性表型改变，当
如何对外源化学物的致癌性进行检测？
研究思路
筛查：化学物构效关系分析，致突变组
合试验，细胞恶性转化试验。
筛查实验结果阳性：经典的动物诱
癌试验。
一、定量-构效关系（QSAR）分析
原理：从一种同系物着手，找出该系物质化学结构中
与致癌性关系最密切的结构成分，以及其他结构成分 改变时所产生的影响。
方法：利用理论计算和统计分析工具来研究化合物结
例如： －－代表性的化学物：多环芳烃，芳香胺类化合物，喹啉，硝基呋喃， 亚硝胺类，甲醛和乙醛。 －－天然物质：黄曲霉毒素B1，环孢素A，烟草，烟气，槟榔，酒精性 饮料。
（三）促癌剂 本身并不致癌，但对致癌物有促进作用。
佛波酯－－两阶段小鼠皮肤癌诱发试验 苯巴比妥－－大鼠或小鼠肝癌 色氨酸及糖精－－膀胱癌 丁基羟甲苯－－小鼠肺肿瘤、肝细胞腺瘤、膀胱癌； DDT、多氯联苯、氯丹、二恶英－－肝癌
对照组肿瘤自发率越高，而染毒组肿瘤发生率 越低时，所需动物数越多。
对照组肿瘤自发生率为1％，染毒组肿瘤发生率为20％时，每组 动物需要40只才能有90％把握度为阳性。
自发率上升10％，每组动物数需214只。
3.剂量设计
高剂量：美国NCI推荐以最大耐受剂量(MTD) 。尽可能大，但又不
致死。
中剂量：中及低剂量组则按等比级数下推，如分别为上一个剂量水
外源化学物致癌作用
性； 5）肿瘤细胞来源于单克隆； 6）癌基因的突变以及抑癌基因的突变或缺失在肿瘤细
胞中普遍存在，而且突变的基因型可以通过细胞分 裂传递给子代细胞。
DNA加合物(Adduct)
外源化学物与DNA碱基共价结合形成DNA加 合物
DNA加合物是DNA损伤的主要形式 后果：碱基突变、缺失、插入、交联、DNA链
一、体细胞突变学说
当生物在某些化学因素、物理因素、生物因素 的作用下，生物细胞中的遗传物质发生了突然 的改变，引起细胞的形态与功能失调，从而导 致机体的衰老。
体细胞突变学说提出的证据
1）致癌物代谢活化后生成的DNA加合物诱导基因突 变；
2）大多数致癌物在致突变实验中呈阳性； 3）DNA修复缺陷可以导致肿瘤发生； 4）在许多肿瘤组织中发生染色体畸变或基因组不稳定
化学致癌过程
引发(initiation) 促长(promotion) 进展（progression)
1．引发阶段：
相对迅速的过程 化学致癌物对靶细胞DNA产生损伤作用，经细
胞分裂增殖固定下来，造成单个或少量细胞发 生永久性不可逆转的遗传性改变，成为启动细 胞。
具有引发作用的化学物质，称为引发剂 (initiator),单独作用一般不会引起肿瘤
四、癌变的阶段学说
上世纪 40 年代,提出：化学致癌的两阶段学说,即引 发(启动, initiation)和促长(promotion)两个阶段
第八章 外源化学物致癌作用 Chemical Carcinogenesis
毒理学教研室
概要
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节
化学致癌过程 化学致癌机制 化学致癌相关的分子事件 化学致癌物的分类 化学致癌筛查的基本方法
胞中普遍存在，而且突变的基因型可以通过细胞分 裂传递给子代细胞。
DNA加合物(Adduct)
外源化学物与DNA碱基共价结合形成DNA加 合物
DNA加合物是DNA损伤的主要形式 后果：碱基突变、缺失、插入、交联、DNA链
一、体细胞突变学说
当生物在某些化学因素、物理因素、生物因素 的作用下，生物细胞中的遗传物质发生了突然 的改变，引起细胞的形态与功能失调，从而导 致机体的衰老。
体细胞突变学说提出的证据
1）致癌物代谢活化后生成的DNA加合物诱导基因突 变；
2）大多数致癌物在致突变实验中呈阳性； 3）DNA修复缺陷可以导致肿瘤发生； 4）在许多肿瘤组织中发生染色体畸变或基因组不稳定
化学致癌过程
引发(initiation) 促长(promotion) 进展（progression)
1．引发阶段：
