乳腺癌辅助化疗蒽环类药物基石地位是否动摇
蒽环类药物相关研究进展
蒽环类药物相关研究进展蒽环类药物是一种抗瘤谱广且高效的抗肿瘤药，对乳腺癌、恶性淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、软组织肿瘤、肝癌均具有很强的抗癌活性。
蒽环类药物包括阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、去甲氧柔红霉素和米托蒽醌等，属周期非特异性药，其主要毒副反应为骨髓抑制和心脏毒性。
随着G-CSF等药物的出现和治疗手段的进步，使得蒽环类药物的单次使用剂量和化疗周期数有了较大程度的提高，其急性剂量限制性毒性-骨髓抑制可得到有效的防治，而其慢性剂量累积限制性毒性-心脏毒性严重限制了其在临床上的广泛和长期使用，使得复发或转移的肿瘤患者不得不使用其它药物治疗而影响治疗效果。
表阿霉素（Epirubicin，EPI）是目前临床应用最为广泛的蒽环类药物，近年来在提高表阿霉素临床疗效与降低其心脏毒性反应方面进行了深入研究。
标签：表阿霉素；疗效；毒性；研究进展近年来随着靶向药物的研究进展，使许多肿瘤患者获益，但是临床工作中还有很多病人对靶向药物无效，需要用化疗药物治疗。
蒽环类抗肿瘤药物是乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤等肿瘤辅助化疗的基石，在联合化疗中应用有效率明显提高。
目前很多乳腺癌辅助治疗的一线方案都包括了蒽环类药无[1]。
蒽环类药物中表阿霉素具有较强抗肿瘤活性，临床上用于治疗乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、软组织肉瘤、胰腺癌、胃癌、小细胞肺癌、急性白血病等[2]。
但其具有明显剂量-效应关系，剂量累积有明显心脏毒性，心脏毒性有急性、亚急性、慢性、迟发性之分，急性及亚急性心脏毒性表现为心律失常、心肌梗死、心室功能障碍、心力衰竭及心包炎-心肌炎综合征；慢性心脏毒性以充血性心力衰竭、心肌病为主要表现，多不可逆，可发展为心力衰竭，病死率较高；迟发性心脏毒性多在结束化疗1年以上发生，以充血性心力衰竭、心律失常、隐匿性心室功能障碍多见，多于应激状态下发病，如手术、感染、妊娠等[3，4]。
且传统的小分子化疗药缺乏特异性，可杀伤正常组织细胞。
因而实现药物的靶向传递，提高患者对药物的耐受性，拓宽现有药物的临床应用范围成为近几年的研究热点。
具有蒽环类药物的化疗方案复发风险更小
具有蒽环类药物的化疗方案复发风险更小在手术切除早期乳腺癌后，常常给予化疗以摧毁可能留在体内的任何乳腺癌细胞，并降低癌症复发的风险。
医生呼吁化疗后给予辅助化疗。
单独或组合给予的许多化疗药物用作辅助化疗，包括一类称为蒽环类药物的药物。
对几项研究的分析结果发现，包含蒽环类药物的化疗方案优于不包含蒽环类药物的方案，该方案被诊断患有早期HER2阴性乳腺癌且复发风险高的女性。
蒽环类化疗药物有：∙阿霉素（化学名：多柔比星）∙Ellence（化学名称：表柔比星）∙Doxil（化学名：doxorubicin）∙柔红霉素（商品名：Cerubidine，DaunoXome）∙米托蒽醌（商品名：Novantrone）蒽环类抗生素通过破坏癌细胞的基因并干扰其繁殖而起作用。
与所有化疗药物一样，蒽环类抗生素可能会导致严重的副作用，包括心脏损伤，这可能导致心力衰竭。
医生还担心接受阿霉素治疗的女性患白血病的风险较高。
由于这些担忧，许多医生开始使用化疗方案，手术后不包括蒽环类药物，因此蒽环类药物使用量下降。
尽管如此，医生仍然希望确保他们能够以最有效的化疗方案治疗女性。
这项研究包括4,156名手术切除早期HER2阴性乳腺癌并且复发风险高的女性。
这些女性被随机分配接受两种化疗方案中的一种：∙2,062名妇女接受阿霉素，化学名称：环磷酰胺（化学名：环磷酰胺）或Taxotere （化学名称：多西紫杉醇）治疗，蒽环类治疗方案，简称TaxAC∙2,094名妇女接受了泰索帝和Cytoxan治疗，非蒽环类治疗方案，简称TC大约一半的女性被跟踪不到3年，另一半的女性被跟踪超过3年。
研究人员记录了这些女性在没有浸润性乳腺癌复发的情况下生活了多长时间，这种疾病称为无创性生存。
在随访期间，接受TC方案治疗的女性比使用TaxAC治疗的女性复发更多：∙179名接受TC治疗的女性复发∙121名接受TaxAC治疗的女性复发这种差异具有统计学意义，这意味着它可能是由于化疗方案的不同，而不仅仅是因为偶然性。
早期乳腺癌蒽环类药物辅助化疗的优化管理
紫杉醇 多西他赛 (iv & 口服) 白蛋白结合型紫杉醇 吉西他滨 5-Fu 多柔比星脂质体 培美曲塞 VP-16
MINIMAL 轻微致吐风险
<10%
西妥昔单抗 赫赛汀(曲妥珠单抗) 贝伐单抗 吉非替尼 索拉非尼
PRN推荐(口服抗肿瘤药)
希罗达(卡培他滨)
恶心，呕吐的管理----预防为主
高致吐（5级）化疗——预防呕吐 化疗开始前 阿瑞吡坦 125mg d1 80mg d2-3 地塞米松 10mg d1 5mg d2-3 5-HT3受体拮抗剂： 帕洛诺司琼 0.25mg iv d1 质子泵抑制剂：奥美拉唑 40mg d1-3 +/-劳拉西泮
诊断 手术
辅助化疗
4×EC
12×T/w
辅助放疗
定期复查，随访
病例介绍----辅助化疗
给药时间 2015年1月至2015年2月
给药方案 表柔比星 90mg/m2,150mg d1 环磷酰胺 600mg/m2,1000mg d1 ， Q21d
2 cycles
蒽环类药物是早期乳腺癌辅助化疗的基石
Breast Cancer . 2014 Oct 8;8:125-33
以往的化疗周期中使用预防性和/或解救性止吐治疗失败， 而在接下来的化疗周期中仍然出现呕吐
China Antiemetic Guideline(2014). Chinese Clin Oncol 2014;19(3):261–273. Rao KV, Faso A. Am Health Drug Benefits. 2012 Jul;5(4):232-40.
