药物分析第三章
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13
第二节 药物的杂质检查方法
杂质的限量：药物中所含杂质的最大允许量。
通常用百分之几或百万分之几 (parts per million, ppm )
杂
标准对照法
注意平行原则
质 限
限量检查 灵敏度法
量
比较法
控
制 定量检查：定量测定杂质含量
取限度量的待检杂质对照品配成的对照
溶液,与一定量供试品配成的供试品容液在相
按毒性分类 毒性杂质和信号杂质
按理化性质 有机杂质、无机杂质、残留
分类
溶剂
例1. 中国药典（2010年版)中规定的一般 杂质检查中不包括的项目是
A. 硫酸盐检查 B. 氯化物检查 C. 溶出度检查 D. 重金属检查 E. 砷盐检查
12
例2. 药物及其制剂的成分中不属于杂质范 畴的是
A. 药物中的残留溶剂 B. 药物中的多晶型 C. 药物合成中的副产物 D. 阿司匹林中的游离水杨酸 E. 维生素AD胶丸中的植物油
C=A/E=0.05/435=1.15×10-4 g/100ml
V=100 ml S=0.2 g
比较法
小结
➢1，药物纯度：药物的纯净程度
➢2，杂质的来源与种类
➢来源：生产和贮存
➢种类：一般杂质和特殊杂质
➢3，杂质的限量检查
➢杂质的限量：药物中允许含杂质的最大量; 计算： L C V 100%
➢识记：杂质、一S 般杂质、特殊杂质、杂质来 源、药用纯度与化学纯度的区别。
同条件下处理, 比较反应结果, 判断供试液中
标
所含杂质限度是否符合规定.
准
对
操作:
照
平行试验比较两
法
比色管的颜色或浊
度,判断杂质限量是
管1 （样品管）
管2 （对照管）
否符合规定.
例. 药物纯度合格是指 A. 含量符合药典的规定 B. 符合分析纯的规定 C. 绝对不存在杂质 D. 对病人无害 E. 不超过该药物杂质限量的规定
16
杂质限量的计算
杂质限量 (%)
杂质最大允许量 供试品量
100％
标准溶液的浓度 标准溶液的体积 100％ 供试品量
L(%) C V 100% S
注意单位统一！
• 谷氨酸钠中重金属的检查：取本品1.0g，加水 23ml溶解后，加醋酸盐缓冲溶液（pH3.5)2ml， 依法检查，与标准铅溶液（10μgPb/ml）所呈的 颜色相比不得更深，已知重金属的限量为百万分 之十，求算应取标准铅溶液（V）多少毫升？
3
药物的纯度需综合考虑药物的外 观性状、理化常数、杂质检查和含量测 定,综合评定。
二、药物中杂质的来源
药物中杂质的来源主要有两个： 1.生产中引入 2.贮存中产生
5
例1:在药物生产过程中引入杂质的途径为
A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B. 合成过程中产生的中间体或副产物分离不净 造成
取一定量供试品,在规定条件下
比 较
测定待检杂质吸光度, 与规定限量
法
比较, 判断供试品中杂质限量.
例：肾上腺素中肾上腺酮的检查
比
规定：
较 法
A310nm≯0.05
样品 盐酸溶液 供试品液(2.0mg/ml)
(0.05mol/L)
A310nm
示例三 肾上腺素上酮体的检查
取本品0.2g,置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9-2000) 溶解并稀释至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不 得超过0.05，酮体的百分吸收系数为435，求酮体的 限量
C. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混 晶等造成
D. 所用金属器皿及装置等引入杂质 E. 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解 引入的杂质
6
1、生产中引入：
主要途径有：原料药（active pharmaceutical ingredient API) ①原料不纯及部分原料未完全反应残存于产物中。 如：天然产物为原料，易由于原料不纯而带来杂质。 例如。医用NaCl，来源为海盐、井盐纯化，故而带入Ba2+ SO42-、Br-、I-等杂质。 由阿片提取吗啡时，可能带入罂粟碱及其他生物碱。
自然界分布广泛，在多 种药物的生产和贮藏过 程中容易引入的杂质， 它们含量的高低与生产 工艺水平密切相关。所 以也常称为信号杂质。
按来源分类
杂质的种类
是指在特定的药物生产和 贮藏过程中引入的杂质， 也称有关物质。这类杂质 随药物不同则不同。
一般杂质和特殊杂质
工艺杂质、降解杂质、反应 物和试剂中混入的杂质
习题一 苯巴比妥钠中重金属的检查
取本品2.0g，加水32ml，溶解后缓缓加入1mol/L盐 酸溶液8ml，充分振摇，静置数分钟，滤过，取滤液 20ml，加酚酞指示液1滴与氨试液恰显粉红色，加醋酸 盐缓冲液(pH3.5)2ml与水适量成25ml，依法检查，含重 金属不得超过10ppm。试计算应取得标准铅溶液(每1ml 相当于10μg Pb)的体积。
V
S L C
2 20 10106 40 10106
Байду номын сангаас
1.0ml
第三节 一般杂质的检查方法
一、氯化物检查法
Cl AgNO3 HNO3 AgCl(白色混浊)
CV L= S ×100%
V=
LS C
×100%
V=
LS C
×100%
10 ×10-6×1.0 = 10 ×10-6
= 1.0(ml)
在供试品溶液中加入试剂,在试验
条件下反应,不得出现正反应. 既以检
灵
测条件下反应灵敏度控制杂质限量.