相对迅速的过程 化学致癌物对靶细胞DNA产生损伤作用，经细
胞分裂增殖固定下来，造成单个或少量细胞发 生永久性不可逆转的遗传性改变，成为启动细 胞。
具有引发作用的化学物质，称为引发剂 (initiator),单独作用一般不会引起肿瘤
四、癌变的阶段学说
上世纪 40 年代,提出：化学致癌的两阶段学说,即引 发(启动, initiation)和促长(promotion)两个阶段
第八章 外源化学物致癌作用 Chemical Carcinogenesis
毒理学教研室
概要
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节
化学致癌过程 化学致癌机制 化学致癌相关的分子事件 化学致癌物的分类 化学致癌筛查的基本方法
08课后习题参考答案毒理学
名词解释抑癌基因细胞内一类能对抗肿瘤作用的基因，在控制细胞增长、增殖等过程其负调控的作用，而在诱导细胞分化及诱导细胞凋亡的过程则发挥正向调节的作用。
填空题根据化学致癌物引起癌变的机制和模式，可将其分为遗传毒性致癌物、表观遗传毒性致癌物。
致癌的过程大致分为引发、促长、进展3个阶段。
致癌物检测方法：短期试验、哺乳动物致癌试验和流行病学调查。
问答题请简答外源化学物致癌作用的引发、促长、进展阶段的主要特征。
答：引发阶段：不可逆、需要通过细胞分裂加以固定、剂量-反应显示没有可测定的阈值，无可测定的最大反应、存在自发的引发作用、对外源性化学物质和其他化学因素敏感、引发作用必须发生在促长作用之前，“纯”引发作用在无促长时不导致肿瘤。
促长阶段：可逆性；促长剂通常是非致突变物，需要持续和反复暴露；促长剂的有效性仅出现在引发作用之后；促长细胞群的存在取决于促长剂的持续存在；内源性促长剂可起自发促长作用；剂量-反应显示有可测定的阈值，有可测定的最大效应；对饮食和激素等因素敏感；促长作用的相对效力取决于达到最大效应的时间和剂量速率。
进展阶段：不可逆、伴随生长率和侵袭性的增加出现核型异常，核型不稳定性导致细胞基因组结构的形态学改变、有可测定的和/或形态学可描述的细胞基因组的改变、进展的早期阶段对环境因素敏感、可见良性和/或恶性肿瘤、促进剂可促进细胞进入该阶段，但可能不是引发剂、可以发生自发的进展作用。
假设有一种化学物质，现在怀疑它可能是引发当地癌症高发的原因，请你设计一个实验流程，帮助判定此种物质是否为致癌物。
答：化学致癌物的判定是一项艰巨、耗时、复杂的工作。
人群流行病学调查和动物试验结果是评价化学物致癌危险性的两类主要证据。
流行病学的调查结果是确定人类致癌物的唯一手段，其可信度取决于严密的设计且研究过程受许多因素的限制和干扰。
啮齿类动物的长期致癌试验是确认动物致癌物的较可靠方法，但动物试验花费大，且周期长。
目前通用的是先使用一些体外试验进行初步筛查，因为这些试验都各有优缺点，要整合各方面的资料数据，综合分析后，做出客观判断，如果出现阳性结果再进一步实行动物试验。
第八章 外源化学物致癌作用(共109张PPT)
DNA损伤-----修复-----突变-----肿瘤
36
（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因
➢癌基因激活，导致肿瘤的阳性增殖，原 癌基 因突变为癌基因后通常过度表达
➢癌基因的两个等位基因中的单个基因突 变可
以影响细胞表型 ➢抑癌基因的产物能阻断肿瘤的细胞生长，抑
癌基因突变后丧失其功能 ➢抑癌基因的两个等位基因都必须失活才 能改
如亚硝胺类，多环芳烃
27
前致癌物 代谢酶 近致癌物 代谢酶 终致癌物
➢前致癌物(precarcinogens): 本身并不直接致癌，必须在体内
经代谢转化才具有致癌作用，尚未代 谢活化的形式，即母体化合物。如亚 硝胺类，多环芳烃
28
➢近致癌物(proximate carcinogens) : 指前 致癌物经代谢活化过程形成的中间 产物， 必须进一步代谢活化才具有致癌作用的物 质。