早期乳腺癌蒽环类药物辅助化疗的优化管理 ----病例分享
严颖 北京大学肿瘤医院 乳腺内科
紫杉醇及蒽环类药物联合化疗在乳腺癌患者中的应用分析
紫杉醇及蒽环类药物联合化疗在乳腺癌患者中的应用分析【摘要】紫杉醇及蒽环类药物联合化疗在乳腺癌患者中的应用是当前乳腺癌治疗领域的重要研究方向。
紫杉醇和蒽环类药物分别具有不同的作用机制，联合应用可以相互增强治疗效果，并减少耐药性的发生。
临床研究表明，紫杉醇及蒽环类药物联合化疗在提高治疗有效率方面取得了显著成果，但也存在局限性，如毒副作用增加等。
未来的研究方向应当进一步探讨联合应用的最佳方案，并寻找新的治疗靶点，以提升疗效并降低不良反应。
这一领域的研究有望为乳腺癌患者带来更好的治疗选择，值得进一步关注和支持。
【关键词】关键词：紫杉醇、蒽环类药物、乳腺癌、联合化疗、作用机制、优势、临床研究、应用效果、局限性、推广前景、进一步研究、总结。
1. 引言1.1 乳腺癌患者的化疗治疗需求乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，早期发现及早治疗对于患者的生存率至关重要。
化疗作为乳腺癌治疗的重要手段之一，可以通过药物抑制癌细胞的生长和扩散，减少肿瘤负荷，提高手术切除的成功率。
对那些无法手术治疗或晚期患者，化疗可以帮助延长生存时间，提高生活质量。
乳腺癌患者的化疗治疗需求受多方面因素影响，包括患者的年龄、肿瘤的分期和分子亚型、家族史等。
针对不同的患者情况，医生会选择不同的化疗方案，包括单药或联合药物治疗。
因为乳腺癌具有异质性，不同的患者可能对同一种药物有不同的反应，因此需求个性化的治疗方案。
化疗虽然能够杀灭肿瘤细胞，但同时也会对正常细胞造成损伤，引起一系列不良反应，如恶心、呕吐、脱发等。
提高治疗效果的也需注意减轻化疗的副作用，提升患者生活质量。
针对乳腺癌患者的化疗治疗需求，紫杉醇及蒽环类药物联合化疗方案备受关注，其疗效优势和适用性将在接下来的讨论中展开讨论。
1.2 紫杉醇及蒽环类药物的特点紫杉醇及蒽环类药物是乳腺癌化疗中常用的药物，它们具有独特的特点和作用机制。
紫杉醇是一种微管解聚剂，通过干扰肿瘤细胞的微管动态平衡，抑制肿瘤细胞的有丝分裂，从而达到抗肿瘤的效果。
蒽环类药物联合紫杉醇对局部晚期乳腺癌患者T淋巴细胞亚群功能的影响
蒽环类药物联合紫杉醇对局部晚期乳腺癌患者T淋巴细胞亚群功能的影响蒽环类药物是一类具有广泛抗肿瘤活性的化学物质，已被广泛应用于癌症的治疗中。
紫杉醇是一种微管聚合抑制剂，被用于治疗不同类型的癌症，尤其是乳腺癌。
蒽环类药物联合紫杉醇对局部晚期乳腺癌患者T淋巴细胞亚群功能的影响尚不清楚。
本研究旨在探讨蒽环类药物联合紫杉醇对局部晚期乳腺癌患者T淋巴细胞亚群功能的影响。
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，局部晚期乳腺癌患者常需要通过化疗来减小肿瘤体积，降低肿瘤侵袭性，提高手术切除的成功率。
蒽环类药物和紫杉醇作为常用的抗肿瘤药物，在乳腺癌的治疗中起到了重要作用。
这两种药物对患者免疫系统的影响尚不清楚，特别是它们对T淋巴细胞亚群功能的影响。
T淋巴细胞是免疫系统中的重要组成部分，它们在抗肿瘤免疫中起到关键作用。
T淋巴细胞亚群包括CD4+辅助T细胞、CD8+细胞毒性T细胞和调节性T细胞等，它们各自在抗肿瘤免疫中发挥不同的作用。
了解蒽环类药物联合紫杉醇对T淋巴细胞亚群功能的影响对于指导临床治疗具有重要意义。
为了探讨蒽环类药物联合紫杉醇对局部晚期乳腺癌患者T淋巴细胞亚群功能的影响，我们招募了XX例局部晚期乳腺癌患者，随机分为两组，一组接受蒽环类药物联合紫杉醇化疗，另一组接受单一化疗方案。
我们分别在化疗前后对患者进行外周血采集，分离T淋巴细胞，并通过流式细胞术对T淋巴细胞亚群进行表型分析，并检测其分泌的细胞因子情况。
通过对T淋巴细胞表型的分析，我们发现，蒽环类药物联合紫杉醇化疗组的CD4+辅助T细胞比例显著升高，而CD8+细胞毒性T细胞比例略微下降，调节性T细胞比例无显著变化。
这表明，蒽环类药物联合紫杉醇化疗可能会影响患者T淋巴细胞的亚群分布。
与此我们还检测到蒽环类药物联合紫杉醇化疗组T淋巴细胞分泌的细胞因子发生了显著变化，特别是IL-2和IFN-γ的分泌量明显增加，而IL-10的分泌量无显著变化。
这说明蒽环类药物联合紫杉醇化疗可能会增强患者T淋巴细胞的抗肿瘤功能。
乳腺癌新辅助化疗进展
乳腺癌新辅助化疗进展林伟乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，它是一种全身性疾病，部分乳腺癌在病变的早期即可能发生远处转移,因此仅予局部手术治疗的乳腺癌患者的远期生存率较低。
现今通过采用术前新辅助化疗使乳腺癌手术的适应证越来越宽，全身性治疗的手段越来越被重视。
1 新辅助化疗的定义新辅助化疗是指对非转移性的肿瘤在应用局部治疗前进行系统性的辅助性的细胞毒性药物治疗，亦称术前化疗、诱导化疗。
2 新辅助化疗的意义据美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组(NSABP）、意大利 Milan 及法国等许多随机试验报道[1—5］，新辅助化疗的适应证为：(1) 局部晚期乳腺癌（ⅡB、ⅢA、ⅢB和ⅢC 期）和炎性乳腺癌；(2) 可手术乳腺癌，患者有保乳意愿但不适合保乳手术者。
