他汀类药物安全性评价专家共识 2014

他汀类药物安全性评价专家共识2014：他汀为安全调脂药

2014-08-12 14:13来源：丁香园

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笔者按：随着他汀类药物越来越广泛地被应用于临床，其安全性一直备受关注。为纠正广大患者和医生可能存在的错误认识，提倡正确认识他汀安全性，在近日召开的血脂论坛上推出了他汀类药物安全性评价专家共识。

2014 年7 月19 日至7 月20 日，中国，长沙——由中南大学血脂与动脉粥样硬化研究所主办、中南大学湘雅二医院心血管内科承办的2014 年长沙血脂论坛在长沙召开，主要围绕血脂代谢、血脂与动脉粥样硬化发生、血脂管理等议题展开相关讨论，并对近20 年发表的所有重要临床试验结果进行细化解读，评价新近国际上发表的血脂相关指南，展望中国血脂指南的修改要点。

会上，论坛主席、中南大学湘雅二医院心血管内科主任兼中南大学血脂与动脉粥样硬化研究所所长赵水平教授作了题为《他汀类药物的安全性共识草案》的主题报告，重点对他汀的肝脏安全性、肌肉安全性、与新发糖尿病的关系、与认知功能改变和神经系统损害的关系、肾脏安全性等 5 个方面进行了相关论述。

他汀类的肝脏安全性高

赵水平教授表示，目前认为所有他汀类药物都可能引发肝酶增高（表1），具体机制目前仍不清楚，在所有接受他汀类治疗患者中，约1%～2% 出现转氨酶水平升高超过正常值上限 3 倍，但减量或停药后肝酶水平即可下降，即使不调整剂量，70% 也会自行下降；在肝酶增高后继续使用他汀类，没有引起肝衰竭的报道，也没有证据表明他汀与明显的肝损伤及肝衰竭有关，他汀治疗中肝衰竭发生率为百万分之一，并不高于普通对照人群。

对于非酒精性脂肪性肝病患者可安全地使用，慢性肝病或代偿性肝硬化亦不属于此类药的禁忌证。他汀相关异常无需肝功能监测。但也要注意到，对于活动性肝病、不明原因的转氨酶持续升高以及任何原因所致血清转氨酶升高超过正常上限 3 倍、失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭患者，要非常慎重地加以确认。

他汀类相关的肌病发生率低

他汀类偶可引起肌病，严重时可致命，但此种不良反应很少见。肌病包括肌痛（表现为肌肉疼痛无力，不伴CK 升高）、肌炎（有肌肉症状，并伴CK 升高）、横纹肌溶解（有肌肉症状，并伴CK 显著升高至10×ULN 以上，肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿）。

对照试验显示，他汀类引起的肌痛的发生率为仅为5%，且在安慰剂组与药物治疗组之间并无明显差异。少数重度肌病也呈剂量依赖性，其发生率约为0.1%-1%。严重的横纹肌溶解更是罕见的，发生风险约为0.04%-0.2%，呈剂量依赖性，且往往发生于合并多种疾病和（或）联合用药的患者。应用时尽量选择药物相互作用较小的他汀类药物，可降低肌病发生风险。

他汀相关肌病的确切机制目前还不清楚，易患因素有：①高龄患者，②体型瘦小、虚弱者，③多系统疾病，④多种药物合用，⑤特殊状态如感染、创伤、围手术期、强体力劳动，⑥合用药物或饮食，⑦他汀的用量，⑧特殊人群：甲状腺功能减退者、曾有CK 升高等，⑨遗传因素。

他汀对心血管的保护作用远大于新发糖尿病风险

研究显示，他汀类药物有增加新发糖尿病的风险，此为他汀的类效应，但是它对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病的风险，另外，患者基线年龄与新发糖尿病风险增加强相关。大剂量他汀类药物会轻度增加新发糖尿病风险，但是无论是绝对风险还是与他汀类药物减少主要心脑血管事件相比，该风险的危害均很低。

在适合他汀类药物治疗的人群中，需要继续使用，特别是对于有中高度心血管风险的人群及有明显动脉粥样硬化性心血管疾病的人群，他汀类的作用和地位毋庸置疑。应用他汀类药物的老年人群新发糖尿病的风险较高，需要注意监测血糖变化。

他汀与认知改变和神经损害无明显相关性

美国FDA 曾要求他汀类药物的说明书提示其存在失忆和意识模糊方面的不良反应。然而这些不良反应并未在大型临床试验中持续出现，即使出现通常也不严重，停药后就会消失。

他汀类药物相关的认知改变较少见，目前缺乏证据表明其与稳定性或进展性痴呆或阿尔茨海默之间存在相关性。两项针对AD 患者随机试验的荟萃分析表明：他汀类药物对认知功能无影响。

超过 2 万人参加的迄今最大规模降脂研究HPS 研究显示辛伐他汀组11 例出现外周神经病，安慰剂组则有8 例，两组并无显著差异。PROSPER 研究中，普伐他汀治疗组也未见外周神经病发生，对认知功能评价和身体伤残也无影响。

美国HLA 专家小组最新建议，他汀类药物对有心血管风险的患者的健康获益，远远大于认知功能障碍副作用的风险，当前已有数据不能确定这些副作用的真正发生率。不过，应该认真对待和妥善评估患者对于认知功能的主诉。

他汀类药物无明显肾毒性

也有病例报道他汀类药物对肾脏可能有损害作用，但在大规模临床试验中，很少观察到相关的肾脏损害。临床试验结果表明，他汀类药物不会增加急性肾功能衰竭发生的风险，服用他汀者肾衰竭发生率与未服用他汀者相似。美国FDA 及新药申请局（NDAs）的数据表明，现有他汀类药物均无明显肾毒性。

对于心血管疾病患者来说，他汀对肾功能的这种保护作用更为明显。他汀不会导致慢性肾病，相反，甚或可能延缓肾功能的减退。荟萃分析显示，他汀可减少慢性肾病患者的死亡率和心血管事件发生率，但对透析患者不带来或少有获益，而对肾移植患者的效果不确定。

NLA 肾脏专家组认为，尚无确凿证据证实他汀类药物与蛋白尿之间存在因果关系。他汀类药物可能是通过抑制受体介导的胞吞作用来阻碍近端肾小管的蛋白重吸收作用，导致蛋白尿的发生，这是一种类效应。经多项研究反复证实，应用瑞舒伐他汀后出现的蛋白尿为一过性，延长服用者蛋白尿可消失，即使是大剂量、长时期服用瑞舒伐他汀，也不会对肾功能造成损害。

他汀类是安全的调脂药

报告接近尾声时，赵水平教授发表结束语，“他汀是安全的调脂药，不恰当的强调和渲染他汀类药物的不良反应，会使众多本可从他汀明显获益的患者对用药产生怀疑和延迟用药，尤其是对那些心血管病高危患者，由于未能及时用药和强化降脂，而导致有严重后果的心血管事件的发生。”