敏
度
如：蒸馏水中氯化物的检查
法
50ml蒸馏水 H5N滴O3、Ag1mNLO3TS不得发生浑浊
➢第一节 药物的杂质及其来源 ➢第二节 药物的杂质检查方法 ➢第三节 一般杂质的检查方法 ➢第四节 特殊杂质检查
2
杂质 指药物中存在的无治疗作用或影响稳定性 或疗效，甚至对人健康有害的物质。任何影响药品 纯度的物质均称为杂质。 主要指下面三类物质：
1. 有毒副作用的物质：如：医用酒精中甲醇、过氧 化物等； 2. 本身无毒副作用，影响药物稳定性及疗效的物质： 如水分、pH； 3. 本身无毒副作用，但影响药物的科学管理的物质： 如Cl-，SO42- 等。
7
②生产中的中间体，副产物等， 如：肾上腺素合成中要经过肾上腺素酮，精制中
不易出去。
8
COOH OH
COO OH COOH
3 水杨酰水杨酸
2020/6/14
COOC2H5 OH
1.乙酰水杨酐
COOC2H5 OCOC2H5
2 乙酰水杨酸乙酯
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2. 贮存过程中产生
水解、氧化、分解、异构 化、晶形转变、聚合、潮解和 发霉等
第二节 药物的杂质检查方法
杂质的限量：药物中所含杂质的最大允许量。
通常用百分之几或百万分之几 (parts per million, ppm )
杂
标准对照法
注意平行原则
质 限
限量检查 灵敏度法
量
比较法
控
制 定量检查：定量测定杂质含量
取限度量的待检杂质对照品配成的对照
溶液,与一定量供试品配成的供试品容液在相
按毒性分类 毒性杂质和信号杂质
按理化性质 有机杂质、无机杂质、残留
分类
溶剂
例1. 中国药典（2010年版)中规定的一般 杂质检查中不包括的项目是
A. 硫酸盐检查 B. 氯化物检查 C. 溶出度检查 D. 重金属检查 E. 砷盐检查
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例2. 药物及其制剂的成分中不属于杂质范 畴的是
A. 药物中的残留溶剂 B. 药物中的多晶型 C. 药物合成中的副产物 D. 阿司匹林中的游离水杨酸 E. 维生素AD胶丸中的植物油
C=A/E=0.05/435=1.15×10-4 g/100ml
V=100 ml S=0.2 g
比较法
小结
➢1，药物纯度：药物的纯净程度
➢2，杂质的来源与种类
➢来源：生产和贮存
➢种类：一般杂质和特殊杂质
➢3，杂质的限量检查
➢杂质的限量：药物中允许含杂质的最大量; 计算： L C V 100%
➢识记：杂质、一S 般杂质、特殊杂质、杂质来 源、药用纯度与化学纯度的区别。
同条件下处理, 比较反应结果, 判断供试液中
标
所含杂质限度是否符合规定.
准
对
操作:
照
平行试验比较两
法
比色管的颜色或浊
度,判断杂质限量是
管1 （样品管）
管2 （对照管）
否符合规定.