其在临床上有一定的应用价值和意义。
2。
1 缩小肿瘤大小,降低临床分期1990 年，Bonadonna 等[6］首先进行了相关报道，作者搜集了肿瘤直径＞ 3 cm 的 165 例可手术乳腺癌患者，将其随机分为 5 组，分别给予 CMF＊ 3(环磷酰胺600 mg·m－ 2、甲氨蝶呤 40 mg·m－ 2及 5-氟尿嘧啶600 mg·m－ 2)、CMF＊ 4、FAC* 3(5-氟尿嘧啶600 mg·m－ 2、阿霉素 60 mg·m－ 2及环磷酰胺 600 mg·m－ 2）、FAC* 4、FEC* 3(5—氟尿嘧啶 600 mg·m － 2、表柔比星60 mg·m－ 2及环磷酰胺 600 mg·m－ 2)方案的新辅助化疗，结果有 97。
5% 的患者化疗后肿瘤缩小,其中81％的肿瘤直径＜ 3 cm，可接受保乳治疗.Gianni等［7］对手术前的化疗药物的选择也有一系列研究,作者总结了1 355 例可手术乳腺癌患者，将其随机分为3组：A 组,术前化疗方案为 CMF 序贯 A（阿霉素 75 mg·m－ 2);B 组,术前化疗方案为 CMF 序贯 AC （阿霉素60 mg·m－ 2和紫杉醇 200 mg·m－ 2);C 组，术后给予CMF 序贯 AC 方案化疗.结果显示（随访 76 个月），B组无复发生存率明显高于 A 组,B 组与 C 组的无复发生存率比较差异无统计学意义，A 组和 B 组保乳率明显高于 C 组(P ＜0. 001)。
曲妥珠单抗联合蒽环类及紫杉类方案在乳腺癌新辅助化疗中安全性的观察和分析
《中国癌症杂志》2012年第22卷第5期 CHINA ONCOLOGY CHINA ONCOLOGY 2012 Vol.22 No.5396曲妥珠单抗联合蒽环类及紫杉类方案在乳腺癌新辅助化疗中安全性的观察和分析谢奕彪* 边莉 王涛 张少华 吴世凯 宋三泰 江泽飞解放军307医院乳腺肿瘤科，北京 100071 ［关键词］ 乳腺癌；新辅助化疗；不良反应 DOI：10.3969/j.issn.1007-3969.2012.05.015 中图分类号：R737.9 文献标志码：A 文章编号：1007-3639(2012)05-0396-03*：军医进修学院，北京 100853通信作者：江泽飞 E-mail:jiangzefei@ 人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor，HER-2)是乳腺癌明确的预后指标，HER-2阳性的乳腺癌具有恶性度高、预后差等特点，应用曲妥珠单抗能够有效的提高pCR率。
NOAH临床研究证实，新辅助化疗中采用曲妥珠单抗联合AT方案对比单纯化疗能显著提高pCR率(P =0.002)［1］。
目前相关的研究报道相对较少，由于蒽环类和曲妥珠单抗均存在心脏毒性，尽管最新的Meta分析认为，新辅助化疗阶段曲妥珠单抗联合蒽环类药物不增加心脏毒性风险［2］，但是在新辅助化疗阶段针对HER-2阳性的乳腺癌患者如何安全地从曲妥珠单抗联合化疗中获益成为广泛关注的问题。
为此，本研究总结27例HER-2阳性的乳腺癌患者接受表柔比星及多西紫他赛联合曲妥珠单抗(ATH方案)新辅助治疗中的相关数据，旨在为HER-2阳性患者新辅助化疗阶段的治疗提供新的选择。
1 材料和方法1.1 研究对象 选取解放军307医院乳腺肿瘤科2008年12月—2011年12月经病理确诊的乳腺癌患者27例，均为女性，年龄34～59岁，平均年龄45.6岁，均为免疫组化检测HER-2(+++)或FISH检测阳性，肿瘤长径为3～5 cm，17例患者有腋窝淋巴结转移，10例患者行前哨淋巴结活检术未见淋巴结转移。
乳腺癌辅助化疗进展介绍
含多西他赛的联合或序贯方案提高了乳腺癌，特别是1～3个淋巴结阳性患者的疗效
02
Dr. Piccart
剂量密集方案动摇了“对淋巴结阳性的乳腺癌病人，术后辅助化疗应采用每3周为一个周期”的传统观点
01
Her-2是一种原癌基因，该基因与乳腺癌细胞增殖有关。
手术
CMF1
蒽环类药物 AC2, CAF3,FEC4
Dose5,6
CEF1207, 15 FEC1008 EC9
Meta-analysis12
紫杉类药物10,11,13
DI14 Sequene 生物治疗
1 Bonadonna 1976 2 B-15, B-23 1990, 2000 3 SECSG 1994 4 Coombes 1996
5 Bonadonna 1995 6 Wood 1994 7 MA-05 1998 8 FASG 2001
9 Belgium 2001 10 CALGB 2000 11 B-28 2000 12 EBCTCG 1998, 2000
13 TAC vs FAC 14 CALGB 9741 15 MA.05 10 years!
生存概率
40%
赫赛汀® + 紫杉醇 紫杉醇
赫赛汀®一线联合紫杉醇生存优势显著(H0648g)
7个月
生存期
Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125.
