他汀类药物安全性评价专家共识 2014
《他汀类药物》ppt课件共34页文档
•他汀类与华法林的相互作用
华法林主要由 CYP2C9、CYP3A4 和 CYP1A2 代谢，可能与他 汀类药物发生相互作用。因此他汀类药物与华法林联用时，应适 时监测患者的国际标准化比值（INR），相应调整药物。相对来 说，氟伐他汀与华法林相互作用最大，应避免联用。
•他汀类与钙拮抗剂的相互作用
非二氢吡啶类钙拮抗药地尔硫卓和维拉帕米是 CYP3A4 抑制剂，但目前研究认为两者合用较为 安全。但建议服用氨氯地平的患者，一天服用辛 伐他汀的量不得超过 20 mg。
4. 他汀类的安全性
他汀相关肌肉 症状（SAMS）
表 2 他汀相关毒性表型
横纹肌溶解
CK 比正常值上限高 10 倍，且没有其它原因导致的肌肉损伤。 更为权威的诊断标准为类似的CK升高以及肾功能损伤。然而， 他汀治疗期间，并不是所有的情况下CK显著升高都提示横纹 肌溶解，如一些没有接受他汀治疗的 CK 水平长期升高患者或 特发性高CK 血症患者。因此，他汀治疗前是否需要测定基线 CK 水平存在争议。
《他汀类安全性评价专家共识2014年》
《他汀类安全性评价专家共识2014年》
他汀与新发糖尿病
他汀类对心血管疾病的总体益处与新发糖尿病风险之比是9:1， 他汀类药物对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病风险。 如有患者在他汀类药物治疗过程中确诊糖尿病，强调减肥和降 糖药。
《他汀类安全性评价专家共识2014年》
运动也能够显著增加CK水平。而他汀治疗能够放大运动引起 的CK升高。因此，他汀治疗患者表现有CK升高时，应当考 虑是否是运动引起的。
《他汀类安全性评价专家共识2014年》
临床处理
《他汀类安全性评价专家共识2014年》
他汀与肝脏安全性
《他汀类安全性评价专家共识2014年》
《ACS患者强化他汀治疗专家共识》他汀安全性解读0708最终加审批号
SLD_LPT_150702_5192 有效期：2016年7月1日
2013年IDEAL肝功能亚组分析 评估基线ALT增高的患者阿托伐他汀80mg治疗影响
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•
IDEAL研究事后分析，共8863例患者有基线ALT记录
其中7782 (87.8%) 例ALT正常， 1081 (12.2%) 例ALT高于正常上限
长期强化治疗是为达到治疗目标的强化，建议LDL-C水平达到<70mg/dl(1.8mmol/L)或降幅>50%， 目的是降低近远期心血管事件和死亡，最终改善ACS患者的预后
中国介入心脏病学杂志 2014,22(1):4-6
SLD_LPT_150702_5192 有效期：2016年7月1日
2008年荟萃分析，评估不同强度他汀治疗的 疗效和安全性
SLD_LPT_150702_5192 有效期：2016年7月1日
肌肉安全性
《共识》对他汀肌肉安全性的推荐
• 不同他汀的严重肌肉不良事件发生率存在差别，但总体发 生率低。
• 一旦患者出现肌肉症状并伴CK>5ⅹULN，应停止他汀类 药物治疗。
• 回顾性分析显示，高剂量辛伐他汀增加肌损害风险，临床 应慎用
• According to the Expert Liver Panel, patients with chronic liver disease, nonalcoholic fatty liver disease, or nonalcoholic steatohepatitis may safely receive statin therapy.