肿瘤是我国劳动年龄人口尤其是最佳劳动 感基因(tumor susceptibility gene)。
依赖活化的前致癌物： 多环芳烃、亚硝胺、芳基胺
人口的首要死亡原因，在35-59岁年龄人口 HIV—多发性人类肿瘤
❖ 致癌物多数具有遗传毒性 在组合试验中有一项是阳性结果，即可认为该受试物为致突变物，因而就可能是遗传毒性致癌物。
同的特点，即皆为亲电子剂。
23
第一节 化学致癌的机制
24
➢ 致癌作用是复杂的、多阶段、多基因参 与、 长期累积的过程，涉及基因表达、细胞生理 和生化等多种变化
➢ 从本质上说，肿瘤是一种遗传物质改变导致的
疾病，即遗传病 ➢ 大多数环境因素的致癌作用都是通过影响
遗传基因起作用的，肿瘤是细胞中多种基 因突变累积的结果
14
/10/10/l0/10万，增长达38.60％。全世 EB病毒—鼻咽界癌和新恶性淋发巴瘤癌症患者中，中国占有1/5。
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（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因
➢癌基因激活，导致肿瘤的阳性增殖，原 癌基 因突变为癌基因后通常过度表达
➢癌基因的两个等位基因中的单个基因突 变可
以影响细胞表型 ➢抑癌基因的产物能阻断肿瘤的细胞生长，抑
癌基因突变后丧失其功能 ➢抑癌基因的两个等位基因都必须失活才 能改
如亚硝胺类，多环芳烃
27
前致癌物 代谢酶 近致癌物 代谢酶 终致癌物
➢前致癌物(precarcinogens): 本身并不直接致癌，必须在体内
经代谢转化才具有致癌作用，尚未代 谢活化的形式，即母体化合物。如亚 硝胺类，多环芳烃
28
➢近致癌物(proximate carcinogens) : 指前 致癌物经代谢活化过程形成的中间 产物， 必须进一步代谢活化才具有致癌作用的物 质。
肿瘤是我国劳动年龄人口尤其是最佳劳动 感基因(tumor susceptibility gene)。
依赖活化的前致癌物： 多环芳烃、亚硝胺、芳基胺
人口的首要死亡原因，在35-59岁年龄人口 HIV—多发性人类肿瘤
❖ 致癌物多数具有遗传毒性 在组合试验中有一项是阳性结果，即可认为该受试物为致突变物，因而就可能是遗传毒性致癌物。
同的特点，即皆为亲电子剂。
23
第一节 化学致癌的机制
24
➢ 致癌作用是复杂的、多阶段、多基因参 与、 长期累积的过程，涉及基因表达、细胞生理 和生化等多种变化
➢ 从本质上说，肿瘤是一种遗传物质改变导致的
疾病，即遗传病 ➢ 大多数环境因素的致癌作用都是通过影响
遗传基因起作用的，肿瘤是细胞中多种基 因突变累积的结果
14
/10/10/l0/10万，增长达38.60％。全世 EB病毒—鼻咽界癌和新恶性淋发巴瘤癌症患者中，中国占有1/5。
第8章 外源化学物致癌作用
7,8-二醇-9,10环氧化物等
AHH:芳烃氢化酶
EH:环氧化物水化酶
23
二、化学致癌过程
• 化学致癌作用机制目前还有许多尚未彻 底阐明。一般认为，化学致癌作用是一 个多因素、多基因参与的多阶段过程。
24
• 肿瘤的发生是一个长期的、多阶段改变 累积的过程，具有多基因控制和多因素 调节的复杂性。目前较公认的阶段学说 认为至少包括3个阶段
•
引发细胞在形态上与正常细胞很难区别。 引发细胞不具有生长自主性，因此不是 肿瘤细胞。 只有引发无促长时不导致肿瘤。 引发剂作用的靶主要是原癌基因和肿瘤 抑制基因。 对外源化学物及其他化学因子敏感。
28
2、促长阶段
为化学致癌作用第二阶段。引发细胞 增殖成为癌前病变或良性肿瘤（引发 细胞群）的过程。 促进作用选择性地使启动细胞增殖加 快或细胞凋亡减缓，实现克隆扩增， 导致局部增殖并引起良性局灶性病理 损害如乳头瘤、结节或息肉。 • 促长剂（promotor）或促癌物：具有 促长作用的化学物质，称为促长剂。
1、癌基因和原癌基因 2、抑癌基因
