2018心肾综合征治疗进展

•慢性肾心综合征（ Ⅳ 型CRS ）
Ⅳ 型CRS：系指慢性肾脏病(如慢性肾小球肾炎等)引起的心 功能减退、心室肥厚、心室舒张功能不全和(或)心血管不良 事件危险增加。此型患者也很常见。文献报道，慢性肾脏病
患者心脏病的病死率高于无慢性肾脏病者10-20倍；而且在
慢性肾脏病的较早阶段(如第2、3期)，心血管病的风险即已
Ⅲ型心肾综合征发病机制
(1)急性肾损伤时肾小球滤过率减少，水钠潴留，容量负荷增加， 血压升高，引起急性左心衰或急性肺水肿。 (2)酸中毒和尿毒素血症致心肌收缩力降低，高血钾引起心律失 常、心脏停搏，尿毒素血症可导致心包炎。 (3)缺血性肾损伤可激活炎性通路，加重心肌细胞凋亡，诱导心 力衰竭。 (4)双侧肾动脉狭窄是Ⅲ型CRS中的特殊类型，41％的患者出 现急性肺水肿，其机制是RAAS的过度激活。
Ⅱ型心肾综合征发病机制
(1)慢性心衰时心输出量下降引起肾灌注不足，肾脏长期缺血 缺氧增加肾脏对各种损害因素的敏感性。 (2)肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAAS)的作用：慢性心衰 时肾灌注不足激活RAAS，RAAS过度激活一方面导致心室重 构和纤维化，另一方面导致肾脏缺氧、血管收缩。肾小球硬 。 化、肾小球间质纤维化等。 (3)一氧化氮／氧自由基(NO／ROS)失衡：慢性心衰时氧化应 激反应增强，体内ROS蓄积，使NO生物利用度降低，引起血 管内皮功能损伤及NO的其他生物学效应如丧失，造成血容量 增加及血压升高。
Ⅴ型心肾综合征发病机制
(1)缺氧、内毒素直接损害心肌，影响心肌收缩力，同时引起
肾脏损害。
(2)SNS和RAAS系统激活使心室重构、肾小球硬化、肾小管间 质纤维化。 (3)各种原因致血管收缩，心脏负荷加重，肾灌注减少。
四 肾病综合征治疗
Ⅰ型心肾综合征治疗
急性心衰患者治疗早期出现肾功能恶化是患者预后不良的一 个重要因素。因此I型CRS的处理措施应注意对肾功能的影响。 血管扩张剂和襻利尿剂被广泛推荐在急性失代偿期心力衰竭 和I型CRS处理中。而新近的治疗进展如超滤、血管加压素受 体拮抗剂、选择性腺苷A1受体拮抗剂、松弛素一2也有一定 获益。
奈西立肽
奈西立肽是重组人B型利钠肽，主要药理作用扩张动脉和静脉， 为新型血管扩张剂，但其同时具有利钠利尿、阻断RAAS和 SNS等有多种生物学效能，阻滞急性心衰演变中的恶性循环。
2000年VMAC试验结果表明应用奈西立肽3 h内可降低肺毛 细血管楔压，缓解呼吸困难。 2001年FDA批准应用于休息或轻微活动时气短的急性心衰患 者。
奈西立肽是作为血管扩张剂治疗急性心衰及慢性心衰急性发 作，其主要作用是改善症状，不会加重肾功能损害，也不会 增加病死率，进一步证实了奈西立肽的安全性。 奈西立肽的临床有效性，尚需大规模的更合理的试验明确。
血管加压素受体拮抗剂
血管加压素又称抗利尿激素，有3种亚型，V1α V1β和V2。V2
受体位于的肾脏远端小管和集合管，通过肾小管的水通道蛋 白作用，引起血管收缩和水的重吸收。心衰时，由于低血压 或者动脉血容量减少，血管加压素分泌增加。过量的血管加 压素可导致低钠血症。选择性的V2拮抗剂，如托伐普坦和考 尼伐坦，可以有效地调动自由水清除和增加低钠血症血清中 的钠。 有研究表明急性心功能不全的患者使用托伐普坦，短期内可 改善心衰的症状且对肾功能无损害。
利尿剂