• 产品说明书中取消“他汀治疗者常规定期监测肝酶” • 现在的产品说明书推荐：在开始他汀治疗前或临床出现
他汀类药物安全性评价专家共识
• 更改他汀种类：对肌病易感或停用后再次接受他汀治疗 的患者，尽量选用诱发肌病可能性相对较小的他汀。
• 调整药物剂量：大剂量他汀强化治疗过程中若出现相关 肌病，可适当减少他汀用量并严密观察临床症状及实验 室指标变化。
• 瑞舒伐他汀和阿托伐他汀血浆半衰期相对较长(15-20 h)，为他汀间断用药治疗提供可能。
咪达唑仑、皮质激素、他莫昔 芬、蛋白酶抑制、咪拉地尔、 地尔硫卓、维拉帕米、胺碘酮
利福平、苯巴比妥、 酮康唑、氟康唑、 苯妥英、曲格列酮 磺胺苯吡唑
2021/2/26
引深--他汀类药物相互作用
• 主要经CYP450 3A4代谢的他汀与CYP450 3A4抑制剂 合用，提高他汀的血药浓度
• 阿托伐他汀与氯吡格雷合用，显著提高血小板聚集 • 辛伐他汀与主要经CYP450 3A4代谢的药物合用，提高
2021/2/26
老年人他汀类药物治疗的安全性
肝肾功能正常的老年人他汀剂量一般不需要特别调整，但起始剂量 不宜过大，并应予以严密监测。
对于老年人群他汀与肾功能的关系，尚无相关资料，由于老年人的 肾功能随年龄增长而减退，因此老年人使用他汀时应评估肾功能， 并随访肾功能变化。
老年患者使用他汀时发生严重肌炎或横纹肌溶解非常罕见，但发生 肌肉症状并不少见，导致停药率增加。老年患者使用他汀时，应注 意是否存在他汀相关性肌病的危险因素，并随时复查血清CK水平。 另外应注意肌无力可能增加老人跌倒的几率。
2021/2/26
二、他汀与肌肉安全性
• FDA不良事件报告系统(AERS)数据显示，每百万例 服用他汀类药物者肌病发生为0.3～2.2例，横纹肌溶 解症为0.3～13.5例-----接受他汀治疗的患者出现肌炎 及严重的横纹肌溶解是罕见的，且往往发生于合并多种 疾病和（或）联合使用多种药物的患者。因此，选择药 物相互作用相对较小的他汀，可能降低肌病风险。
解读他汀类药物防治ISTIA的专家共识
解读他汀类药物防治IS/TIA的专家共识1 胆固醇与卒中的流行病学尽管流行病学资料并非一致地提示总胆固醇水平与卒中存在相关性,而针对卒中不同类型进行分析发现胆固醇水平与缺血性卒中相关性更大。
在冠心患者群中,随着胆固醇水平的增高,缺血性卒中的危险相应增加。
胆固醇每增加 1 mmol/L),缺血性卒中的危险增加25%[1]。
流行病学研究和随机临床对照研究表明随着LDL-C水平的降低,心脑血管事件的风险减少。
共识1 胆固醇水平增加是缺血性卒中/短暂脑缺血发作(TIA)的重要危险因素之一,其中LDL-C的升高与缺血性卒中发生密切相关。
降低LD-C是减少缺血性卒中风险的有效手段之一(I,A)。
2 他汀类药物与卒中的一级预防降低胆固醇水平主要通过治疗性生活方式改变和使用他汀类药物[2]。
使用他汀类药物并非单纯预防卒中,而是预防全身动脉粥样硬化性病变的进展,包括心脑血管及其他与动脉粥样硬化性病变相关事件的全面减少[3]。
降低胆固醇并不能完全解释使用他汀类药物所获得的相对危险下降,这说明他汀类药物调脂以外的作用至关重要[4]。
对97 981例患者的26项临床试验的荟萃分析表明,他汀类药物可降低21%的卒中危险(P[5]。
,对冠心病及急性冠状动脉(冠脉)综合征患者的临床实验的芸萃分析表明,与常规治疗相比,强化他汀类药物治疗可进一步降低18%卒中危险(P=0012)[6]。
阿托伐他汀糖尿病合作研究(CARDS)中,阿托伐他汀10 mg可降低2型糖尿病患者发生卒中危险的48%(P=0.016)[7]。
2008年5月,欧洲卒中组织缺血性卒中指南指出,基于26项他汀类药物的临床研究,涉及95000例患者的数据资料提示,他汀类药物治疗使卒中的发生率由31.4%降至2.7%,他汀类药物用于卒中一级预防,LDL-C.9 mmol/L150 mg/dl)应该作为预防启动他汀类药物治疗的阈值。
众所周知,颅内外动脉粥样硬化是缺血性卒中发生的独立危险因素。
《2014CCEP中国他汀类药物安全性评价专家共识》解读
风 险 降 低
辛伐他汀 瑞舒伐他汀
DDD：定义的日常剂量，指阿托伐他汀20mg，瑞舒伐他汀10mg，辛伐他汀30mg，洛伐他听45mg、普伐他汀30mg和氟伐他汀40mg。
• 一项以人群为基础的队列研究，分析台湾全民健康保险数据库中37,929例接受他汀治疗的慢性肝脏疾病患者的数据，随访118,772患者年，评估在慢性肝脏疾病患者中不同剂量他汀与严重肝损的相关性。主要终点：因肝脏损伤住院。
