肿瘤免疫治疗的新策略

发症——移植物抗宿主病（ＧＶＨＤ），限制了ＧＶＴ的临床应
用。剔除骨髓移植物内的淋巴细胞可以防止ＧＶＨＤ的发生， 但它的抗肿瘤活性也同时消失了。提示移植物内的Ｔ细胞 是产生ＧＶＴ和ＧＶＨＤ的主要共同成分。 Ｔｈｌ细胞因子介导ＧＶＴ和ＧＶＨＤ。ＧＶＴ通过肿瘤特异
性Ｔｈｌ细胞免疫反应发挥长期的抗肿瘤效应，意味着ＧＶＴ
统失去了这种“监视”功能的结果。然而，许多的临床观察和 研究结果似乎并非如此。 首先，虽然肿瘤可以发生于免疫功能受损的情况下，如 艾滋病后期，但是Ｉ｜蠡床上绝大多数肿瘤患者的免疫系统功能
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胞，同时抑制ＣＤ８＋细胞毒Ｔ淋巴细胞中多种重要基因的转 录。以上结果提示，Ｔｒｅｇ细胞参与肿瘤的免疫逃逸过程。 另一方面，肿瘤细胞介导的免疫逃逸导致的辅助性Ｔ细 胞的偏向分化促使肿瘤免疫耐受。免疫耐受是机体固有的 一种免疫保护机制，它保护器官特异性的自身组织免受免疫 系统的攻击，防止自身免疫性疾病的发生。这种保护机制在 很多情况下也发生在肿瘤组织中，使肿瘤有机会在没有免疫 监视下无止境生长。因此，克服肿瘤的免疫逃逸和组织耐受 也是肿瘤免疫治疗成功与否的另一个关键因素。 六、克服肿瘤细胞免疫逃逸和免疫耐受的策略 妊娠是免疫逃逸的典型例子。既然机体设定免疫系统 对异体蛋白作出强烈反应，胚胎是异体细胞，它是如何逃避 母体免疫系统的攻击呢？肿瘤和免疫系统间的相互作用与 胚胎（异体移植物）逃逸母体免疫系统的排斥有很多相似之 处。母体的免疫细胞可以通过胎盘进入胚胎，这种免疫逃逸 并不是由于解剖屏障，而是通过一系列的体液免疫机制实现 的，如ＨＬＡ分子的下调或缺失、构建Ｔｈ２细胞因子环境、分 泌免疫抑制因子（包括ＴＧＦ－１３）、激活Ｔｒｅｇ以及抑制Ｔｈｌ活性 等。其中，外周和母体与胚胎界面内独特的Ｔｈ２细胞因子网 络环境是维持妊娠的关键因素。当辅助性Ｔ细胞表现Ｔｈｌ 极向偏移时，将失去胚胎免疫逃逸，导致流产。无独有偶，肿 瘤基质内同样存在像母体与胚胎界面内的Ｔｈ２细胞因子网 络环境，１１１２细胞参与炎症反应的结果不仅是促进肿瘤的生 长，而且还严重抑制宿主Ｔｈｌ抗肿瘤免疫应答。因此，只有 逆转机体和肿瘤内Ｔｈ２的优势，才能有效地扭转肿瘤的免疫 耐受。 至今，临床肿瘤免疫治疗最成功的例子是异体骨髓或干 细胞移植诱发的移植物抗肿瘤（ＧＶＴ）效应。慢性粒细胞白 血病复发的患者，惟一有效的治疗方法是输入异体淋巴细 胞，通过ＧＶＴ效应取得疗效。然而，异体骨髓移植致命的并
Ｍａｃｆａｒｌａｎｅ