1.0
生存概率
36
P = 0.0325
8.5 个月
22.7月
31.2月
赫赛汀® + 多西紫杉醇 多西紫杉醇
0.8
三阴乳腺癌对含蒽环类方案新辅助化疗的价值
三阴乳腺癌对含蒽环类方案新辅助化疗的价值近年来，乳腺癌发病率逐年增加，乳腺癌已成为女性高发癌症之一，其中三阴乳腺癌更为复杂和难治。
多数三阴乳腺癌患者在诊断时已处于晚期，且易复发、易转移，给患者及其家属带来了很大的危害和困扰。
针对三阴乳腺癌的治疗策略不断更新和改进，其中含蒽环类方案新辅助化疗在三阴乳腺癌患者中应用广泛，下面将对此进行详细探讨。
含蒽环类方案指的是将蒽环类化学药物纳入化疗方案中，目前常用的蒽环类药物有阿霉素（ADM）和表阿霉素（EADM）。
蒽环类药物通过抑制DNA复制和修复过程中的酶活性，影响癌细胞的DNA复制和分裂，从而抑制肿瘤细胞的增殖和繁殖。
目前，临床研究已证明蒽环类方案在乳腺癌治疗中具有一定的疗效和生存优势。
对三阴乳腺癌来说，蒽环类方案新辅助化疗具有重要的意义。
三阴乳腺癌是一种高度恶性的乳腺癌亚型，具有高度浸润和易转移的特点，而蒽环类药物是一种广谱的抗肿瘤药物，对多种乳腺癌亚型都有一定的杀伤作用，因此蒽环类药物可以有效地抑制三阴乳腺癌细胞的增殖和转移。
三阴乳腺癌的治疗策略比较有限，化疗是目前三阴乳腺癌治疗的重要手段之一，而蒽环类药物为化疗方案的核心，对三阴乳腺癌的治疗具有重要的意义。
蒽环类药物具有较强的杀伤作用，但同时也有一定的毒副作用，特别是对心脏和白细胞造血系统的损伤较为明显。
蒽环类方案应根据患者的具体情况进行个体化治疗，避免不必要的毒副作用。
对于三阴乳腺癌患者而言，蒽环类方案新辅助化疗在治疗中起到了重要的作用。
新辅助化疗可以使肿瘤缩小、消灭或者控制，减轻手术难度。
新辅助化疗可以将原发肿瘤从不可切除转为可切除，提高手术的切除率，减少局部复发风险。
新辅助化疗可以评估疗效，有助于指导后续治疗。
新辅助化疗可以通过早期评估疗效，调整治疗方案，提高治疗效果。
新辅助化疗可以提供预后判断，有助于制定个体化治疗方案。
新辅助化疗可以根据患者的具体情况，筛选出对蒽环类方案敏感的患者，制定适合的治疗方案，提高治疗效果。
三阴乳腺癌对含蒽环类方案新辅助化疗的价值
三阴乳腺癌对含蒽环类方案新辅助化疗的价值乳腺癌是一种常见的癌症类型，其中三阴乳腺癌是最为恶性的亚型之一。
含蒽环类化疗药物是一种经典的抗癌药物，被广泛应用于乳腺癌治疗中。
本文旨在探讨三阴乳腺癌患者接受含蒽环类方案新辅助化疗的价值。
一、含蒽环类方案的介绍含蒽环类药物是指一类含有苯并[a]蒽醌类结构的化合物，其主要作用机制是通过嵌入DNA分子双链中，干扰DNA复制和转录，从而抑制肿瘤细胞增殖和分化。
常用的含蒽环类药物包括阿霉素（ADM）、表柔比星（EPI）和长春新碱（CTX）等。
含蒽环类方案是乳腺癌治疗中的一种经典化疗方案。
在新辅助化疗中，含蒽环类方案通常与顺铂（DDP）等其它药物联合应用，以提高治疗效果。
临床研究表明，含蒽环类方案新辅助化疗可显著减小肿瘤体积，增加保乳手术的可行性，提高肿瘤切除的手术切缘阴性率，并明显改善预后。
二、三阴乳腺癌的特点三阴乳腺癌是指ER（雌性素受体）、PR（孕激素受体）和HER2（人表皮生长因子受体2）均为阴性的乳腺癌亚型。
其临床表现具有较高的恶性和侵袭性，易产生远处转移，且预后相对较差。
临床研究表明，三阴乳腺癌对激素受体、靶向治疗等常规治疗手段的反应较差，因此需要更加强有力的治疗手段。
含蒽环类方案新辅助化疗在三阴乳腺癌治疗中起着至关重要的作用。
首先，含蒽环类药物可针对三阴乳腺癌的受体阴性状态，通过DNA干扰等方式抑制癌细胞增殖和分化，达到化疗的效果。
四、含蒽环类方案新辅助化疗不良反应及对策含蒽环类药物虽然具有明显的抗肿瘤效果，但也存在一些不良反应。
这些不良反应包括骨髓抑制、恶心呕吐、脱发、皮肤反应等。
此外，含蒽环类药物还有可能引起心脏毒性和肺纤维化等重要不良反应。
针对这些不良反应，应采取相应的对策。
如对于骨髓抑制可进行血常规检查，及时调整剂量；对于恶心呕吐可应用抗呕吐药物；对于心脏毒性可实时监测心电图等生化指标；对于肺纤维化可定期进行肺功能及胸部影像学检查等。
五、结论。
2013年蒽环类药物心脏毒性防治指南
p-value 0.086 0.034
N ACT AT TAC 0 2 1,753 1,753 1,758
# Events 388 468 457
HR 0.83 vs.TAC 0.80 vs. AT
p-value 0.006 0.001
20
20
0.96 vs. AT 8
0.67 10
0
0.96 vs. AT
乳腺癌蒽环类药物心脏毒性防治指南
潍坊市中医院乳甲外科 张光强 zgq7846853@
NCCN推荐的14个辅助化疗方案中 12个是以蒽环类为基础的联合化疗方案
蒽环类药物联合化疗的基石地位
—80%以上推荐使用含蒽环的联合化疗方案
2012年ESMO BC指南
EBCTCG荟萃分析 (2005-2006)
Post-menopausal 0.85 (0.65 to 1.11)
830
661 0.2 0.6 1.0 1.4 1.8 Hazard Ratio (95%CI) 2.2
*Adjusted for nodal status
希罗达®整合进紫杉-蒽环类方案 治疗高危早期乳腺癌
FinXX临床试验
FinXX 设计
R
Stratification • Nodal status 1-3 4+ • Center
Every 3 weeks for 6 cycles
F
A C
Fluorouracil Doxorubicin Cyclophosphamide
500 mg/m2 50 mg/m2 500 mg/m2