1. 可定中国说明书 2. 阿托伐他汀（原研）中国说明书
可定®良好的肌肉安全性已被证实1
发现CK >正常上限 10 倍 的患者比例* (%)
3.0
2.5
220
30
西立伐他汀(0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg) 普伐他汀(20, 40 mg)
40
50
LDL-C 的降低 (%)
CYP450 3A4 是他汀发生药代动力学相互作用的重要部位
CYP450 3A4抑制剂 吉非罗齐(葡糖苷酸) CYP450 2C9抑制剂
环孢霉素 吉非罗齐
CYP450 3A4 抑制剂
环孢霉素 树脂类
肝脏
共轭:
CYP450 3A4 MRP2
CYP450 2C8
胆
CYP450 2C9 MRP2
OATP 1B1
2014 中国他汀类药物安全性评价 专家共识解读
ACS强化他汀治疗专家共识解读2014.03
普伐他汀
阿托伐
随访时间（月）
Am J Cardiol 2005;96[suppl]:45F–53F
研究显示：即使LDL-C<1.8mmol/L的AMI-PCI术 后患者早期他汀治疗依然显著获益
从韩国急性心梗登记（KAMIR）数据库入选LDL-C<1.8mmol/L的AMI患者共1,054名，依据出 院时他汀使用情况，分为他汀治疗组（n=607）和他汀未治疗组（n=447），评估他汀使用情况 对1年后主要不良心脏事件（MACE）的影响
研究 ARMYDAACS ARMYDARECAPTURE NAPLES II
围术期MI（CK-MB）
30天MACE ↓88%（P=0.004） ↓50% (P=0.039) ↓37% （P=0.029）
NSTE-ACS，48小时内接 受支架手术，之前他汀未 治疗（n=171） NSTE-ACS或SA，之前使 用他汀(n=383) 择期PCI（包括无症状、稳 定和不稳定心绞痛），之前 未用他汀（n=668）
《共识》为何推荐 急性期“尽早”“强化大剂量”他汀治疗？
综观ACS、PCI相关指南： “早期”“大剂量”他汀管理策略受到推荐
2011 美国PCI指南 1 2011 ESC NSTEACS指南 2 2012 ESC STEMI 指南 3 2013 ACCF/AHA STEMI 指南 4 PCI术前使用高剂量他汀以降低围术期心梗是合理 的（I，A/B*） 所有无禁忌证的NSTE-ACS患者，无论基线胆固醇 水平应于入院后早期（1-4天）开始他汀治疗(I，B) 所有无禁忌证的STEMI，无论基线胆固醇水平，应 于入院后早期开始或继续大剂量他汀治疗（I，A） 所有无禁忌证的STEMI患者入院后应开始或继续 高强度他汀治疗（I，B）
《ACS患者强化他汀治疗专家共识》他汀安全性解读 ppt课件
中国介入心脏病学杂志 2014,22(1):4-6 ppt课件
7
他汀类肝脏不良事件ห้องสมุดไป่ตู้ 主要表现为肝酶升高，但发生率低
转氨酶升高水平 >3xULN
发生率 <1%（常规剂量他汀治疗）1 2%-3%（大剂量他汀治疗*）1
ALT>5xULN（PPP）
0.3%2
ALT>9xULN（PPP）
0.2%2
* 大剂量他汀：阿托伐他汀80mg或他汀+依折麦布
《急性冠脉综合征患者强化他汀治疗专家共识》 ——他汀安全性解读
SLD_LPT_150702_5192 有效期：2016年7月1日
《共识》推荐ACS患者需长期强化他汀治疗
所有ACS患者 （包括急诊PCI、择期PCI和药物治疗者）ACS患者长期强化他汀
治疗的安全性如何？
急诊室/入院后/PCI术前： 立即启动大剂量他汀治疗，如阿托伐他汀80mg/d
ppt课件
3
强化他汀治疗与低强度他汀治疗相比显著降低 ACS和慢性CAD患者的MI和冠脉死亡风险
强化他汀治疗包括：阿托伐80mg，辛伐40mg、1个月后80mg, 低强度他汀治疗：阿托伐10mg，普伐40mg，辛伐20mg ,洛伐5mg
强化他汀治疗的总体安全性良好
CMAJ 2008;178(5):576-84
“这个区别很重要，因为单独的ALT/AST升高可能不 具备临床意义。相反，ALT和/或AST升高伴有胆红素升高可 能暗示有临床意义的急性肝损伤。
J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S1p-Spt8课1.件
10
2012年2月FDA声明：
他汀治疗者不需要常规定期监测肝酶
心脏康复药物治疗之他汀血脂领域的最新进展
他汀安全性评价共识
肝脏安全性要点
中国医生更应关注他汀肝脏安全性