一、肿瘤免疫治疗的现状 临床前动物实验研究的成果给肿瘤免疫治疗的临床应 用提供了依据。免疫治疗可以完全消除动物体内的移植瘤， 用肿瘤疫苗免疫小鼠不仅可以排斥移植的肿瘤，而且还能防 止再次接种相同肿瘤细胞后的肿瘤生长，表明治疗后产生了 特异性的抗肿瘤效应。这种特异性抗肿瘤效应细胞主要是 ＣＤ８＋细胞毒性Ｔ淋巴细胞（ＣＴＬ），它在杀伤肿瘤细胞的同 时不会对正常细胞造成损伤。 过去２０年，肿瘤免疫治疗的策略多集中在试图用各种 办法激发和提高机体免疫系统的抗肿瘤能力，如应用各种肿 瘤多肽或肿瘤细胞溶浆刺激的树突状细胞（ＤＣ）、白介素介 导的免疫治疗、输入大量wk.baidu.com润在肿瘤组织内的淋巴细胞、基 因工程改造后表达特异性肿瘤相关抗原受体的淋巴细胞、 ＤＮＡ疫苗以及重组病毒疫苗等。尽管付出了巨大的努力，但 未能获得满意的治疗效果。虽然如此，目前仍有相当数量由 药物公司或政府机构支持的肿瘤免疫治疗临床试验项目正 在进行。其中的原因之一是越来越多的肿瘤患者无法忍受 传统治疗所付出的沉痛代价ＭＪ。美国食品和药物管理局 （ＦＤＡ）最近批准使用ＤＣ细胞疫苗治疗晚期前列腺癌，虽然 它延长患者生命的作用有限，但这一结果表明，细胞免疫治 疗可能是肿瘤治疗的发展方向。 二、肿瘤免疫治疗的误区 肿瘤疫苗临床试验的失败经验告诫我们，应该重新审视 肿瘤免疫治疗的策略。首先，我们应该明确预防性疫苗和肿
弧ｌ和Ｔｈ２免疫应答呈相互制约趋势，增强Ｔｈｌ反应即
下调Ｔｈ２反应，反之亦然。因此，成功的肿瘤免疫治疗必须 是既要防止增加肿瘤的Ｔｈ２免疫应答，又能重新引导免疫系 统对肿瘤作出强有力的Ｔｈｌ免疫反应，下调Ｔｈ２的“错误”免 疫反应。这就要求设计的肿瘤疫苗具有逆转肿瘤介导的强 大Ｔｈ２反应的作用。然而，扭转辅助性Ｔ细胞的肿瘤偏向分 化固然是很重要的，但只是抗肿瘤疫苗的一个方面。一些肿 瘤患者诱导产生Ｔｈｌ免疫应答后并不能有效抑制肿瘤的生 长，表明肿瘤的生物学机制能有效地抑制Ｔｈｌ免疫效应，使 肿瘤细胞免遭破坏。因此，除了扭转肿瘤的Ｔｈ２免疫反应， 克服机体把肿瘤作为自身组织给予保护的机制（调动自身组 织的排斥）也是至关重要的。 五、肿瘤细胞的免疫逃逸 肿瘤细胞具有各种各样的抑制Ｔｈｌ免疫活性的机制，如 改变抗原提呈细胞的功能，促进非功能性Ｔ细胞的信息传 递，分泌Ｔｈ２分化因子，下调人类白细胞抗原（ＨＬＡ）的表达， 吸引耐受性ＤＣ细胞以及抑制细胞等，妨碍Ｔｈｌ抗肿瘤免疫 活性，最终导致调节性Ｔ细胞（Ｔｒｅｇ）的产生。Ｔｒｅｇ是肿瘤早 期发展的主要免疫逃逸机制。另外，肿瘤细胞产生大量的转 化生长因子Ｂ（ＴＧＦ—Ｂ）能直接把原始Ｔ细胞转化成Ｔｒｅｇ细
Ｂｔｔｍｅｔ提
出了免疫“监视”学说，认为正常组织细胞向肿瘤转化时，免 疫系统会通过识别细胞表面肿瘤相关抗原质和量的变化而 将其清除。只有当某些原因导致免疫功能低下或受抑制时 肿瘤才会发生。这意味着肿瘤的发生和发展是由于免疫系
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３－３７６６．２０１ １．１２．０１４ 作者单位：５１０３００中国科学院广州生物医药与健康研究院复大 医院生物治疗中心 通信作者：阮润生，Ｅｍａｉｌ：ｒｓｒｕａｎ＠ｓｉｎｇｎｅｔ，∞ｍ．ｓｇ
