抗癌新药埃博霉素

抗癌新药埃博霉素（Epothilones）

癌症是越来越严重的公共健康问题，据世界卫生组织统计，全世界50多亿人有4000多万癌症患者，每年新增的癌症病人达六百多万，死亡人数达700万人，其死亡人数位列疾病原因死亡人数的第二位，仅次于心血管病的死亡人数。在我国有500多万癌症患者，每年死于癌症的病人达150多万人，用于癌症的治疗费用为1百多亿元人民币。白血病，卵巢癌及乳腺癌位于治疗费用的前三位。

目前治疗癌症效果最好的药物之一紫杉醇（Taxol，后改名为Paclitaxel），是1971年从太平洋紫杉树中提取的一种复杂的二萜烯化合物，九十年代开发上市，主要用于治疗卵巢癌，乳腺癌及肺癌，每年的市场销售额为10亿美元左右，是目前销售额最大的直接用于治疗癌症的药物。

埃博霉素（Epothilone）也是一种天然产物，1993年由德国生物技术研究公司的科学家Höfle从降解纤维素的粘液菌，纤维堆囊菌的培养液中分离得到，最开始作为抗真菌药和杀虫剂研究，但对植物的毒性太大。1995年，美国Merck 公司的科学家也独立地分离得到了埃博霉素，并且惊奇地发现这些化合物能够杀死肿瘤细胞，其作用机理与紫杉醇的机理相似，能够促进微管蛋白的聚合，形成稳定的细胞微管，抑制癌细胞的分裂，从而导致癌细胞死亡。后来这一重大发现也被Höfle等证实。

与紫杉醇相比，天然的埃博霉素的活性比紫杉醇强10到1000多倍，最重要的是，与紫杉醇不同，埃博霉素对许多药物治疗效果不稳定的癌细胞以及多药配伍易产生抗药性的癌细胞也具有高活性，表现出对紫杉醇及其它抗癌药物有耐药性的癌细胞具有优异的疗效；一些全合成的埃博霉素同系物不仅能够抑制恶性肿瘤的增长，而且能使其萎缩，甚至消失，并维持很长的时间不再复发，这种优异的抗癌活性在抗癌药物中是极其少见的；水溶性比紫杉醇更好，便于配制和使用；此外，埃博霉素不仅可以通过发酵的方法大量制备，由于结构相对简单，也容易通过全合成得到，以及进行化学修饰，得到其它衍生物，这对于进一步的药物筛选非常有用。埃博霉素作为极其有潜力的抗癌新药，引起了全世界的化学家，生物学家及药学家的极大兴趣和研究热情，从1993年发现至今十多年时间，有关埃博霉素的研究报告达500多篇，天然的埃博霉素A和B已经进入了临床II期试验，化学合成的埃博霉素B内酰胺已经进入了临床III期试验，如果说紫杉醇从发现到成为药品上市经过了二十多年的时间，埃博霉素成为临床用药可能只需要十多年的时间。

一些主要埃博霉素化合物的结构及生物活性

主要的天然埃博霉素化合物

从图可见，埃博霉素是一类16元环的大环内酯化合物，在C15位置连接了一个含噻唑环的侧链。由发酵制备时，埃博霉素A和B是主要产物，埃博霉素C －F是次要产物，但C－F可以经一步反应从A或者B得到。从表1可见，埃博霉素A、B和D对癌细胞的生物活性与紫杉醇相当，甚至更强，尤其是埃博霉素B，其活性比紫杉醇强10－100倍。在C12位上的有甲基取代，以及C12－C13双键换成环氧基团后，埃博霉素的活性极大地提高。

1: Epothilone A, R = H

2: Epothilone B, R = Me 21

26

3: Epothilone C, R = H 4: Epothilone D, R = Me

5: Epothilone E, R = H 6: Epothilone F, R = Me

图1 一些天然的埃博霉素

表1 紫杉醇、天然埃博霉素及全合成埃博霉素的生物性质

主要的合成埃博霉素化合物

由于C12位上有甲基取代时活性会提高很多，Nicolaou设计合成了化合物7、8和9，它们表现出了比埃博霉素B还要高的活性。反式烯烃的环氧化物10以及噻唑侧链换成噁唑侧链的11，也具有比紫杉醇高的活性。

由Bristol-Myers Squibb 制药公司开发的埃博霉素B内酰胺12，可通过埃博霉素B半合成得到，被命名为BMS－247550。从表2可见，这个埃博霉素B的衍生物具有与紫杉醇相当的生物活性，在大量其它细胞线的生物活性测试中，BMS －247550的结果比紫杉醇优越。在老鼠活体试验中，BMS－247550表现出广谱的抗癌效果，不仅对紫杉醇敏感的癌细胞，对紫杉醇耐药的癌细胞也有高活性。此外，在临床前抗癌模型试验中，BMS－247550的表现比天然的埃博霉素A－F要好，目前已经进入临床Ⅲ期试验，是埃博霉素中最成功的候选药。

7:R = CH2F 8: R = CH2Cl 9: R = CH=CH2

S

N

10: R = Me

11:R = H

12(BMS-247550)

Kosane生物公司在发酵研究中，分离到了埃博霉素D在C10－C11位多一个双键的产物，其生物活性比埃博霉素D增加很多，但在老鼠体内不稳定，没有活性。受此启发，Danishefsky设计合成了在C9－C10位多一个双键的埃博霉素D 衍生物13和14，这些化合物不仅活性好，在活体内也稳定，Danishefsky称这些在C9－C10位多一个双键的衍生物为第二代埃博霉素。尤其是化合物14，在C12位由甲基换成三氟甲基，更多的增加了其在活体内的稳定性，使其表现出特别优异的抗癌活性，不仅能够抑制老鼠体内恶性肿瘤的增长，而且能使其萎缩，

甚至消失，并维持4个多月或更长的时间不再复发，创造出了抗癌试验的奇迹。他们将这个化合物命名为Fludelone 。

13: R = Me

14: R = CF 3 (fludelone)

15

表3 化合物13和14的生物活性

100碱有抗药性的细胞线；C/Taxol ，对紫杉醇有抗药性的细胞线。

化合物15与埃博霉素B 比较，仅在C14位多了一个甲基，这是Taylor 在仔细分析和计算了埃博霉素的大环构象后，设计合成的一个新的埃博霉素衍生物。在C14位引入一个甲基，可以使大环更多地处于一种优势构象，有利于保持和提高埃博霉素的生物活性。化合物15大环的优势构象为环氧基团朝环外的，这种构象有利于生物活性。它的非对映异构体（C14位甲基相反取代）优势构象为环氧基团朝环内，不能表现出生物活性。这一发现为通过改变大环的构象而设计新的埃博霉素衍生物开辟了道路。