肺出血-肾炎综合征

肺出血—肾炎综合征（Goodpasture综合征）1919年goodpasture首先描述1例男性患者,患流感后出现咳嗽、咯血及严重肾炎,死后尸检发现肺内出血、肾皮质出血,呈增生性肾小球肾炎改变。

1958年stanton正式将此类疾病命名为goodpasture syndrome.(GPS)。

1967年确定了抗基膜抗体在本病发病机制中所起的重要作用。

本病较少见，主要见于青年男性。

发病机制尚未明了，多数学者认为其诱因为呼吸道感染，特别与流感病毒的感染有关。

此外，也可能与接触烃化物，吸入各种碳氧化合物有关。

上述因素造成肺泡基底膜抗原性的改变或暴露了某些抗原基因，刺激机体免疫系统产生抗基底膜抗体。

肾小球基底膜和肺泡基底膜具有交叉抗原性，因此，抗基底膜抗体作用于肺泡基底膜的同时，也作用于肾小球基底膜，造成肺、肾组织的同时损害。

临床表现为肺出血、肾小球肾炎和抗基底膜抗体效价升高三联征。

突出表现为肺出血(咯血)、贫血、肾出血(血尿)。

多数患者病情进展迅速，预后凶险，多因大咯血、肾功能衰竭、呼吸衰竭而死亡。

少数可呈慢性过程。

流行病学:肺出血--肾炎综合征（Goodpasture综合征）临床上并不常见，其发病率约为每年0.1～0.5/ 100万人，占急进型肾小球球肾炎病例的1%～2%。

男性多于女性，男女比约2:1～9:1。

此病从儿童到老年均可发病，但35和60岁左右为其两个发病高峰，前一高峰以男性发病为高，而后一高峰以女性患者为主。

该病一年四季均可见到，但以春季和初夏为多。

我国自1965年首例报道以来，据不完全统计已有100余例见诸报道。

【病因】一般认为与以下因素有关：1、感染呼吸道感染，特别与流感病毒感染是本病最常见的诱因。

最近研究发现获得性免疫缺陷病患者感染卡氏肺囊虫肺炎(Pneumocystis Carinii Pneumonia)后，机体易产生抗GBM抗体。

Calderon等报道4例HIV感染者中3例抗Ⅳ型胶原α3链抗体(抗GBM抗体)阳性，提示卡氏肺囊虫肺炎时肺泡损害可以诱发肺出血-肾炎综合征。

2、接触汽油蒸汽、羟化物、松节油及吸入各种碳氢化合物。

3、吸入可卡因 Perez等报道1例长期吸烟的患者在吸用可卡因3周以后发生了肺出血一肾炎综合征。

发病机制：1.目前公认肾脏发病原理为抗基底膜抗体型肾炎的免疫反应过程。

2.由于某些发病因素导致原发性损伤肺泡间隔和肺毛细血管基底膜，后者刺激机体产生抗肺基底膜抗体，在补体等作用下引起肺泡一系列免疫反应。

3.由于肺泡基底膜和肾小球基底膜间存在Ⅳ型胶原蛋白上存在共同的抗原决定簇, 故内源性抗基底膜抗体又能与肾小球基底膜起免疫反应，继发性损伤肾小球。

由于某些病因使机体同时产生了抗肺泡、肾小球基底膜抗体，并由此攻击了肾小球与肺，发生Ⅱ型变态反应。

至于同时向肺泡和肾小球发生免疫复合物沉积并激活补体（Ⅲ型变态反应）的发病机理，尚无确切的解释。

本病的确切病因和发病过程尚未完全清楚，多数学者认为本病的发生与自身免疫有关。

现已证明，患者血循环中有抗基底膜抗体，它可与肾小球和肺泡毛细血管基底膜相结合而引起肾炎、肺出血等改变。

应用免疫荧光检查发现，在肾小球基底膜和肺泡基底膜有典型的线形免疫球蛋白IgG和补体C3的沉积。

Goodpasture综合征为一种继发性抗基底膜病，较为肯定的诱因为呼吸道感染。

Goodpasture 报告的最初病例是在流感后发病的，以后的报告也说明约20%的病例发生于上呼吸道或病毒感染后，有的学者曾在本病患者的肾脏上皮细胞内发现病毒颗粒。