Dexamethasone premedication, 8 mg bid, 3 days Prophylactic ciprofloxacin 500 mg bid, days 5–14 No primary G-CSF prophylaxis was allowed
蒽环类药物，乳腺癌辅助化疗的基石
蒽环类药物，乳腺癌辅助化疗的基石在靶向治疗时代、在精准医学时代谈论化疗药物的价值和意义是否已经过时了呢？各位医师放下手中的文献回到临床工作中仍然需要面对和处理这些基础问题。
众所周知，辅助化疗经历了一代又一代的发展，从最初经典的CMF方案，到蒽环类药物的崛起，AC、CAF、CEF成为辅助化疗的标准方案，再到后序紫杉类药物的风靡，多项研究显示出蒽环联合／序贯紫杉更为强大的预后改善作用，合理的辅助化疗取得了降低复发风险50%-60%的优异成绩。
辅助化疗目前还有许多尚待解决的疑问，譬如最为优化的剂量和疗程、蒽环紫杉基础上增加铂类或卡培他滨的价值等等。
还有一个最为基本的问题我们似乎一直没有解答，蒽环联合紫杉是优于蒽环的，紫杉是优于蒽环的(USO9735,TC优于AC)，那么蒽环联合紫杉与单用紫杉类相比呢，如果两者疗效相当，即当前我们是否可以在辅助治疗中舍弃蒽环类药物了呢？ASCO 2016会议中ABC试验的公布给了我们相应的回答。
ABC 试验是USOR06-090、NSABP B46／USOR07132、NSABP B49等3个研究的联合分析。
因这3项研究都在HER2阴性患者中使用了不含蒽环的TC方案与含蒽环紫杉的TaxAC方案(TAC或AC－P方案)，本次联合分析共纳入了4156例患者。
由于不同研究开展的年限不同，USOR06-090有着中位6.3年的随访时间，NSABP B46/USOR07132为4.8年，而NSABP B49仅为2.2年。
本次分析是一个非劣效性的分析，即假设TC方案在IDFS（无浸润性癌生存）发生率上不差于TaxAC方案，即TC治疗的事件数不更多于TaxAC治疗的事件数，并假定当两者事件数发生的HR大于等于1.18时，才认为TC方案为劣效。
三项研究入组的患者中，41%为淋巴结阴性，69%为激素受体阳性，本次中期分析发现，主要的研究终点IDFS两条生存曲线从术后2年开始分开，TaxAC治疗组4年的IDFS更高， 90.7% vs 88.2%, HR＝1.23, p＝0.04，达到了试验的统计效能，因此联合蒽环和紫杉的TaxAC方案总体而言优于TC 治疗方案。
蒽环类化疗药物在治疗乳腺癌中的应用
１２ 蒽环类基础上加 紫杉 类 药物 可提 高早期 乳腺 癌 ．
术后 辅 助 化 疗 的 疗 效 国 际 多 中心 研 究 Ｃ Ｉ ９ ４ Ａ ＧＢ ３ ４为
比较 Ａ Ｍ 联 合 ＣＸ 的 Ａ Ｄ １ Ｃ化 疗 后 加 或 不 加 紫 杉醇 对腋 淋 巴结 阳性 乳 腺 癌 术 后 的疗 效 ， ３１１例 患 者 进 行 ４ 对 ２ 个周 期 的 Ａ 化 疗 后 ， 随 机 分 为 加 紫 杉 醇 （ Ａ Ｃ 再 Ｔ Ｘ） １５ｍ ／ ２ 或 不 加 Ｔ Ｘ组 Ｌ 。 临 床 结 果 显 示 ： 用 ７ ｇｍ 组 Ａ ３ Ｊ 加
别 降低 ３５ ．％与 ４６ 绝 对 生存 率提高 ２７ 。含 ．％， ．％Ｌ
蒽 环 类药 物 的 Ｃ Ｆ Ｃ Ｆ 方 案 目前 已成 为 乳 腺 癌 辅 助 Ｔ（Ｅ） 化 疗 的标 准化 疗 方 案 ， 合适 的疗 程 是 ４ ６ 月 内 完 最 个
成 ４—６个周 期 化 疗 。
２ 蒽环类药物在 新辅助化疗 中的应用
Ｔ Ｘ组的 ６ Ａ 年无病 生存期 和总 生存期均 有显 著改善 。
Ｂ ｍＧ ０ １试 验 则 是 比较 含 多 西 紫 杉 醇 、 Ｄ 和 Ｃ Ｘ Ｃ ０ ＡＭ １ 的 Ｔ Ｃ方 案 与标 准 Ｆ Ｃ方 案 ， 腋 淋 巴结 阳 性 乳 腺 癌 Ａ Ａ 对 辅 助 治 疗 的 效 果 Ｌ 。２０ ４ ０ ２年 ５月 Ａ Ｃ Ｊ Ｓ Ｏ报 道 了 中 位 随
期患者 的 ５年生存率 为 ８ ％ 。 Ｂ期 为 ３ ％。另外 ， ４ Ⅲ ３
Ｍ． 中心 对 ３ ２ Ｌ Ｂ Ｄ ７ 例 Ａ Ｃ患 者 在 术 前 施 行 ４个 疗 程 的 Ｃ Ｆ新 辅 助 化 疗 在 乳 房 切 除 后 再 予 ４个 以上 疗 程 Ａ ５。
乳腺癌术后化疗方案
乳腺癌术后化疗方案乳腺癌是一种常见的女性恶性肿瘤，经过手术切除后，化疗是常用的辅助治疗手段。
化疗通过使用一系列药物来破坏癌细胞的生长能力，减少复发和转移的风险。
本文将介绍乳腺癌术后化疗方案的相关内容。
术后化疗是在乳腺癌手术后进行的一种系统治疗方法。
它可以通过杀灭残留肿瘤细胞来减少复发的可能性，并控制患者体内可能存在的微转移。
通常，乳腺癌术后化疗方案是根据患者的具体情况而制定的，包括患者的年龄、病理类型、肿瘤大小、淋巴结转移情况以及患者的整体健康状况等因素。
乳腺癌术后化疗方案主要使用化疗药物来进行治疗。
根据研究和临床实践，一般将化疗方案分为基于蒽环类药物和基于非蒽环类药物两种类型。
蒽环类药物主要包括阿霉素、表柔比星和环磷酰胺等。
这些药物通过干扰癌细胞的DNA合成和蛋白质合成来抑制其生长，从而实现治疗目标。
蒽环类药物的副作用较多，包括恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等，但这些副作用通常是可控的。
非蒽环类药物主要包括紫杉醇、卡铂和替加氟等。
这些药物可以阻断癌细胞的分裂和再生能力，对抗乳腺癌的复发和转移。
与蒽环类药物相比，非蒽环类药物的副作用相对较轻，包括骨髓抑制、神经毒性等。
在具体的化疗方案制定中，常常采用联合化疗的方式，即将两种或多种药物合理搭配使用，以达到更好的治疗效果。
联合化疗可以提高药物的疗效、减少耐药性的产生，并降低药物的毒副作用。
根据患者的病理特征，可能会选择不同的化疗方案。
例如，在HER2阳性的乳腺癌患者中，可能会加入曲妥珠单抗等靶向治疗药物。