42
(一) DNA加合物
致癌物 DNA 突变
生物转化 酶系统 修复失败
代谢活化 DNA加合物
终致癌物 (亲电基团) DNA分子
部分恶性转化
肿瘤
43
• DNA加合物提供了致癌物暴露和DNA原 始损伤的证据，反映致癌物吸收、代谢 和修复等互相作用的综合效应，代表致 癌物的生物有效剂量。 • DNA加合物的数量与致癌性有密切关系。 • DNA加合物可作为人类肿瘤的接触（效 应）生物学标志。
13
研究发现，通常在染料化工发展15-20年后， 职业性膀胱癌相继发生。 • 德国1860年始制造染料，1895年首先报 道品红染料生产工中3例膀胱癌； • 美国染料生产始于1917年，1934年出现 职业性膀胱癌； • 日本的染料化工1925投产，报道首例职 业性膀胱癌的时间是1940年； • 我国的染料生产大约在1940年开始， 1959年天津报道第1例职业性膀胱癌。
外源化学物的致癌作用
化学致癌的特点
具有一定的剂量-反应关系
01
具有一定潜伏期
02
具有协同性和累积性
03
是一个多阶段的过程
04
到一定程度不可逆
05
受宿主因素的影响
06
第二节 化学致癌物的分类**
根据致癌物对人类和动物的致癌作用分类
2类，A组很可能对人致癌（63种）对人致癌性证据有限，但对动物致癌性证据充分， B组可能对人致癌（234种）人致癌性证据有限，对动物致癌性证据也不充分。 1类，确认的人类致癌物（87种）：证据充分（流行病学、动物实验均得到证实）
国际癌症研究所(IARC) 分为四类：
4类，很可能对人不致癌（1种）对人可能是非致癌物。
1
3类，可疑对人致癌（493种）现有证据未能对人类致癌性进行分级评价。
2
根据化学致癌物作用机制分类
遗传毒性致癌物 直接致癌物 间接致癌物 无机致癌物
（二）非遗传毒性致癌物
01
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3．结果分析
多发性 ：是指一个动物出现多个肿瘤或一个器官出现多个肿瘤。是化学致癌的又一特征。一般计算每一组的平均肿瘤数。
潜伏期 致癌物剂量越大潜伏期越短。可以用各组第一个肿瘤出现的时间作为该组的潜伏期。
3．结果分析
致癌指数
4．结果评定
阳性结果：染毒组应与对照组作显著性检验。存在剂量反应关系，并与对照组差异显著时，为阳性结果。
结果的观察、分析和评定 一般观察： 体重、外观、活动、摄食是否正常，肿瘤出现时间、部位、数目、性质、大小，死亡时间。 病理检查
3．结果分析
肿瘤发生率：需要计算肿瘤总发生率、恶性肿瘤总发生率、各器官或组织肿瘤发生率和恶性肿瘤发生率，以及各种类型肿瘤发生率。 指一组实验动物中发生肿瘤的动物数与该组有效动物数之比。有效动物数指最早出现肿瘤时该组存活动物数。
第八章 外源化学物的致癌作用
不良饮食习惯
• 食物在油煎炸时温度高达200℃以上，油脂进行着 复杂的氧化、聚合、环化等反应。尤其经反复高温 的剩油炸后可产生致癌物和促癌物。国外报道，多 次使用的剩油加到饮料中可诱发大鼠肿瘤。这就是 我们叫大家少吃油条、油炸臭豆腐的原因。 • 烟熏食物 熏肉在制作过程中产生致癌物——3．4苯并芘，并 可渗透到食物去。 • 饮酒 国外报道，饮酒可增加妇女患乳腺癌的危险性，且 随饮酒量增大而增高。 • 霉菌 已知有20多种霉菌及其毒素对动物有致癌性。我 国食管癌和肝癌的高发可能与居民摄入霉菌污染的 食物有关。
按化学致癌物的化学结构分类：
• • • • • • • • 烷化剂 多环芳烃类化合物 芳香胺类化合物 氨基偶氮累染料 亚硝胺类化合物 黄曲霉毒素 植物毒素 金属致癌物
根据化学物质对人类的致癌作用分 类：
• 肯定对人类有致癌作用的物质 • 对人类疑有致癌作用的物质 • 对人类具有潜在致癌能力的物质
进展阶段——第三阶段
• 在肿瘤形成过程中，在促进之中或之 后，细胞表现出不可逆的遗传学改变 • 标志： 遗传不稳定性增加和恶性变化，在形 态上或功能代谢和行为方面逐渐表现 出肿瘤的特征。