• 2012 FDA推荐在服用他汀前应进行肝酶检测，此后只 有当临床需要时才检测肝酶，并建议删除原有他汀药物 说明中关于“服用他汀的患者需常规定期监测肝酶”的 规定
• 2013 CFDA并未完全赞同FDA的建议，因为我国约有 2,000万人患有慢性乙肝，中国医生仍应关注他汀肝脏 安全性
IMPROVE IT研究提示
• 再次证实，强化降LDL-C在减少心血管事件中的 重要地位，ACS患者LDL-C降脂治疗目标 70mg/dL以下仍能带来更多获益；
• 各大指南推荐高强度他汀为ACS患者一线治疗 ， RSV为指南推荐的强效他汀，而辛伐他汀非强 效他汀，依折麦布必须在他汀不达标耐受时加用 ；
• 我国血脂异常防治指南建议，他汀治疗开始后4-8周复 查肝功能，如无异常，则逐步调整为6-12个月复查1次 ，如AST或ALT超过3倍正常上限值，应暂停给药，且 仍需每周复查肝功能，直至恢复正常
中华心血管杂志2014年11月第42卷第11期
肌肉安全性要点
选择药物相互作用较小的他汀，可能降低肌病风险
研究结束前停药/持续服药, % 随访时间，中位数，年
辛伐他汀 (N=9077)
27 42
6.0
依折麦布/辛伐他汀 (N=9067) 6 42
5.9
*MI Genetic Consortium Investigators NEJM 2014; online Nov 12; Ference BA et al AHA 2014
他汀与认知功能
• 美国FDA和中国CFDA均要求他汀类说明书进行修改， 注明其在失忆和意识模糊方面的不良反应。 • 这些不良反应并未在大型临床试验中持续出现，即使出 现通常也不严重，停药后通常会消失。
他汀安全性评价专家共识2014摘要
中国医学论坛报2014-08-04发表评论(5人参与)分享中南大学湘雅二医院赵水平由于他汀的广泛应用，其安全性一直被广大医生和患者所关注，有可能造成对他汀安全性认识的误区。
因此，亟待推广有关他汀安全性的正确认识。
在近期召开的长沙血脂论坛上，笔者介绍了我国专家即将推出的他汀安全性评价专家共识的主要内容。
一、他汀与肝脏安全性自1987年起，他汀开始应用于临床，旨在防范心脑血管事件。
目前至少有7个品种他汀在临床上应用，处方量很大。
因而，临床对于他汀的安全性一直存在顾虑。
常见问题为：他汀是否存在肝毒性？肝酶异常是否与肝衰竭或肝癌发生相关？慢性肝病患者能否安全使用他汀？非酒精性脂肪肝病（NAFLD）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者使用他汀有无益处？对此，最新专家观点如下。
1、他汀引起肝脏损害的发生率早期临床试验及长期大规模随机对照临床试验均发现，他汀应用与血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）及天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高存在相关性。
目前认为所有他汀都可能引发肝酶增高（表1）。
在所有接受他汀治疗的患者中，约1%-3%出现转氨酶水平升高超过正常值上限（ULN）3倍，停药后肝酶水平即可下降。
2、肝酶増高的机制及预后机制：他汀致肝酶升高的机制仍不清楚，可能是因该药物引起肝细胞膜结构改变而导致肝酶的渗漏，也可能与以下一些机制有关：①肝细胞内胆固醇水平下降继发性药物效应；②合并脂肪肝；③同时使用可能导致肝酶升高药物；④大量饮酒等。
心肌损害、肺栓塞、溶血、再生障碍性贫血、肌肉疾病（皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎）、甲状腺疾病、剧烈运动等情况都可能引发非肝源性转氨酶升高，其特点为：以AST升高为主，AST/ALT>1，通常<5×ULN ，否则考虑肝脏累及；通常合并乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）等酶学改变。
孤立性肝源性转氨酶升高不等于肝脏损害，美国国家脂质学会（NLA）有关他汀肝脏安全性评估建议指出，他汀相关的肝酶升高并不是肝脏损害的指征。
他汀类药物安全性评价专家共识
三、他汀与新发糖尿病
他汀对心血管疾病的总体益处与新发糖尿病 风险之比是 9:1，他汀类药物对心血管疾病 的保护作用远大于新增糖尿病风险。使用标 准剂量他汀不仅有效降低心脑血管事件，同 时安全性和耐受性良好。大剂量他汀轻度增 加新发糖尿病风险，但无论是绝对风险还是 与他汀减少主要心脑血管事件相比，该风险 的实际危害都很低。