现代肿瘤学研究表明，肿瘤不是一种单纯的局部疾病， 而是全身性疾病的局部表现。现有的肿瘤治疗方法难以清 除体内所有的肿瘤细胞，放、化疗往往容易导致肿瘤细胞对 治疗产生耐受。因此，治疗后的复发和转移不可避免。肿瘤 免疫治疗的特点是，它的特异性靶向抗肿瘤作用在攻击肿瘤 细胞的同时不会伤及正常细胞，因此避免了药物治疗引起的 毒副反应。随着生物科技和肿瘤免疫学的迅速发展，这一构 想目前在技术上是可行的，可望成为治疗恶性肿瘤的新途
不是一种简单的异体淋巴细胞辨认和消灭肿瘤细胞的过程。 异体淋巴细胞输入后，机体产生抗异体细胞抗原的肿瘤特异 性ＣＴＬ，表明机体建立了肿瘤特异性过继免疫。利用异体骨 髓移植产生的ＧＶＨＤ可望维持Ｔｈｌ细胞因子的释放，一方面 阻断肿瘤的免疫耐受，另一方面使肿瘤失去免疫抑制功能， 取得双重的抗肿瘤效果。 过去几十年中，免疫治疗的临床应用均以动物实验为基 础，但是实际的临床治疗效果均有限。应用妊娠免疫学的知 识和原理设计肿瘤免疫治疗，在如何克服肿瘤的自我免疫耐 受方面具有一定的指导意义。异体骨髓移植产生的ＧＶＴ效 应在肿瘤患者体内重建Ｔｈｌ抗肿瘤免疫环境，有望克服肿瘤 的免疫逃逸。
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空生艘擅盘查垫！！生！至旦筮望鲞筮！兰塑垦堑！』Ｑ里圃：坠竺！坚坚！垫！！：№！：翌：堕！：！兰 七、肿瘤免疫治疗的新思路 肿瘤免疫治疗不同于传统的预防性免疫疫苗，它应该是 以细胞免疫为基础的治疗性措施。肿瘤介导的Ｔｈ２免疫应 答是肿瘤自身保护机制之一，直接提高机体的免疫反应只会 增加肿瘤的Ｔｈ２免疫应答，是无法达到抗肿瘤作用的。有效 的免疫治疗措施除了要诱导机体的Ｔｈｌ抗肿瘤免疫应答，同 时还要克服肿瘤的免疫逃逸和自身免疫耐受。 重建Ｔｈｌ抗肿瘤免疫应答并抑制肿瘤固有的Ｔｈ２免疫 应答是可行的。应用异体骨髓移植的ＧＶＴ抗肿瘤的原理， 构建Ｔｈｌ细胞因子环境，促进肿瘤抗原识别、摄取、处理和传 递，诱导肿瘤特异性ＣＴＬ介导的长期抗肿瘤效应。Ｔｈｌ细胞 因子环境促进未定向分化的淋巴细胞分泌Ｔｈｌ细胞因子，选 择性地扩增Ｔｈｌ细胞并抑制Ｔｈ２细胞的分化。根据妊娠免 疫学的原理，维持Ｔｈｌ免疫反应环境，有利于克服肿瘤的免 疫逃逸和自我耐受；异体细胞输入诱发宿主抗移植物（ＨＶＧ） 反应类似于ＧＶＨＤ促发肿瘤组织的排斥。因此，多重的免疫 抗肿瘤机制相互配合有望达到理想的抗肿瘤效果。 上述肿瘤免疫治疗策略符合新的免疫学“危险理论”。 它认为，免疫系统的调节和耐受并不是像以前认为的那样， 由识别“自我”还是“非我”抗原来决定的，而是与提呈给免 疫系统的抗原所处的环境密切相关¨…。Ｄｃ在炎症或“危 险”环境中，无论是自我还是外来抗原都会作出强烈的Ｔｈｌ 免疫应答。相反，ＤＣ在非炎症环境中提呈抗原，将导致免疫 耐受。因此，在肿瘤组织内诱导如ＧＶＨＤ的强烈炎症反应， 将有利于机体对肿瘤的排斥。 八、异体Ｔ淋巴细胞免疫治疗 １．