在激素受体阳性的乳腺癌患者中，可能会选择使用内分泌治疗来辅助化疗，以阻断激素对肿瘤的刺激作用。
术后化疗方案的具体疗程也是根据患者的情况而定的。
一般情况下，乳腺癌术后化疗通常持续6个月到1年不等，周期为2-3周一次。
化疗的具体剂量和间隔时间会根据患者的情况进行调整。
化疗期间，对于不同的副作用，医生会给予相应的支持治疗和护理。
例如，对于恶心和呕吐，可以采用药物治疗来缓解不适；对于骨髓抑制，可以进行定期的血常规检查，必要时给予输血和药物支持。
紫杉醇及蒽环类药物联合化疗在乳腺癌患者中的应用分析
紫杉醇及蒽环类药物联合化疗在乳腺癌患者中的应用分析紫杉醇和蒽环类药物是乳腺癌化疗的常用药物，它们分别属于微管抑制剂和DNA损伤剂类药物，具有不同的作用机制和副作用。
而联合使用紫杉醇和蒽环类药物可以产生协同效应，增强药物的抗肿瘤效果，减少耐药性的产生。
本文将对紫杉醇及蒽环类药物联合化疗在乳腺癌患者中的应用进行分析，以期为临床治疗提供参考。
一、紫杉醇及蒽环类药物的作用机制1. 紫杉醇紫杉醇是一种微管抑制剂，主要作用于肿瘤细胞的微管，导致微管聚合失调，阻止细胞有丝分裂，从而导致肿瘤细胞凋亡。
紫杉醇还可以通过影响肿瘤细胞的信号传导途径，抑制肿瘤细胞的增殖和转移。
2. 蒽环类药物蒽环类药物是一类DNA损伤剂，主要通过与DNA发生共价键结合，干扰DNA的复制和转录，从而诱导肿瘤细胞凋亡。
蒽环类药物还能够抑制DNA拓扑异构酶，阻碍DNA的超螺旋结构的解旋，进而导致DNA链的断裂和细胞死亡。
二、紫杉醇及蒽环类药物联合化疗在乳腺癌中的应用1. 临床研究大量临床研究表明，紫杉醇及蒽环类药物联合化疗在乳腺癌中的应用具有良好的疗效。
该联合方案不仅可以显著提高患者的总体生存期和无进展生存期，还能够减少肿瘤复发和转移的风险。
紫杉醇和蒽环类药物联合使用后，对于HER2阳性的乳腺癌患者还具有显著的生存优势。
2. 作用机制紫杉醇和蒽环类药物具有不同的作用机制，联合使用可以产生协同效应，增强药物的抗肿瘤效果。
紫杉醇主要作用于肿瘤细胞的微管，阻止有丝分裂，而蒽环类药物主要通过损伤DNA诱导细胞凋亡。
两者的联合使用可以同时影响肿瘤细胞的有丝分裂和DNA复制，从而产生更强的抗肿瘤效果。
3. 耐药性紫杉醇和蒽环类药物联合使用可以减少耐药性的产生。
因为两者具有不同的作用机制，可以避免肿瘤细胞对单一药物的耐药性产生。
紫杉醇还可以通过抑制MDR蛋白，减少药物的排出，从而提高对蒽环类药物的敏感性。
4. 副作用虽然紫杉醇及蒽环类药物联合化疗在乳腺癌中的应用具有良好的疗效，但也会带来一定的副作用。
乳腺癌组织P53的表达及与蒽环类方案化疗敏感性的关系
乳腺癌组织P53的表达及与蒽环类方案化疗敏感性的关系摘要目的：探讨乳腺癌组织中P53蛋白的表达及与蒽环类新辅助方案化疗效果的关系，为乳腺癌蒽环类新辅助化疗药物的个体化选择寻找合理的依据。
方法：采用免疫组化法检测57例例乳腺癌术后标本中P53蛋白的表达，并与蒽环类新辅助方案化疗敏感性的关系。
结果：蒽环类为主的新辅助化疗方案在P53蛋白阳性表达的乳腺癌患者中完全缓解率及有效率分别为16.7%和87.3%，较P53阴性的乳腺癌患者好，差异有显著性(P＜0.05)。
结论：乳腺癌组织中P53表达可作为蒽环类新辅助化疗有效的预测因子。
关键词乳腺癌P53 蒽环类药物近年来我国乳腺癌的发病率呈不断增高趋势，在一些经济发达的城市，乳腺癌在女性恶性肿瘤中已居首位［1］。
以蒽环类为主的新辅助化疗方案作为乳腺癌的一线化疗方案在临床上已经广泛应用，但部分患者效果并不理想。
另外，协助判断肿瘤对化疗药物敏感性等优点在乳腺癌的综合治疗中得到日益广泛的应用，然而对化疗方案和周期的选择目前尚无统一的标准［2］。
因而，乳腺癌蒽环类化疗的疗效预测因子可能成为解决问题的关键。
本研究回顾57例采用蒽环类新辅助化疗方案治疗的乳腺癌患者，结合乳腺癌组织P53蛋白的表达情况进行疗效分析，现将结果报告如下。
资料与方法2006～2011年收治乳腺癌患者57例，均为女性，年龄22～76岁，平均54.4岁；绝经前39例，绝经后18例；临床分期依AJCC标准：Ⅱ期36例，Ⅲ期21例；病理分级：Ⅰ级20例，Ⅱ级19例，Ⅲ级18例。
经改良根治术33例，传统根治术24例。
新辅助化疗方案：新辅助化疗方案为环磷酰胺500mg/m2，表阿霉素75mg/m2，5-氟脲嘧啶500mg/21m2，21天1周期，第1天给药，共3～4周期；治疗前使用格拉司琼止吐治疗，对化疗后外周血白细胞下降者酌情给予重组人粒细胞集落刺激因子治疗。
完成化疗周期2周左右后进行手术治疗。
术后给TP方案(多西他赛75mg/m2、顺铂50mg/m2)，21天1周期，共4周期，再进行包括放疗和内分泌治疗在内的后续治疗。
蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性及防治研究
蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性及防治研究高甫;耿翠芝【摘要】蒽环类抗肿瘤药是上世纪70年代发展起来的一类重要抗癌药物,阿霉素及柔红霉素是该类药物的代表,是一类细胞周期非特异性化疗药.目前该类药物已广泛应用于临床,对肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等多种恶性肿瘤患者,均具有抗瘤谱广、临床疗效高、对乏氧细胞同样有效等显著特点,是多种化疗方案的核心.无论在乳癌术前新辅助化疗、复发转移治疗和早期乳癌术后辅助化疗中都占有非常重要的位置.为提高治疗效果,化疗方案中蒽环类药物的剂量通常较大,其化疗不良反应呈现出明显的剂量-效应线性关系.故随着应用剂量的增加,不良反应也相应增多,尤其是对心脏的毒性作用,一旦出现明显的心肌病变,往往患者预后较差,有时病死率高达48％,故在某些方面限制了其在临床上的应用[1].【期刊名称】《临床荟萃》【年(卷),期】2012(027)002【总页数】5页(P178-182)【关键词】抗肿瘤药;蒽环类;药物毒性【作者】高甫;耿翠芝【作者单位】河北医科大学第四医院外一科,河北石家庄 056000;河北医科大学第四医院外一科,河北石家庄 056000【正文语种】中文【中图分类】R916.696蒽环类抗肿瘤药是上世纪70年代发展起来的一类重要抗癌药物,阿霉素及柔红霉素是该类药物的代表,是一类细胞周期非特异性化疗药。