只要能降血脂就行,刚发现用点”低档”药
纠正:
降脂要 :高质量达标，平稳，高效率保护，方便， 效价比好
有充分证据的高强度他汀仅有——
瑞舒伐他汀
阿托伐他汀
综观以往及最新指南，血脂管理的临床实践应强调“三化原则”
强化 不同指南仍均强调极高危人群LDL-C目标值 为降幅≥50%或降至1.8mmol/L以下，定义人群更广 更准 优化 谨慎选择安全、有证据、可使患者达到治 疗目标的他汀 简 化 极 高 危 人 群 至 少 达 到 LDL-C 降 幅 ≥ 50% 或 1.8mmol/L之一
他汀是当今人类应用最为广泛的药物，大量的文献 报道了临床所见他汀服用者出现的各种不良反应， 其中部分不良反应可能与他汀直接相关。认识和防 治他汀相关的不良反应非常重要，即可减轻患者因 服他汀带来的痛苦，也有助于动脉粥样硬化性心血 管病患者长期坚持服用他汀所产生的临床获益提高。 他汀所产生不良反应不仅与个体遗传基因有关，也 与患者同时服用的药物（或食物）所产生的相互作 用关系密切。他汀从吸收开始，到肝摄取、代谢， 并最终从肝脏消除后进人体循环或者胆道，其在机 体内经历了复杂的代谢转归。为了尽可能降低他汀 不良反应的发生率，对于中国人，所有他汀均采用 较小剂量开始治疗依然是最明智的做法。
五、他汀与肾脏损害
中国他汀安全性评价专家共识重点解析
中国他汀安全性评价专家共识重点解析他汀与肝脏安全性虽美国食品与药物管理局（FDA）推荐在服用他汀前应进行肝酶检测，此后只有当临床需要时才检测肝酶，并建议删除原有他汀药物说明中关于“服用他汀的患者需常规定期监测肝酶”的规定，然而中国食品药品监督管理总局（CFDA）并未完全赞同FDA 的建议。
我国约有2000 万人患有慢性乙肝，他汀的安全性仍值得临床医生关注，因此中国医生仍应关注他汀的肝脏安全性，并定期检测肝功能。
他汀因肝酶升高导致的停药或减量会影响患者治疗效果，临床在启用他汀治疗时应尽可能考虑患者情况，选择合适的他汀。
同时，要特别注意他汀的剂量，一项荟萃分析入选135项研究、共24万余例患者，针对有临床意义的肝酶升高而进行的网络荟萃分析显示，他汀与肝酶升高存在明确的剂量-反应关系，即转氨酶升高发生风险随着药物剂量增大而增加，而瑞舒伐他汀无此明显趋势[Circ Cardiovasc QualOutcomes 2013,6(4): 390]。
他汀与肌肉安全性共识指出，他汀诱发的横纹肌溶解症呈剂量依赖性，发生风险约为0.04％-0.2％。
虽然该类药物的此种不良反应少见，但却直接影响患者的生活质量及预后，且可影响患者是否能长期坚持服用他汀。
他汀的肌病发生风险往往发生于合并多种疾病和（或）联合使用多种药物的患者，高龄、多系统疾病、合用多种药物是导致肌病的重要影响因素，临床大部分他汀主要均经过肝脏细胞色素（CY）P450酶系代谢，能抑制CYP3A4 酶活性的药物理论上可阻碍他汀代谢，提高他汀血药浓度，可能增加肌病的发生风险，选择药物相互作用少的他汀可能降低肌病发生风险。
阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀均经CYP4503A4代谢。
较晚上市的瑞舒伐他汀90％以原形代谢出体外，并不依赖于CYP3A4代谢，因此可避免由CYP3A4介导的药物相互作用，进一步减少肌病风险，对于那些合并多种疾病服用药物较多的患者是一个较好的选择。
2014ACS他汀治疗中国共识解读
2014急性冠状动脉综合征患者强化他汀治疗中国专家共识解读一、制定共识的必要性1. 急性冠状动脉综合征和他汀类药物急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是一组以急性心肌缺血为共同特征的临床综合征，包括不稳定型心绞痛（UA）、非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）和ST段抬高心肌梗死（STEMI）。
ACS主要发生机制为易损斑块破裂或溃疡合并血栓形成和（或）血管痉挛，引起冠状动脉狭窄程度急剧加重或急性闭塞。
ACS的罪犯病变通常由不稳定斑块导致狭窄，但狭窄可不严重，ACS患者除罪犯斑块外，常在同一冠状动脉的不同节段或不同的冠状动脉并存多个不稳定斑块，其导致患者急性期死亡和再发缺血事件风险升高。
ACS患者冠状动脉病变及斑块的特殊性决定了他汀类药物（简称“他汀”）治疗的重要性。
2011年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会（ESC/EAS）脂质异常管理指南继续肯定了他汀类药物在ACS患者治疗中的基石地位，在此类极高危患者中，更应积极地推荐早期启动他汀治疗。