假说提出的依据ｉ综合以上的研究结果和问题，如何 纠正肿瘤患者的错误免疫反应，同时诱导免疫系统产生相应 的抗肿瘤免疫效应是有效治疗肿瘤的关键。异体Ｔ淋巴细 胞免疫疗法以肿瘤免疫学理论为依据，以纳米生物科技为手 段，结合肿瘤冷冻外科技术，利用健康人体的免疫细胞制备 具有抗肿瘤效应的免疫Ｔ细胞治疗恶性肿瘤。为了能在患 者体内构建抗肿瘤微环境，让免疫系统发现肿瘤的存在以及 诱导肿瘤特异性细胞免疫反应，免疫治疗结合肿瘤冷冻治疗 技术是较为理想的组合。肿瘤冷冻治疗后释放的肿瘤细胞 坏死因子可提供免疫系统特异性识别肿瘤细胞的信号，吸引 各种炎症细胞。炎症细胞和注入的异体Ｔ淋巴细胞共同作 用，产生肿瘤特异性、具有记忆的抗肿瘤效应Ｔ细胞，发挥永 久的抗肿瘤效应。 ２．异体Ｔ淋巴细胞免疫治疗的原理和特点：利用无需 配对的异体Ｔｈｌ细胞，提供炎性信号，诱导产生以Ｔｈｌ细胞 因子为主导的炎症微环境，ＤＣ细胞在这样的环境下识另０、摄 取、处理和传递肿瘤抗原，最终克服肿瘤的免疫逃逸和自我 耐受，达到长期特异性和非特异性抗肿瘤的目的。这种新的 肿瘤免疫治疗效果不仅在动物实验中得到证实一１，临床试验 性治疗各类实体瘤也没有出现任何严重的副反应，初步结果 显示，治疗后体内产生肿瘤抗原特异性免疫应答。治疗程序 分为３步，首先增加循环Ｔｈｌ细胞数量，扭转Ｔｈｌ／Ｔｈ２的比
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瘤治疗性疫苗的概念。过去免疫治疗的概念多指的是预防 性免疫疫苗。预防性疫苗应用于临床已有２００多年的历史， 它通过诱导体液免疫机制成功地防止了各种感染性疾病的 发生。肿瘤疫苗属于治疗性疫苗，目的是用来治疗已经发生 的肿瘤，它通过细胞免疫机制发挥抗肿瘤作用。因此。不能 简单地把传统预防性疫苗等同于肿瘤免疫治疗性疫苗，这一 点需要认真思考和对待。 肿瘤免疫治疗离不开肿瘤抗原的研究。肿瘤免疫治疗 一直沿用传统的免疫学原理，努力寻找特定肿瘤细胞表达的 特殊抗原（肿瘤特异性抗原）或在肿瘤细胞异常表达的抗原 （肿瘤相关抗原）。肿瘤特异性抗原一般只存在于体外病原 体引起的肿瘤中，例如ＥＢ病毒感染导致的Ｂｕｒｋｉｔｔ’ｓ淋巴瘤 表达的ＥＢ病毒核抗原ｌ（ＥＢＮＡ－１）。目前已知的肿瘤相关 抗原，如癌胚抗原（ＣＥＡ）、人黏蛋白１（ＭＵＣｌ）、入表皮生长 因子受体２（ＨＥＲ－２）以及致死蛋白ａ等，可以表达于不同的 肿瘤细胞中，也可表达于正常组织。 免疫系统的重要功能之一是辨认“自我”和“非我”。通 常认为，肿瘤在体内得以不断生长是由于免疫系统不能辨认 肿瘤抗原。因此，研究者试图利用各种免疫佐剂（如免疫佐 剂混合物ＭＦ５９、Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ不完全佐剂、皂角苷佐剂ＱＳ－２１、卡 介菌佐剂）以及各种合成的高免疫原性衍生物、蛋白和肿瘤 相关抗原刺激的树突状细胞等，提高肿瘤相关抗原的免疫原 性。但这些研究工作的结果却令人失望。因此，肿瘤患者免 疫功能低下以及无法辨认肿瘤抗原的看法值得进一步深入 探讨。 三、肿瘤并不是一种免疫功能低下的疾病 免疫系统具有识别、杀伤并及时清除体内表达异常抗原 的突变细胞，防止肿瘤发生的功能。早在１９０９年，Ｅｈｒｌｉｃｈ就 提出宿主免疫系统防癌的概念。２０世纪５０年代的Ｌｅｗｉｓ Ｔｈｏｍａｓ，以及后来的诺贝尔奖获得者Ｓｉｒ