利尿剂可迅速减轻容量负荷，降低心室充盈压、减少肺充血， 改善心衰症状，为美国心衰指南推荐的一线治疗药物。然而 利尿剂可激活神经激素系统、减少肾灌注，导致肾功能受损 及利尿剂抵抗。 过度使用利尿剂导致容量↓，心输出量↓，GFR↓。 增加其他心衰治疗药物（ACEI、ARB、利钠肽、造影剂） 对肾脏的毒副作用 SOLVD和PRAISE研究证实，大剂量利尿剂增加心衰和/或 肾衰患者的死亡率，增加猝死率和泵衰竭死亡率
•慢性心肾综合征（ Ⅱ型CRS ）
•急性肾心综合征（ Ⅲ型CRS) •慢性肾心综合征（ Ⅳ型CRS ） •继发性心肾综合征（ Ⅴ型CRS ）
•急性心肾综合征（ I型CRS ）
I型CRS：系指心功能突然恶化(如急性心源性休克、失代偿 性心力衰竭等)引起的急性肾损害。此型患者最常见。
•慢性心肾综合征（ Ⅱ 型CRS ）
选择性腺苷A1受体拮抗剂
心衰时血清腺苷水平升高，腺苷与A1受体结合促使肾入球小 动脉收缩，降低肾血流量和肾小球滤过率，增强近端小管钠的 重吸收。腺苷A1受体拮抗剂则可阻断其相互结合，改善肾功 能，促进钠水排出体外。 Givertz等通过对A1拮抗剂KW一3902的研究证实腺苷A1受 体拮抗剂可增加尿量，减少利尿剂用量，改善肾功能。 Gottlieb等对心衰患者使用A1拮抗剂BG9928，可增加钠水 排出，而不影响肾功能。
二 定义及分型
• 2010 年，KDIGO／ADQI 发表专家共识，明确地将CRS定 义为：心脏和肾脏其中一个器官的急性或慢性功能障碍可能 导致另一器官的急性或慢性功能损害的临床综合征。
心肾综合征的分型
Ronco等根据心肾发病的急慢和先后 将CRS分为5个亚型 •急性心肾综合征（ Ⅰ型CRS ）
(3)内脏淤血水肿致腹内压增高。
(4)充血性心衰患者的治疗药物也可导致。肾功能受损，如使 用利尿剂可使血容量减少，患者联合使用螺内酯、β受体阻 滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂等药物时，肾功能损伤风险 增加。扩血管药物治疗，可引起低血压、加重肾功能损伤。
(5)使用造影剂进行冠状动脉介入治疗可导致造影剂肾病、肾 脏损伤。心脏手术治疗时，低温、心脏停跳、减少肾脏灌注 可致急性肾功能损伤。
心力衰竭(心衰)的发病率逐年升高，在美国有500万心衰患者， 每年约1百万人发生失代偿性心衰。我国心衰患病率为0．9％， 约有1200万心衰患者，并且随年龄的增高心衰发病率也增加。 心衰往往并发肾功能不全即心肾综合征(cardiorenal syndrome，CRS)，导致病死率增加。 •随着心血管系统疾病及肾脏病的发生，随着发展机制的深入 研究及生化等方面的发展，人们越来越多的将目光聚焦在心脏 及肾脏共患疾病上，即心肾综合征。
为了减少利尿剂抵抗并预防肾损害，襻利尿剂联合噻嗪类 药物可有效减少利尿剂抵抗和水钠潴留。 也可联合正性肌力药物（多巴胺、多巴酚丁胺、米力农、 左西孟旦）以增强利尿效果。在严重心力衰竭低灌注的病 人多巴胺可能需要比通常我们所说的肾脏剂量（35μg/kg.mim,）更高的剂量达到最大的增加肾血流量。
有学者建议襻利尿剂持续静脉滴注也可增强利尿作用。
超滤
超滤可以改善利尿剂抵抗，清除体液的量较利尿剂更快，同 时增加钠清除，等渗清除体液不增加肾小管钠吸收至远端肾 单位及造成管球反馈机制的激活，而襟利尿剂则可能引起上 述不良结果。
理论上，超滤不引起血管紧张素系统的不良激活和SNS的过 度反应。
引起低血钾和心律失常的风险更小。