例. 药物纯度合格是指 A. 含量符合药典的规定 B. 符合分析纯的规定 C. 绝对不存在杂质 D. 对病人无害 E. 不超过该药物杂质限量的规定
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杂质限量的计算
杂质限量 (%)
杂质最大允许量 供试品量
100％
标准溶液的浓度 标准溶液的体积 100％ 供试品量
L(%) C V 100% S
注意单位统一！
• 谷氨酸钠中重金属的检查：取本品1.0g，加水 23ml溶解后，加醋酸盐缓冲溶液（pH3.5)2ml， 依法检查，与标准铅溶液（10μgPb/ml）所呈的 颜色相比不得更深，已知重金属的限量为百万分 之十，求算应取标准铅溶液（V）多少毫升？
3
药物的纯度需综合考虑药物的外 观性状、理化常数、杂质检查和含量测 定,综合评定。
二、药物中杂质的来源
药物中杂质的来源主要有两个： 1.生产中引入 2.贮存中产生
5
例1:在药物生产过程中引入杂质的途径为
A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B. 合成过程中产生的中间体或副产物分离不净 造成
取一定量供试品,在规定条件下
比 较
测定待检杂质吸光度, 与规定限量
法
比较, 判断供试品中杂质限量.
例：肾上腺素中肾上腺酮的检查
比
规定：
较 法
A310nm≯0.05
样品 盐酸溶液 供试品液(2.0mg/ml)
(0.05mol/L)
A310nm
示例三 肾上腺素上酮体的检查
取本品0.2g,置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9-2000) 溶解并稀释至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不 得超过0.05，酮体的百分吸收系数为435，求酮体的 限量
C. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混 晶等造成
D. 所用金属器皿及装置等引入杂质 E. 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解 引入的杂质
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1、生产中引入：
主要途径有：原料药（active pharmaceutical ingredient API) ①原料不纯及部分原料未完全反应残存于产物中。 如：天然产物为原料，易由于原料不纯而带来杂质。 例如。医用NaCl，来源为海盐、井盐纯化，故而带入Ba2+ SO42-、Br-、I-等杂质。 由阿片提取吗啡时，可能带入罂粟碱及其他生物碱。
自然界分布广泛，在多 种药物的生产和贮藏过 程中容易引入的杂质， 它们含量的高低与生产 工艺水平密切相关。所 以也常称为信号杂质。
按来源分类
杂质的种类
是指在特定的药物生产和 贮藏过程中引入的杂质， 也称有关物质。这类杂质 随药物不同则不同。
一般杂质和特殊杂质
工艺杂质、降解杂质、反应 物和试剂中混入的杂质
习题一 苯巴比妥钠中重金属的检查
取本品2.0g，加水32ml，溶解后缓缓加入1mol/L盐 酸溶液8ml，充分振摇，静置数分钟，滤过，取滤液 20ml，加酚酞指示液1滴与氨试液恰显粉红色，加醋酸 盐缓冲液(pH3.5)2ml与水适量成25ml，依法检查，含重 金属不得超过10ppm。试计算应取得标准铅溶液(每1ml 相当于10μg Pb)的体积。
V
S L C
2 20 10106 40 10106
Байду номын сангаас
1.0ml
第三节 一般杂质的检查方法
一、氯化物检查法
Cl AgNO3 HNO3 AgCl(白色混浊)
CV L= S ×100%
V=
LS C
×100%
V=
LS C
×100%
10 ×10-6×1.0 = 10 ×10-6
= 1.0(ml)
在供试品溶液中加入试剂,在试验
条件下反应,不得出现正反应. 既以检
灵
测条件下反应灵敏度控制杂质限量.
敏
度
如：蒸馏水中氯化物的检查
法
50ml蒸馏水 H5N滴O3、Ag1mNLO3TS不得发生浑浊
➢第一节 药物的杂质及其来源 ➢第二节 药物的杂质检查方法 ➢第三节 一般杂质的检查方法 ➢第四节 特殊杂质检查
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杂质 指药物中存在的无治疗作用或影响稳定性 或疗效，甚至对人健康有害的物质。任何影响药品 纯度的物质均称为杂质。 主要指下面三类物质：
1. 有毒副作用的物质：如：医用酒精中甲醇、过氧 化物等； 2. 本身无毒副作用，影响药物稳定性及疗效的物质： 如水分、pH； 3. 本身无毒副作用，但影响药物的科学管理的物质： 如Cl-，SO42- 等。
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②生产中的中间体，副产物等， 如：肾上腺素合成中要经过肾上腺素酮，精制中
不易出去。
8
COOH OH
COO OH COOH
3 水杨酰水杨酸
2020/6/14
COOC2H5 OH
1.乙酰水杨酐
COOC2H5 OCOC2H5
2 乙酰水杨酸乙酯
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2. 贮存过程中产生
水解、氧化、分解、异构 化、晶形转变、聚合、潮解和 发霉等