都是正常的，如对病原体侵入的反应和对器官移植的排斥。 再者，基本上所有肿瘤，特别是上皮细胞来源的肿瘤组织病 理切片都可以在镜下观察到各种自细胞的浸润，如淋巴细 胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和浆细胞。这些现 象充分证明，机体的免疫系统对肿瘤组织并非像我们想象的 那样失去“监视”。另外，那些试图增加肿瘤淋巴细胞浸润的 措施不是抑制而是加速了肿瘤的生长”“。有研究表明，移 植到小鼠体内的肿瘤细胞，无论是间质来源还是上皮来源， 局部免疫反应将使肿瘤生长速度加快。肿瘤细胞的免疫原 性越强，免疫反应越剧烈，肿瘤生长的速度就越快。以上研 究结果提示，肿瘤发生时免疫系统是“看的见”肿瘤的。肿瘤 介导的免疫应答可能是一种错误的免疫反应，是肿瘤自我保 护的机制之一。因此，采用单纯增强肿瘤免疫应答的治疗效 果并不理想。 四、肿瘤介导的错误免疫应答 在抗原的刺激下，免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而 活化、增殖、分化、产生免疫效应的过程中，辅助性Ｔ细胞起 关键作用。辅助性Ｔ细胞可分为Ｉ型辅助性Ｔ细胞（Ｔｈｌ）和 Ⅱ型辅助性Ｔ细胞（Ｔｈ２）。Ｔｈｌ免疫应答介导细胞免疫，是 细胞毒性Ｔ细胞介导的主要抗肿瘤机制。而Ｔｈ２免疫应答 介导体液免疫，是预防外界病原体侵入体内的主要免疫机 制。如果免疫系统对肿瘤作出的是Ｔｈ２免疫反应，那就是一 种错误反应。事实上，晚期或转移的肿瘤患者，免疫系统通 常是以Ｔｈ２免疫反应为特征。这是一种肿瘤介导的辅助性Ｔ 细胞偏向分化，是肿瘤实现免疫逃逸、自身保护的重要机制 之一。因此，简单地增强肿瘤患者免疫系统对肿瘤的免疫反 应，只能增加肿瘤本身的Ｔｈ２反应，是无法防止肿瘤的发生 和发展，达到有效的抗肿瘤治疗效果的。
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．癌症论坛．
肿瘤免疫治疗的新策略
阮润生徐克成
【主题词】肿瘤；免疫；肿瘤逃逸；免疫耐受；异体淋巴细胞 【Ｓｕｂｊｅｃｔ ｗｏｒｄｓ】Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；
Ｉｍｍｕｎｉｔｙ；Ｔｕｍｏｒ ｅｓｃａｐｅ；ＩＩｎｌ［１ｌｌｌｌｌｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ；Ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