依托咪酯

浅谈依托咪酯的研究现状

王哓

四川大学华西医院麻醉科（四川成都610041）

依托咪酯是咪唑类衍生的静脉麻醉药，它具有起效快、作用时间短、恢复迅速而平稳、抑制心血管和呼吸作用轻微、代谢率高、蓄积不显著等特点，因而在麻醉诱导、门诊手术麻醉等领域内的应用日益广泛。现将依托咪酯的药效学、药代学及其主要临床应用方面的研究现状综述如下。

1．依托咪酯的药效学

1．1依托咪酯的中枢神经系统作用及其机制

1．1．1全麻作用

依托咪酯是一种短效的、非巴比妥类静脉麻醉药，此药具有较好的镇静作用，无镇痛作用；依托咪酯起效甚快，病人可在一次臂-脑循环时间内迅速入睡，诱导期安静、舒适、平稳、无兴奋挣扎，且有遗忘现象；依托咪酯在临床剂量范围内（0.1-0.4mg/kg），7-14分钟自然苏醒，麻醉维持期间血浆药物浓度大约为300-500ng/ml, 镇静浓度为150-300ng/ml, 清醒时为150-250ng/ml[1]。此药发挥麻醉作用的确切机制和作用位点还不十分明确，可能有：（１）对GABA A受体的作用目前关于依托咪酯全麻机制的研究认为其主要作用在GABA A受体上［2］。８０年代Willow[3]的研究表明依托咪酯主要通过竞争性地增加高亲和力结合位点的数目而增强与GABA的结合力。其后有实验证明依托咪酯主要作用于GABA受体复合物，产生内向性CL-1电流［4，5］。近年来随着分子生物技术的发展，为确定依托咪酯的关键调控区域或位点提供了可能性。研究表明［6，7］，依托咪酯的作用位点在GABA A受体TM2和TM3之间β亚基的特定天冬酰胺和丝氨酸残基。（２）对神经递质再摄取的影响。Keita［8］等研究了依托咪酯对大鼠纹状体多巴胺摄取的影响，结果发现依托咪酯能够以非竞争性的机制可逆地抑制多巴胺的摄取，提示抑制多巴胺摄取可能时依托咪酯的作用机制。（３）对cAMP信号转导系统的作用。丁海雷[9]等研究了依托咪酯对大鼠脑cAMP信号转导系统的影响，发现随着依托咪酯剂量的增加，大鼠翻正反射消失，海马和皮层内cAMP含量逐渐升高，同时发现不同剂量的依托咪酯对各脑区PDE(磷酸二酯酶)活性的抑制作用大小不同，PDE在控制细胞内cAMP水平方面可能起决定性作用，腹腔注射12mg.kg-1的依托咪酯可明显降低大脑皮层、海马PDE 活性，而注射6mg.kg-1的依托咪酯仅降低海马PDE活性。提示不同剂量的依托咪酯对各脑区的作用大小不同，从而引起不同程度的麻醉效应。cAMP可通过PKA磷酸化突触部位的神经递质受体与电压门控性离子通道，使突触后膜超极化，产生突触后抑制现象，这可能是依托咪酯通过cAMP 引起全麻作用的一个基本机制。

1．1．2 对脑的保护作用

依托咪酯对脑血流动力学的影响与异丙酚相似，使CMRO2降低，收缩脑血管，CBF及ICP下降；依托咪酯对脑电振幅的抑制轻，并且使颅内压降低时平均动脉压并不下降，此点优于异丙酚[1]。文献报道用０.2mg/kg依托咪酯，CBF及CMRO2分别下降３４％和４５％［10］。临床研究和动物实验都发现依托咪酯对脑缺氧后的脑组织有保护作用［11,１2，13］，使CBF及CMRO2均降低，高能磷酸盐消耗减少，而且认为依托咪酯的脑保护作用取决于缺氧的程度，脑缺氧程度重，则脑保护作用更突出。Koorn[14]等研究发现，依托咪酯使脑缺氧后的多巴胺及代谢产物释放减少。因此依托咪酯使CMRO2降低，抑制缺氧后的代谢亢进，减少高能磷酸盐的消耗，防止有害物质的释放，从而达到脑保护作用，适于颅脑手术的麻醉。

1．2依托咪酯对心血管系统的影响及其作用机制

易保持心血管系统稳定是依托咪酯的突出优点之一。静脉注射依托咪酯0.3mg/kg，可使动脉压轻度下降，末梢阻力稍减少，心排血量和心脏指数稍增加，心率略减慢，dp/dtmax轻微升高，其最大效应发生在注药3分钟时。此药对心率无明显影响，对冠状血管有轻度扩张作用，使其阻力减小、血流增加、心肌耗氧量减低、心肌收缩力一般无明显改变，这有利于心肌氧供或血供受损的病人。