2 遗传易感性与化学致癌
• 基因遗传多态性 多态性是指在一个生物群体中，同时和经 常存在两种或多种不连续的变异型或基因 型或等位基因，亦称遗传多态性或基因多 态性。从本质上来讲，多态性的产生在于 基因水平上的变异，一般发生在基因序列 中不编码蛋白的区域和没有重要调节功能 的区域。 • 单核苷酸多态性：在基因组水平上由单个 核苷酸的变异引起的DNA序列多态性 人类可遗传变异中最常见的一种，占所有 已知多态性90%以上。
化学致癌物的主要特性
• 致癌作用依赖于化学致癌物的剂量 • 化学致癌物的致癌潜伏期很长
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化学致癌作用(chemical carcinogenesis)：是指化学物质引起 或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。
化学致癌物(chemical carcinogen)：凡是能引起生物体肿瘤， 增加其发病率或死亡率的化学物。
2020/6/15
3
➢ 1775年由英国的Pott报导煤烟和煤焦油是清扫烟囱工人阴 囊癌的主要病因 。
➢对饮食和激素等因素敏感
➢促202长0/6/作15 用的相对效力取决于达到最大效
13
应的时间和剂量速率
引发剂与促癌剂对小鼠皮肤诱发肿瘤的阶段性
组 别 肿瘤
（1）I I I I I I I I I + 反复多次给予引发剂可诱发肿瘤
（2）I
－ 引发后无促癌剂则不能发生肿瘤
（3）P P P P P P P P － 无引发剂，仅有促癌剂也不发生肿瘤
突变细胞
2. 促长阶段（Promotion)
突变细胞在内、外因素的作用下， 促进肿瘤细胞的分裂和增生
3.进展阶段（Progression)
生长速度快 侵袭性和转移能力强 生理生化和免疫性状改变
2020/6/15
6
2020/6/15
（进展）
7
正常 上皮
上皮过 度增殖
早期 腺瘤
中期 腺瘤
晚期 腺瘤
原 位 癌
➢ 促癌剂包括多种人类环境中存在的因子，如TCDD、苯巴比 妥，以及高盐高脂饮食、糖精、香烟烟雾等。其中烟雾既是 肺癌、胰腺癌、食道癌和其它器官癌的启动剂，同时也是促 癌剂。
➢ 人体内的一些内源性物质也具有促癌作用，如雌激素对乳腺 癌有促进作用；胆酸是结肠癌与肝癌的促进剂。
2020/6/15
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促癌剂的作用机理：
第八章 外源化学物致癌作用
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1
➢ 肿瘤(tumor,neoplasm)：具有分裂潜能的细胞受致癌因素作 用后，发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。人体 任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。
➢ 肿瘤分类：
1、良性肿瘤：呈膨胀生长，与周围组织有明显界限，多有包 膜，生长具有“自限性”，对机体的破坏性小。
（4）I P P P P P P P + 引发后，多次给予促癌剂则可发生肿瘤
（5）I P P P P
－ 引发后，促癌剂接触次数少不发生肿瘤
（6）P P P P P I － 先促癌剂，后引发剂也不发生肿瘤
（7）I P P P P P P + 引发后经过一定时间再给予促癌剂可发生肿瘤
①通过细胞毒性或激素作用刺激细胞增殖。如高脂肪饮食可使 乳腺癌的发病率增高，原因是高脂肪饮食可使催乳素分泌增 多，而催乳素对乳腺癌的发生有促进作用。
②抑制细胞间的信息互通，从而解除细胞生长的接触抑制，使 启动了的细胞能逃脱周围正常细胞的抑制，出现增殖失控。
③免疫抑制。