2. 我国ACS患者的他汀类药物应用现状中国ACS患者接受他汀治疗尤其是强化他汀治疗的比例普遍较低，在中国ACS临床路径（Clinical Pathway for Acute Coronary Syndromes in China，CPACS）研究中，ACS 患者出院时仅80%的患者服用他汀类药物，1年后仍服用他汀的患者仅约60%。
即使在服用他汀类药物治疗的患者中，也有相当一部分未能达到指南推荐的靶目标值。
指南或循证医学证据和临床实践之间尚存在巨大差距，因此，制定相关指南和共识，对普及他汀治疗ACS 患者，尤其进行强化治疗，从而改善ACS患者预后具有重要意义。
二、强化他汀治疗的推荐1. 主要适应人群所有ACS患者，包括接受急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、择期PCI、药物治疗者。
2. 强化治疗的定义大剂量和（或）大幅度降低低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）值的他汀治疗。
他汀类药物安全性评价专家共识2014
他汀类药物安全性评价专家共识2014他汀类药物（简称他汀）降脂疗效好和心血管获益明确已得到反复证实和充分肯定。
但因其应用广泛，诸多类此药物相关不良反应屡见报道。
正确认识和处理临床应用中出现的他汀不良反应十分重要。
2011年国内心血管病学和临床血脂学专家针对他汀与癌症风险、肾脏损害、新发糖尿病风险、肝脏损害和肌病等5个主要问题进行了仔细、认真讨论，并将专家的主要观点集中发表在中华心血管病杂志2011年第3期，这对国人正确使用他汀起到很好推动作用[1]。
2012年美国食品药品监管总局（FDA）发布修订他汀类药品说明书需要修改的告示，再次引起人们关注他汀安全性[2]。
2013年10月中国食品药品监管总局（CFDA）发布修订他汀类药品说明书通知，进一步提醒中国医生和患者关注他汀安全性。
最近，美国国家脂质协会（NationalLipidAssociation,NLA）专题就他汀安全性问题发表更新版专家共识[3]。
他汀使用的潜在风险和获益已成为中国医生和广大患者共同关注的公共健康问题。
针对目前他汀主要安全性问题及其处理对策，我们达成如下共识。
一、他汀与肝脏安全性2012年FDA推荐在服用他汀前应进行肝脏检测，此后只有当临床需要时才检测肝酶，并建议删除原有他汀药物说明中关于“服用他汀的患者需常规定期检测肝酶”的规定。
2013年CFDA并未完全赞同FDA的建议，因此，中国医生仍应适度关注他汀肝脏安全性。
（一）他汀引起肝脏损害的发生率早期临床试验及长期大规模随机对照临床试验均发现，他汀应用与血清谷丙转氨酶（ALT）及谷草转氨酶(AST)水平升高存在相关性。
目前认为所有他汀都可能引发肝酶增高。
在所有接受他汀治疗患者中，约1%~2%出现肝酶水平升高超过正常值上限3倍，停药后肝酶水平即可下降。
在一项包含9360例药物警戒数据中，他汀所致肝脏不良反应发生风险与未服用他汀者比较增加3倍，其中以肝酶升高为常见[4]。
与他汀可能相关的肝脏损害发生率为1.2/10万，急性肝功能衰竭发生率约为0.2/100万，提示他汀类药物确实有罕见特异性肝损害[5]。
血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识(第二部分)
血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识（第二部分）六、老年人使用他汀类药物的安全性老年人对他汀类药物安全性和耐受性好，仅有极少数老年患者出现肝酶异常、肌酶异常、肌病等不良反应。
临床研究证实，随着他汀类药物剂量的增大，肝酶升高的发生率明显增加，因不良反应和肌痛中断治疗者增加，肌酶异常和肌病的发生率增加。
因此，应使用老年患者达标的他汀类药物剂量，避免盲目应用大剂量他汀类药物导致不良反应。
1．他汀类药物与肝酶异常：ALT异常是他汀类药物最常见的不良反应，ALT升高大于3倍正常上限的发生率约0.5%～2.0%[74]，多发生在开始用药后的3个月内，呈剂量依赖性。
他汀类相关的严重肝损害较少见，美国食品药品管理局(FDA)进行的他汀类药物与临床严重肝细胞毒性的相关性危险评估数据显示，他汀类药物相关的严重肝损害报告率≤2/百万病人年[75]。
老年人使用常规剂量的他汀类药物治疗时，较少发生ALT异常；在使用大剂量他汀类药物时，ALT异常的发生率增高。