对于不能借冠状血管自动调节功能以增加心肌血供者很重要。临床实践证明，瓣膜病、冠心病等心脏病病人静脉注射0.3mg/kg以后，循环系统稳定，中心静脉压、平均动脉压、平均肺动脉压均无明显改变[1]。另有研究发现，当以0.3mg/kg的依托咪酯行全麻诱导，又以0.12mg/kg维持静脉麻醉时，每搏容量及血压不变，心指数稍有增加，心脏血液灌流量增加19%，冠脉阻力降低19%，心肌氧耗无明显改变。给重症心脏病人静注依托咪酯０.３mg/kg也未发现心率、外周血管及肺血管阻力变化［15］。Stowe等[16]研究了依托咪酯对离体心脏功能及代谢的影响，发现依托咪酯可降低心肌收缩力和氧耗。但有研究发现［17］，在等效麻醉浓度的心肌抑制作用硫喷妥钠＞异丙酚＞咪唑安定＞依托咪酯。Cook等［18］研究证实依托咪酯（＞3mg/ml）只有在远远超过临床使用浓度时才有明显的心肌抑制作用，与其它静脉全麻药临床应用时所观察到的循环抑制作用的程度相仿。依托咪酯心血管作用的确切机制至今还未完全阐明，可能有：（１）抑制心肌纤维膜Ca2+的交换。Matteussen 等［19］观察依托咪酯对离体雪貂和蛙心室肌的影响，结果证明当依托咪酯浓度≥3mg/ml时，可明显降低心肌收缩力和细胞内Ca2+转运。破坏肌浆网功能后，依托咪酯仍可使心肌收缩力下降，且与未破坏肌浆网时无差别。提示依托咪酯负性肌力作用的原因主要是由于减少跨肌膜Ca2+内流，使细胞内可利用的Ca2+浓度下降，但只有在远远超过临床剂量时，才有负性肌力作用。（２）对心肌膜电活动的抑制。实验研究发现［20］，依托咪酯与异丙酚相似，呈浓度依赖和频率依赖地抑制钙通道电流，使心肌细胞动作电位时程缩短，２相平台降低。与其它静脉全麻药不同，依托咪酯只有在远远超过临床使用浓度时对钙通道电流才有抑制作用。且在等摩尔浓度的抑制作用咪唑安定＞异丙酚＞依托咪酯。同时发现依托咪酯也抑制钾通道电流，但明显小于对钙通道电流的抑制作用。（３）依托咪酯对心内传导系统的影响惠宁宁等[21]研究不同剂量依托咪酯对家兔心内传导系统的影响，发现2种剂量依托咪酯（0.3mg/kg、0.15mg/kg）静注后SACT(窦房传导时间)均无明显延长，HR、SNRTMAX(最大窦房结恢复时间)、CSNRT（校正窦房结恢复时间）、SNRTI(窦房结恢复指数)、PR间期及QRS波均无改变。表明常规剂量的依托咪酯对心内传导系统没有影响，这与常规剂量的丙泊酚有较大区别[22]。从而也证明了依托咪酯较异丙酚用于年老体弱及原有心内传导功能损害的患者的麻醉诱导更有优越性。（4）影响中枢神经系统的下行抑制。依托咪酯静注后对循环扰乱小，可能与依托咪酯解除中枢神经的下行抑制有关。程华春等[23]研究依托咪酯对心率变异性（HRV）的影响，发现依托咪酯静注后HRF及LF、总功率谱（LF+HF）表现显著上升，提示可能与依托咪酯解除中枢神经系统的下行抑制有关，其LF/HF无显著变化，说明其对植物神经功能无明显干扰，对心脏调节平衡状态无显著影响，与其循环变化大小一致。（5 ）对心率压力反射控制的影响。王惠甲等[24]的研究发现，依托咪酯加压反射和减压反射均无明显控制，其原因可能是依托咪酯不能降低神经反射的传导功能且不能直接作用于血管平滑肌使其松弛，从而不影响血管的压力分配，不影响含有压力感受器的脉壁的变形。依托咪酯对心率压力反射控制无明显影响，提示依托咪酯诱导时可获稳定的血流动力学，在循环功能较差的病人麻醉诱导时选用依托咪酯较好。

1．3依托咪酯对呼吸系统的作用

静脉注射依托咪酯诱导后，大多数病人先呈过度通气，持续时间很短，然后转平稳，故一般认为对呼吸系统无明显抑制作用。周钦海等[25]研究依托咪酯对兔离体平滑肌收缩力的影响，结果发现接近于临床有效血浆浓度的依托咪酯即可显著抑制气管平滑肌的收缩，且呈剂量依赖性。依托咪酯对气管平滑肌舒张的作用机理尚不清楚，可能和抑制外钙内流、内钙释放和PKC信号传导系统等有关。此实验采用的小剂量依托咪酯（10-5mol/L）接近于其最小有效血浆浓度（1.2mol/L）,或可提示对哮喘等气管高反应的患者可安全地选用依托咪酯作为静脉全麻药，并有可能起到一定的治疗作用。还有人研究发现依托咪酯可降低由His(组织胺)介导的支气管收缩反应，在气道反应高的情况下有舒张作用[26]。

2．依托咪酯的药代学

静脉注射依托咪酯后，很快进入脑和其它血流丰富的器官，其次是肌肉，脂肪摄取较慢；注药后1分钟脑内浓度达峰值，病人便进入睡眠状态，然后很快从脑向其它组织转移；催眠作用与脑内