目前该类药物已广泛应用于临床,对肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等多种恶性肿瘤患者,均具有抗瘤谱广、临床疗效高、对乏氧细胞同样有效等显著特点,是多种化疗方案的核心。
无论在乳癌术前新辅助化疗、复发转移治疗和早期乳癌术后辅助化疗中都占有非常重要的位置。
为提高治疗效果,化疗方案中蒽环类药物的剂量通常较大,其化疗不良反应呈现出明显的剂量效应线性关系。
故随着应用剂量的增加,不良反应也相应增多,尤其是对心脏的毒性作用,一旦出现明显的心肌病变,往往患者预后较差,有时病死率高达48％,故在某些方面限制了其在临床上的应用[1]。
乳腺癌组织P53的表达及与蒽环类方案化疗敏感性的关系
医院查血 Ｈ Ｇ， 轻度升高 ， Ｃ 有 专家建议 复 查对照。有 资料报道 因清 宫后 引起子 宫 肌层血管的异常的病例 。 宫 腔 无残 留 物 时呈 线 状 回声 ， 量 残 微
留 物 时可 见 局 部 稍 增 厚 样 改 变 或 为 小 突 起 ， 量 残 留物 时 见 ＜１０ ｍ 的稍 强 回 声 少 ．ｃ 团 。宫 腔 内残 留 物 以稍 强 回声 居 多 ， 有 也
分 析 比对 ， 结 其 特 征 。 结 果 ： 月 产后 总 足
不 明显时 ， 横切 扫查 ， 再 如发现 两个 以上 切 面 见宫 腔 内有 异 常 回声 ， 用 彩 色 』流 再 『 『 Ｌ 显像 ， 看是否内部有血流信 号。
结 果
及 中孕 引产 后 ６ ０例 患 者 ５ ８例 患 者 宫 腔
抗 生 物 素 染 色 法 （ Ｐ法 ） 一 抗 为 Ｐ ３单 ｓ ， ５ 克隆抗体 ， 磷酸盐缓 冲液代替一抗作阴性
ｐ 蟹蘸 灏蒸 ５ 耩渤 化疗 鹣关系 例
麓 馓 Ｐ 值
耩 ｊ
ｉ 眦
表达的乳腺 癌 患者 中完全缓 解率及 有效
率 分 别 为 １． ％ 和 ８． ％ ． Ｐ ３ 阴性 ６７ ７３ 较 ５
应的强弱 ，５ Ｐ ３阳 性 物 质 呈 棕 黄 色 颗 粒 ， 位 于 细 胞 核 ， 张 切 片 阳性 细 胞 数 ＞１％ 每 ０
讨 论
乳腺 癌
Ｐ ３ 蒽 环 类 药物 ５
乳腺癌是一种全身性疾 病 ， 全身化疗 是乳腺癌综合治疗中最重要的部分 ， 根据 些 肿 瘤 化 疗 预 测 因 子 来 合 理 选 择 化 疗
为残 留物 ， 无 回声 为 宫 腔 积 血 ， 无 ３例 ３例 回 声 间 以稍 强 回 声 光 带 为 宫 腔 积 血 。 结 论 ： 声诊 断 宫腔 残 留物 有 典 型 声 像 图特 超
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10%
37% 51% 2%
64%
36%
HER-2阳性患者？
HER-2阳性患者
AC×4 60/600mg/m2 多西紫杉醇×4 100mg/m2
HER阳性 （FISH） 淋巴结阳 性和高危 淋巴结阴 性早期乳 腺癌 N=3222
AC-T
AC-TH TCH
多西紫杉醇×6/卡铂 75mg/m2 AUC 6
次要研究终点 RFI DFS-DCIS OS 毒性
R
TaxAC q3W TAC D 75mg/m2+A 50mg/m2+C 600mg/m2 AC → T AC q3w ×4 →P 80mg/m2 qw×12/P 175mg/m2 q2w ×4
假设HR＞1.18，定义为TC对比TaxAC劣效。
A: 多柔比星 C: 环磷酰胺 P: 紫杉醇 T/ D:多西他赛
7
入组及治疗情况 Her-2(-)
T1-3 N+ NER、PR（-） T≥2cm T1c ER、 PR（+） 组 织学Ⅲ级 /Oncotype DX ≥31(stage 1) DX ≥25(stage 2、 3)
TC×6 q3w D 75mg/m2+C 600mg/m2 N=2094
主要研究终点 IDFS
(CALGB 9741) (比利时III期) （CALGB 8541）
FEC足剂量组疗程 > FEC低剂量短疗程
（FASG 01, FASG 05）
6
ABC研究背景
ABC辅助性试验由USOR及NSABP联合进行，是三个研究的联合分析。 目的：在TC优于AC的证据面前， 探讨TC方案在IDFS是否非劣效于TaxAC 方案。
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY VOLUME 35 • NUMBER 23 • AUGUST 10, 2017
8
中期分析：在总人群中，TaxAC可显著提高侵袭性 无病生存率
侵袭性无病生存率%
治疗
N
事件
4年 IDFS
随机取样后年份
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY VOLUME 35 • NUMBER 23 • AUGUST 10, 2017
1.0 1.5
TaxAC更好
2.0 2.5 3.0
10
HR、淋巴结联合分析
HR
1.31 1.58 1.34
0.69 1.14 1.46 1.23ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
TC更好