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1. 引发阶段（Initiation)
➢ 瑞典的Reher观察到，苯胺染料生产工人膀胱癌的发病率 升高，当时认为苯胺为致癌原因，后来发现主要与在其生 产中同时存在的联苯胺及β-萘胺有关。
➢ 英国的Kennaway从焦油沥青中分馏出致癌物苯并（a）芘， 又陆续报导了一些多环芳烃类物质可引起肿瘤的发病率提 高。
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4
第一节 化学致癌过程
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
2. 促长阶段（Promotion)
促➢长可阶逆段性的主要进特肿突征瘤变细细胞胞的在分内裂、和外增因长素的作用下，促
➢➢➢促促促长长长剂剂细通的胞3.进常有 群展是效 的阶生非性 存段致仅 在长（突出 取速P变现决r度o物在于g快re，引促ss需发长ion要作剂) 持用的续之持和后续存反在复暴露 ➢内源性促长剂可侵起袭自性发和促转长作移用能力强 ➢剂量-反应显示生有化可学测和定的免阈疫值性，状有改可变测 定的最大效应
生永久性的、不可逆的遗传性改变，成为突变细胞，或称 “启 动细胞”，诱发细胞突变的因素称为引发剂（启动剂）。 ➢ 启动细胞的表型可能正常，它必须通过克隆扩增才能形成损伤。 ➢ 在接触致癌物与发生细胞转化之间要有一个相当长的潜伏期， 需要启动效应的遗传传递。
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1. 引发阶段（Initiation)
细胞癌变的多阶段学说
➢肿瘤发生是一个长期的、多阶段、多基因改变累积
的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。 ➢化学致癌过程至少可分为:
引发（initiation） 促长（promotion） 进展（progression）
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1. 引发阶段（Initiation)
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
引2.发促阶长段阶的段（主P要ro特mo征tion)
➢不可逆突变细胞在内、外因素的作用下，促
➢需要进通肿过细瘤胞细分胞裂的加分以裂固和定增长
➢剂量-反应显示没有可测定的阈值，无可测定的 最3.大进反展阶应段（Progression) ➢存在自生发长的速引度发快作用 ➢对外源侵性袭化性学和物转质移和能其力他强化学因素敏感 ➢引发作生用化必学须和发免生疫在性促状长改作变用之前， “纯”引
2、恶性肿瘤：呈增殖失控，细胞异常分化，且具有侵袭和转 移能力。
（1）癌（carcinoma）：上皮细胞来源的恶性肿瘤 （2）肉瘤（sarcoma）：由间质细胞来源的恶性肿瘤
2020/6/15
2
毒理学中的“癌”是一种广义的概念，包括：癌、肉瘤及良 性肿瘤。实际上毒理学中所指的化学致癌作用，是指化学致 肿瘤作用。
2020/6/15 发作用在无促长时不导致肿瘤
10
2、促长阶段 ➢ 细胞在致癌物的作用下变成启动细胞后，在某些因素作用下，
以相对于周围正常细胞的选择优势进行克隆扩增，形成镜下 或肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤（如乳头状瘤或腺瘤）。 促长价段癌细胞的表型发生变化，恶性肿瘤细胞的各种性状 得以表达。起促 阶段 阶段
进展阶段
由抑癌基因APC丢失 开始，癌基因Ras突 变促进克隆的发展， 导致腺瘤发生。
抑癌基因DCC和p53缺失， 促进结肠肿瘤从良性到恶性 发展。
结肠癌的多阶段模型
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1、引发阶段