A组链球菌感染，金黄色葡萄球菌败血症、鼠伤寒杆菌败血症、带状疱疹、霍奇金淋巴瘤等也可引患本病。

此外，甲2型流感(A2流感)与本病发生有关。

亦有报道吸人汽油、松节油、一氧化碳或应用青霉胺也可以诱发本病。

上述感染等因素或通过改变基底膜抗原性或促使基底膜内抗原物质暴露，而诱导抗基底膜抗体的产生，并引起发病。

基底膜在体内皆伴随上皮细胞存在，也存在于肌细胞、脂肪细胞、神经鞘细胞周围，在各部位起着各自重要的作用。

通常基底膜介于细胞和结缔组织之间。

但在肾和肺的毛细血管基底膜则分别存在于足细胞和血管内皮细胞之间以及肺泡上皮细胞和血管内皮细胞之间。

基底膜具有高选择性的过滤功能。

肾、肺两种器官是Goodpasture综合征的靶器官。

基底膜的主要构成成分为Ⅳ型胶原、硫酸乙酞肝素，层粘连(蛋白)（laminin）及entactin。

目前认为Ⅳ型胶原是抗肾小球基底膜抗体(抗GBM抗体)的靶胶原。

胶原由3条α链呈螺旋状缠绕而成。

在人类有20种以上的胶原α链遗传基因，主要编码于I-Ⅳ型胶原。

I-Ⅲ型可见于体内各种结缔组织中，而Ⅳ型仅存在于基底膜中。

构成I-Ⅲ型的α链遗传基因，从其外显子和内含子构成方面可以认为是近缘物质，而Ⅳ型的a链遗传基因与前三者不同，可以认为是遗传基因上的不同进化。

I-Ⅲ型的胶原分子，氨基端(N 端)、羧基端(C端)两侧被切断，仅仅中心部分形成集合束生成胶原纤维，Ⅳ型N端、C端不被切断，N端和其他分子的N端、C端的结合，形成网眼状的构造，这种C端和C端的结合部分，集合成2根3重链，所以形成6聚体样构造，此部分是抗基底膜抗体的靶抗原。

如何导致自身抗体形成，目前尚不十分清楚。

（一）内源性非肾抗原自身抗体产生的机制，有隔绝抗原学说，其典型代表是交感性眼炎的发病机制。

在胎儿时期被免疫系统隔绝的抗原，出生后由于外伤等原因而引起暴露，在接触免疫系统时，因不能识别自身抗原而产生抗体。

上述6聚体样构造通过酸处理等，使其部分分解成为单体、双聚体的状态时，对抗基底膜抗体的反应显著增加。

因此。

本来同一部位的一种隔绝抗原被免疫系统隐蔽着，由于细菌感染等引起对同一部位的损害，造成6聚体分解，暴露出隔绝抗原，这一过程与各种各样复杂因素有关，从遗传因素上与HLA-DRw2抗原有关，也有人认为抗基底膜抗体有抗原多态性。

本病患者HLAⅡ类抗原频率明显高于正常。

不同组资料报告HLA-DR2可见于88%～86%和50%的病例。

应用限制性基因DNA片段的长度多态性分析可发现HLA-DR4、HLA-DQβ基因、DQwlb、DQw3出现频率高于正常人群。

因为HLAI类抗原Bl与DB2之间连锁不平衡，故Rees等学者又进一步观察到本病患者凡DR2及B7均表现者其肾病严重程度(血肌酐值及新月体数)均高于仅有DR2而无B7者。

第三组与发病率有关的基因位点为IgG重链稳定区的GM异型。

GM 不同异型的不同组合与自身免疫性疾病的发病及严重性有关。

一组英国本病患者中GM单型1,2 , 21(axg)的阳性率为54%,而正常对照人群仅17%。

通过前述的诱发因素改变或暴露了肺泡基底膜的抗原性，刺激机体产生抗基底膜抗体，由于肺的基底膜与肾小球基底膜(GBM)之间又具有交叉抗原性，故抗基底膜抗体既能与肺泡基底膜，又能与GBM产生特异性免疫反应，使肺与肾脏同时发生病变而同时表现肺与肾的症状。

(二)自身抗肾抗体在正常人与动物的尿中存在一种GBM样物质。

将其浓缩后注射给动物，能引起抗GBM性肾炎，因此推断，可能是某种化学毒剂或者是流感病毒感染使具有抗原性的GBM样物质暴露，自身产生抗GBM抗体，引起自身免疫反应，导致Goodpasture综合征的发生。