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY VOLUME 35 • NUMBER 23 • AUGUST 10, 2017
TaxAC更好
D: 75mg/m2
53%LN阳性 EBC (n=1016)
C: 600mg/m2
A: 60mg/m2 C: 600mg/m2
d1 d1 d1 d1
q3×4
US9735
q3×4
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY VOLUME 35 • NUMBER 23 • AUGUST 10, 2017
结论
• 1、Her-2（-）乳癌患者辅助治疗中，低危患者蒽 环类药物有无必要尚有争议；对于高危患者，蒽 环类药物仍然不可或缺。
• 2、Her-2（+）乳癌患者，AC-TH方案既往的循 证医学数据更为充分，蒽环类药物仍然重要。
思考与探讨
• 1、脂质体阿霉素可作为复发转移性乳腺癌的治疗 用药，但辅助治疗中证据尚少。 • 2、如何应用分子生物学指标筛选蒽环类药物的优 势人群。
复发率 全因死亡率
0
•
5
10
年
年
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Lancet 2012; 379: 432–44.
5
足剂量足周期是蒽环疗效的保证
A60C= A75C = A90C E100C > E60C CAF高剂量 > CAF低剂量
11
WSG Plan B试验：
TC×6辅助化疗（n=1222）
高风险pN0（T2-4, G2-3, 35岁,高 PA/PAI-1）或 pN+HER2-EBC （N=2449）
R
EC×4-D×4辅助化疗 （n=1227）
41%是pN+ 42%为G3 18%HR阴性
5年DFS为89.9%[88.1%-91.7%] 和90.2%[88.4%-92.0%] 5年OS为94.7%[93.4%-96.1%]和94.6% [93.2%-96.0%]
乳腺癌辅助化疗蒽环类药物基石地 位是否动摇
中国石油中心医院 王帅兵
蒽环类药物在早期乳腺癌中的应用：ABC试验
• Anthracyclines in Early Breast Cancer: The ABC Trials—USOR 06-090, NSABP B-46-I/USOR 07132, and NSABP B-49 (NRG Oncology)
95% CI
0.44-0.82 0.75-1.23 0.65-1.08 0.86-1.20 0.34-1.27 0.93-1.97 0.46-1.49 0.91-1.64 0.53-1.06 0.60-1.05 0.34-0.80 0.71-1.17 0.82-0.98 0.61-0.83 0.90-1.11 0.4
• • •
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 2017.8.10 IF：24.008 2016 ASCO
内容
蒽环类基石地位
一 四
结论
HER-2(-) 蒽环类应用
二 五
思考
HER-2(+) 蒽环类应用
三
蒽环类开启乳腺癌化疗的新篇章
• 蒽环类首次分子合成于60年代
•
蒽环类药物作用与DNA和RNA，属于嵌入型TOP2抑制剂
Gennari A, et al. J Natl Cancer Inst. 2008;100:14-20.
17
2017 St.Gallen专家共识
• HER-2（-）：ER、PR阴性、T1b以上患者，及淋巴结阳 性患者，方案应包含蒽环类和紫衫类。 • HER-2（+）：T2以上及淋巴结阳性患者应蒽环序贯紫衫 类。
1年赫赛汀治疗
BCIRG 006研究设计 1年赫赛汀治疗
San Antonio Breast Cancer Symposium 2015
15
汇总分析显示： Her2阳性早期乳腺癌从蒽环类方案中显著获益
蒽环 vs. 非蒽环与HER2状态(OS)
研究 HR
0.60 0.96 0.84 1.02 0.65 1.35 0.83 1.22 0.75 0.79 0.52 0.91 0.90 0.71 1.00 蒽环类更好 非蒽环类更好
NSABP B11 NSABP B15
Brussels Milan DBCCG-89-D NCIC MA-5 Total Overall
P = .01 P < .0001 P = 1.0
0.6 HER2 阳性 0.9 1.0 HER2 阴性 2.0 5.0
Test for interaction chi2 = 13.7; P < .001
12
2017 ASCO Abstract 504.
ABC与Plan B基线比较
激素受体状态 ER或PR（+） ER及PR（-） LN + 0 1-3 4-9 10+ 41% 44% 12% 4% 59% 35% 5% 2% ABC 69% 31% Plan B 81% 19%
病理分级 低
中 高 未知
– 蒽环类药物主要作用机制之一，是它与DNA结合，通过抑制TOP2使 DNA-TOP2复合物处于稳定状态，促进DNA双链断裂。
•
1975年，蒽环类应用于乳腺癌的治疗
4
蒽环方案超越CMF
4AC = 6CMF TAM (NSABP B-15, B-23) E-CMF > CMF (NEAT/BR9601) CEF > CMF (MA.5, ICCG)
9
分层分析
HR 1.42 1.12
Hormone + Nodes 0 1-3 4-9 ≥10
Overall
0.5
TC更好
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY VOLUME 35 • NUMBER 23 • AUGUST 10, 2017
1.03 1.27 1.38 1.69 1.23