➢ 引发（启动）是遗传毒性发生的过程，是化学致癌的第一步。 ➢ 致癌物直接作用于DNA，引起基因突变，使单个或少量细胞发
化学致癌物(chemical carcinogen)：凡是能引起生物体肿瘤， 增加其发病率或死亡率的化学物。
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➢ 1775年由英国的Pott报导煤烟和煤焦油是清扫烟囱工人阴 囊癌的主要病因 。
➢对饮食和激素等因素敏感
➢促202长0/6/作15 用的相对效力取决于达到最大效
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应的时间和剂量速率
引发剂与促癌剂对小鼠皮肤诱发肿瘤的阶段性
组 别 肿瘤
（1）I I I I I I I I I + 反复多次给予引发剂可诱发肿瘤
（2）I
－ 引发后无促癌剂则不能发生肿瘤
（3）P P P P P P P P － 无引发剂，仅有促癌剂也不发生肿瘤
突变细胞
2. 促长阶段（Promotion)
突变细胞在内、外因素的作用下， 促进肿瘤细胞的分裂和增生
3.进展阶段（Progression)
生长速度快 侵袭性和转移能力强 生理生化和免疫性状改变
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（进展）
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正常 上皮
上皮过 度增殖
早期 腺瘤
中期 腺瘤
晚期 腺瘤
原 位 癌
➢ 促癌剂包括多种人类环境中存在的因子，如TCDD、苯巴比 妥，以及高盐高脂饮食、糖精、香烟烟雾等。其中烟雾既是 肺癌、胰腺癌、食道癌和其它器官癌的启动剂，同时也是促 癌剂。
➢ 人体内的一些内源性物质也具有促癌作用，如雌激素对乳腺 癌有促进作用；胆酸是结肠癌与肝癌的促进剂。
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促癌剂的作用机理：
第八章 外源化学物致癌作用
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➢ 肿瘤(tumor,neoplasm)：具有分裂潜能的细胞受致癌因素作 用后，发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。人体 任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。
➢ 肿瘤分类：
1、良性肿瘤：呈膨胀生长，与周围组织有明显界限，多有包 膜，生长具有“自限性”，对机体的破坏性小。
（4）I P P P P P P P + 引发后，多次给予促癌剂则可发生肿瘤
（5）I P P P P
－ 引发后，促癌剂接触次数少不发生肿瘤
（6）P P P P P I － 先促癌剂，后引发剂也不发生肿瘤
（7）I P P P P P P + 引发后经过一定时间再给予促癌剂可发生肿瘤
①通过细胞毒性或激素作用刺激细胞增殖。如高脂肪饮食可使 乳腺癌的发病率增高，原因是高脂肪饮食可使催乳素分泌增 多，而催乳素对乳腺癌的发生有促进作用。
②抑制细胞间的信息互通，从而解除细胞生长的接触抑制，使 启动了的细胞能逃脱周围正常细胞的抑制，出现增殖失控。
③免疫抑制。
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1. 引发阶段（Initiation)
➢ 瑞典的Reher观察到，苯胺染料生产工人膀胱癌的发病率 升高，当时认为苯胺为致癌原因，后来发现主要与在其生 产中同时存在的联苯胺及β-萘胺有关。
➢ 英国的Kennaway从焦油沥青中分馏出致癌物苯并（a）芘， 又陆续报导了一些多环芳烃类物质可引起肿瘤的发病率提 高。