他汀类药物禁用于活动性肝病、失代偿性肝硬化及急性肝衰竭、不明原因肝酶持续升高和任何原因导致血清肝酶升高超过3倍正常上限的患者。
对于高脂血症相关的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者，经生活方式治疗不理想者，需使用他汀类药物治疗。
慢性肝脏疾病并非他汀类药物使用的禁忌证。
他汀类药物与抗肝炎病毒药物合用时可能增加不良反应，应选择不经肝脏细胞色素P450酶(CYP)3A4代谢的他汀类药物[76]。
美国FDA推荐在服用他汀类药物前检测肝酶，用药后无需常规监测肝酶，由于我国约有2 000万人患慢性乙型肝炎，我国食品药品监督管理局未取消"服用他汀类药物的患者需常规定期监测肝酶"的建议，仍推荐进行肝酶监测。
2．他汀类药物与肌损害：他汀类药物相关的肌损害可表现为：(1)肌痛或乏力，不伴肌酸激酶增高；(2)肌炎、肌痛或乏力等肌肉症状伴肌酸激酶增高；(3)横纹肌溶解，有肌痛或乏力等肌肉症状并伴有肌酸激酶显著增高(超过正常上限10倍)、血肌酐升高，常有尿色变深及肌红蛋白尿，可引起急性肾衰竭。
他汀降脂治疗的安全性评价
LDL 25-50%
18% 10-18% 10-20% 4-21%
HDL 4-12%
TG 14-29%
Patient tolerability
Good
1%
9%
Good
3% 14-35% 11-13%
Neutral or
Poor
30-70%
Reasonable to Poor
调脂治疗的策略
Lipid Management Pharmacotherapy
Therapy Statins*
Ezetimibe Bile acid sequestrants Nicotinic acid
Fibrates
AHA/ACC 2006 Update
TC 19-37%
13% 7-10% 10-20% 19%
为什么关注药物的安全性
安全性是确保疗效的关键 目前缺乏临床安全性的数据 中国人药物肝脏肌肉毒性的发生率
较高 药物间相互作用
药物的安全性是依从性的关键
药物耐受性良好
费用
有效药物
其它
依从性
降脂达标
卓越的临床效益
JAMA 2002
药物相互作用的重要性
临床上常用多种药物治疗 两种或数种药物作用可能相加（协同） 两种或数种药物作用可能抵消 两种或数种药物可能引起严重不良反应
%
如何看待他汀的疗效……
标准剂量的所有他汀均可以达到降低 30%-40%的幅度
目前国内上市的他汀均在标准剂量范围 剂量加倍，并非疗效增加一倍，仅增加
6-7%
他汀剂量倍增降LDL-C效果只增加6%
ATP III 指出他汀类药物增加一倍，LDL-C降低效果只增加6%。
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他汀类药物安全性评价专家共识2014：他汀为安全调脂药
2014-08-12 14:13来源：丁香园
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笔者按：随着他汀类药物越来越广泛地被应用于临床，其安全性一直备受关注。
为纠正广大患者和医生可能存在的错误认识，提倡正确认识他汀安全性，在近日召开的血脂论坛上推出了他汀类药物安全性评价专家共识。
2014 年7 月19 日至7 月20 日，中国，长沙——由中南大学血脂与动脉粥样硬化研究所主办、中南大学湘雅二医院心血管内科承办的2014 年长沙血脂论坛在长沙召开，主要围绕血脂代谢、血脂与动脉粥样硬化发生、血脂管理等议题展开相关讨论，并对近20 年发表的所有重要临床试验结果进行细化解读，评价新近国际上发表的血脂相关指南，展望中国血脂指南的修改要点。
会上，论坛主席、中南大学湘雅二医院心血管内科主任兼中南大学血脂与动脉粥样硬化研究所所长赵水平教授作了题为《他汀类药物的安全性共识草案》的主题报告，重点对他汀的肝脏安全性、肌肉安全性、与新发糖尿病的关系、与认知功能改变和神经系统损害的关系、肾脏安全性等 5 个方面进行了相关论述。
他汀类的肝脏安全性高
赵水平教授表示，目前认为所有他汀类药物都可能引发肝酶增高（表1），具体机制目前仍不清楚，在所有接受他汀类治疗患者中，约1%～2% 出现转氨酶水平升高超过正常值上限 3 倍，但减量或停药后肝酶水平即可下降，即使不调整剂量，70% 也会自行下降；在肝酶增高后继续使用他汀类，没有引起肝衰竭的报道，也没有证据表明他汀与明显的肝损伤及肝衰竭有关，他汀治疗中肝衰竭发生率为百万分之一，并不高于普通对照人群。