本病的特征是存在自身抗体，将病人血清和人肾组织一起孵育，附着的IgG可以通过间接抗体染色予以确认。

有时也有IgG阴性，IgM或IgA形成抗GBM抗体的情况。

抗GBM抗体沿肾血管壁呈线条状分布，70-90%的病人阳性。

发病过程中补体C3参与，故也常常同时可以看到C3的沉积。

在酸性条件下，可以从病人肾组织中洗脱出抗GBM抗体。

抗GBM抗体的产生是自限性的过程，通常数月后自然停止。

抗GBM抗体通过和肾血管基底膜的反应激活补体系统，使巨噬细胞、中性粒细胞趋化而引起肾损害，这种肾损害的结果导致Bowman囊内纤维沉积，形成新月体。

用故射免疫的方法可以测出综合征患者血中有抗GBM抗体。

此种抗体多为IgG，而IgM、IgA 成分很少。

在其发病过程中有补体C3参与。

【病理】肺的病理改变主要是广泛的新旧不一的肺泡内出血。

肺泡结构保持完整。

荧光染色有肺泡基底膜抗体沉着。

(一)肺部肺体积增大，表面有斑片状出血灶。

光镜下可见肺泡内有大量红细胞渗出，并有含铁血黄素巨噬细胞，肺泡壁呈局灶增生及纤维化，但间质内无铁沉积，可与特发性肺含铁血黄素沉着症鉴别。

免疫荧光检查，肺泡壁有抗基底膜抗体IgG呈线状沉积及补体C3沉积。

电镜下可见肺泡基底膜明显断裂，内皮下有高致密物质呈斑点状沉积。

(二)肾脏肾脏肿大，苍白而软，表面有出血点，早期呈灶性分布，晚期进展可呈弥漫性。

光镜下早期肾小球囊壁层上皮细胞明显增生，大量新月体形成。

肾小球毛细血管壁有嗜酸性物质沉积和纤维素样坏死，甚或肾小球或小动脉坏死。

约80%的病人在6-12个月内发展为慢性肾衰竭，肾小球纤维化收缩与肾小球囊壁粘连，间质炎症细胞浸润，肾小管变性、坏死、萎缩。

典型的改变是免疫荧光检查可见到IgG沿肾小球基底膜呈线状排列，并伴有少量IgM、IgA沉积、2/3的病人有补体C3间断的沉积。

电镜下球囊上皮细胞增生，系膜细胞增生，新月体形成，基膜断裂。

肾小球毛细血管壁内皮下有电子高致密物质呈斑点状沉积。

本病无动脉炎的病理改变，这一点可与结节性多动脉炎相鉴别。

【临床表现】本病少见，多见于男性青年，男女之比为3～4:1，可发生于任何年龄，但20～30岁者多见，年龄15～35岁者占76%。

（一）肺部症状：常以咯血为最早的症状，可误诊为各种支气管或肺疾患。

咳血痰者约占80%～94%，轻者痰中带血块，重症者大咯血几小时不止。

咯血量可达1000ml以上，甚至窒息死亡。

肺出血常发生于肾损害之前，可很轻而未被察觉。

肺出血的早期症状是咯血、咳嗽、轻度气促、全身不适和肺部啰音增多等。

血痰中可见很多的含铁血黄素巨噬细胞。

可伴胸痛、发热。

10%-30%的患者，以上呼吸道感染症状为首发表现。

听诊可闻及湿性锣音。

反复咯血者肺内含铁血黄素沉积增加，形成结节与纤维化。

70%患者肺部病变发生于肾脏病变之前。

从咯血到发生肾脏病变的时间，短者数周，长者可以几年之久，平均为3个月。

重症者可并发呼吸衰竭而死亡。

(二)肾脏症状：多数患者肾脏症状在肺出血后数周或数月后才出现，也有发生在咯血之前的。

急进性肾炎是最常见的临床表现，偶可表现为肾病综合征。

早期症状较缓慢，和肾小球肾炎相似，表现为显微镜下血尿或肉眼血尿、蛋白尿，以血尿为主者占即80%～90%。

重症者病情进展迅速，继之出现进行性肾功能损害，血尿素氮增高。

据统计81%的病人在一年内出现肾衰竭，无尿为主要特点。

少数病人可以大量蛋白尿为主，表现为肾病综合征。

(三)其他症状约20%的患者病初伴有上呼吸道感染症状。