UNLOAD试验比较了200例慢性心衰急性发作的住院患者， 超滤或静脉注射利尿剂，结果显示超滤组患者体质量下降更 明显，其90 d内心衰再住院率、再住院天数都明显下降，而 两组呼吸困难分数、肾功能恶化之间比较差异无统计学意义。 CARRESS—HF试验纳入了188例CRS患者，随机接受优化利 尿剂治疗或超滤治疗，结果显示两组患者的体质量降低程度 相近。在优化利尿剂组，肌酐水平变化甚微。而超滤组肌酐 显著增加。两组死亡或心衰住院率无显著差异，但超滤组严 重不良事件发生率更高(72％比57％)，主要是肾功能衰竭、 出血并发症和静脉导管相关的并发症。
(4)炎症反应影响：氧化应激是炎症反应的主要启动因子，可 生成及激活多种前炎症细胞因子，尤其是白细胞介素IL-l、 IL-6、C反应蛋白和TNF-α 。这些细胞因子的负性变力可加剧 心脏重构，并发血栓形成，导致心肾结构及功能改变等。 (5)贫血：充血性心衰患者常出现贫血，除了胃肠道淤血致营 养吸收障碍或营养不良之外，继发性血容量增多导致血液稀 释也是原因之一。此外心衰时升高的TNF一仅和IL-6抑制骨 髓的造血，进一步导致贫血。贫血一方面参与激活RAAS和 交感神经系统激活，导致心脏扩大、加重心衰。另一方面损 伤肾小管细胞氧供应，导致肾脏慢性缺氧，最终导致肾单位 减少，肾功能损伤。 (6)医原性因素：利尿剂相关性低血容量、药物诱发的低血压 均可加速肾功能恶化。
Ⅳ型心肾综合征发病机制
(1)肾小球滤过率降低，水钠潴留，血容量增加，诱发或加重心 功能不全。
(2)严重肾功能不全时促红细胞生成素(EPO)绝对或相对不足产 生贫血，贫血使心率代偿性加快，心肌收缩力加强，引起心室 重构。 (3)慢性肾功能不全时炎症激活，促进ROS合成，激活RAAS， 加速心功能不全的发生。
Ⅱ 型CRS：系指慢性心功能异常(如慢性充血性心力衰竭)引 起的进行性慢性肾脏病。文献报道约25％的慢性充血性心力 衰竭患者可能发生此型心肾综合征。
•急性肾心综合征（ Ⅲ 型CRS)
Ⅲ 型CRS：系指肾功能突然恶化(如急性肾小管坏死、急进性 肾小球肾炎等)引起的急性心功能损害(如心力衰竭、节律紊乱、 心肌缺血)。近代由于急性肾衰竭治疗措施的增进，此型已较 少见。
UNLOAD试验和CARRESS—HF试验针对的均是利尿剂治 疗有应答的患者，而目前超滤主要应用于利尿剂无效的患 者，对利尿剂抵抗的患者超滤的安全性及有效性需要更多 的随机试验证实。
Ⅱ型心肾综合征治疗
II型CRS除了常规心衰治疗外，更强调ACEI的应用及贫血纠 正的管理。
肾素血管紧张素(RAS)系统抑制剂(ACEI和ARB)： ACEI和ARB是治疗慢性心衰的主要药物之一，ACEI和ARB 并不导致肾损害，但会引起肾血液动力学改变，降低肾小球 滤过率，在高容量负荷时应用ACEI和ARB可减轻肾小球灌 注，从而缓解肾损伤。然而肾小球滤过率的维持高度依赖于 血管紧张素Ⅱ，轻微肾小球滤过率降低即可导致肾功能失代 偿。为减少肾脏损害的发生率，CRS患者应在无明显低血容 量时加用，且从小剂量开始应用。
(4)RAAS持续性激活：肾功能衰竭时，神经激素及交感神经系 统(SNS)两者间的不协调也能激活RAAS，Ang II产生增加， 从而激活还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶，促进活性氧族(ROS) 的产生。 (5)SNS过度激活：SNS过度激活可诱发心肌细胞凋亡、局灶 性心肌坏死及释放儿茶酚胺使心脏肥大。同时，SNS长期过度 激活导致B肾上腺素受体不敏感，又可引起压力感受器反射失 调、心律稳定性降低及心律失常的易感性增加。