对于非酒精性脂肪性肝病患者可安全地使用，慢性肝病或代偿性肝硬化亦不属于此类药的禁忌证。
他汀相关异常无需肝功能监测。
但也要注意到，对于活动性肝病、不明原因的转氨酶持续升高以及任何原因所致血清转氨酶升高超过正常上限 3 倍、失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭患者，要非常慎重地加以确认。
他汀类相关的肌病发生率低
他汀类偶可引起肌病，严重时可致命，但此种不良反应很少见。
肌病包括肌痛（表现为肌肉疼痛无力，不伴CK 升高）、肌炎（有肌肉症状，并伴CK 升高）、横纹肌溶解（有肌肉症状，并伴CK 显著升高至10×ULN 以上，肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿）。
对照试验显示，他汀类引起的肌痛的发生率为仅为5%，且在安慰剂组与药物治疗组之间并无明显差异。
少数重度肌病也呈剂量依赖性，其发生率约为0.1%-1%。
严重的横纹肌溶解更是罕见的，发生风险约为0.04%-0.2%，呈剂量依赖性，且往往发生于合并多种疾病和（或）联合用药的患者。
应用时尽量选择药物相互作用较小的他汀类药物，可降低肌病发生风险。
他汀相关肌病的确切机制目前还不清楚，易患因素有：①高龄患者，②体型瘦小、虚弱者，③多系统疾病，④多种药物合用，⑤特殊状态如感染、创伤、围手术期、强体力劳动，⑥合用药物或饮食，⑦他汀的用量，⑧特殊人群：甲状腺功能减退者、曾有CK 升高等，⑨遗传因素。
他汀对心血管的保护作用远大于新发糖尿病风险
研究显示，他汀类药物有增加新发糖尿病的风险，此为他汀的类效应，但是它对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病的风险，另外，患者基线年龄与新发糖尿病风险增加强相关。
大剂量他汀类药物会轻度增加新发糖尿病风险，但是无论是绝对风险还是与他汀类药物减少主要心脑血管事件相比，该风险的危害均很低。
在适合他汀类药物治疗的人群中，需要继续使用，特别是对于有中高度心血管风险的人群及有明显动脉粥样硬化性心血管疾病的人群，他汀类的作用和地位毋庸置疑。
应用他汀类药物的老年人群新发糖尿病的风险较高，需要注意监测血糖变化。
他汀与认知改变和神经损害无明显相关性
美国FDA 曾要求他汀类药物的说明书提示其存在失忆和意识模糊方面的不良反应。
然而这些不良反应并未在大型临床试验中持续出现，即使出现通常也不严重，停药后就会消失。
他汀类药物相关的认知改变较少见，目前缺乏证据表明其与稳定性或进展性痴呆或阿尔茨海默之间存在相关性。
两项针对AD 患者随机试验的荟萃分析表明：他汀类药物对认知功能无影响。
超过 2 万人参加的迄今最大规模降脂研究HPS 研究显示辛伐他汀组11 例出现外周神经病，安慰剂组则有8 例，两组并无显著差异。
PROSPER 研究中，普伐他汀治疗组也未见外周神经病发生，对认知功能评价和身体伤残也无影响。
美国HLA 专家小组最新建议，他汀类药物对有心血管风险的患者的健康获益，远远大于认知功能障碍副作用的风险，当前已有数据不能确定这些副作用的真正发生率。
不过，应该认真对待和妥善评估患者对于认知功能的主诉。
他汀类药物无明显肾毒性
也有病例报道他汀类药物对肾脏可能有损害作用，但在大规模临床试验中，很少观察到相关的肾脏损害。
临床试验结果表明，他汀类药物不会增加急性肾功能衰竭发生的风险，服用他汀者肾衰竭发生率与未服用他汀者相似。
美国FDA 及新药申请局（NDAs）的数据表明，现有他汀类药物均无明显肾毒性。
对于心血管疾病患者来说，他汀对肾功能的这种保护作用更为明显。
他汀不会导致慢性肾病，相反，甚或可能延缓肾功能的减退。
荟萃分析显示，他汀可减少慢性肾病患者的死亡率和心血管事件发生率，但对透析患者不带来或少有获益，而对肾移植患者的效果不确定。
NLA 肾脏专家组认为，尚无确凿证据证实他汀类药物与蛋白尿之间存在因果关系。
他汀类药物可能是通过抑制受体介导的胞吞作用来阻碍近端肾小管的蛋白重吸收作用，导致蛋白尿的发生，这是一种类效应。
经多项研究反复证实，应用瑞舒伐他汀后出现的蛋白尿为一过性，延长服用者蛋白尿可消失，即使是大剂量、长时期服用瑞舒伐他汀，也不会对肾功能造成损害。
他汀类是安全的调脂药
报告接近尾声时，赵水平教授发表结束语，“他汀是安全的调脂药，不恰当的强调和渲染他汀类药物的不良反应，会使众多本可从他汀明显获益的患者对用药产生怀疑和延迟用药，尤其是对那些心血管病高危患者，由于未能及时用药和强化降脂，而导致有严重后果的心血管事件的发生。
”。