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第一节 化学致癌过程
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
2. 促长阶段（Promotion)
促➢长可阶逆段性的主要进特肿突征瘤变细细胞胞的在分内裂、和外增因长素的作用下，促
➢➢➢促促促长长长剂剂细通的胞3.进常有 群展是效 的阶生非性 存段致仅 在长（突出 取速P变现决r度o物在于g快re，引促ss需发长ion要作剂) 持用的续之持和后续存反在复暴露 ➢内源性促长剂可侵起袭自性发和促转长作移用能力强 ➢剂量-反应显示生有化可学测和定的免阈疫值性，状有改可变测 定的最大效应
生永久性的、不可逆的遗传性改变，成为突变细胞，或称 “启 动细胞”，诱发细胞突变的因素称为引发剂（启动剂）。 ➢ 启动细胞的表型可能正常，它必须通过克隆扩增才能形成损伤。 ➢ 在接触致癌物与发生细胞转化之间要有一个相当长的潜伏期， 需要启动效应的遗传传递。
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1. 引发阶段（Initiation)
细胞癌变的多阶段学说
➢肿瘤发生是一个长期的、多阶段、多基因改变累积
的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。 ➢化学致癌过程至少可分为:
引发（initiation） 促长（promotion） 进展（progression）
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1. 引发阶段（Initiation)
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
引2.发促阶长段阶的段（主P要ro特mo征tion)
➢不可逆突变细胞在内、外因素的作用下，促
➢需要进通肿过细瘤胞细分胞裂的加分以裂固和定增长
➢剂量-反应显示没有可测定的阈值，无可测定的 最3.大进反展阶应段（Progression) ➢存在自生发长的速引度发快作用 ➢对外源侵性袭化性学和物转质移和能其力他强化学因素敏感 ➢引发作生用化必学须和发免生疫在性促状长改作变用之前， “纯”引
2、恶性肿瘤：呈增殖失控，细胞异常分化，且具有侵袭和转 移能力。
（1）癌（carcinoma）：上皮细胞来源的恶性肿瘤 （2）肉瘤（sarcoma）：由间质细胞来源的恶性肿瘤
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毒理学中的“癌”是一种广义的概念，包括：癌、肉瘤及良 性肿瘤。实际上毒理学中所指的化学致癌作用，是指化学致 肿瘤作用。
2020/6/15 发作用在无促长时不导致肿瘤
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2、促长阶段 ➢ 细胞在致癌物的作用下变成启动细胞后，在某些因素作用下，
以相对于周围正常细胞的选择优势进行克隆扩增，形成镜下 或肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤（如乳头状瘤或腺瘤）。 促长价段癌细胞的表型发生变化，恶性肿瘤细胞的各种性状 得以表达。起促 阶段 阶段
进展阶段
由抑癌基因APC丢失 开始，癌基因Ras突 变促进克隆的发展， 导致腺瘤发生。
抑癌基因DCC和p53缺失， 促进结肠肿瘤从良性到恶性 发展。
结肠癌的多阶段模型
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1、引发阶段
➢ 引发（启动）是遗传毒性发生的过程，是化学致癌的第一步。 ➢ 致癌物直接作用于DNA，引起基因突变，使单个或少量细胞发