医学遗传学中的分子病

肽链合成提前终止 例如 Hb McKees-Rock 病因:α 链145位UAU 突变终止密码UAA C段缺少2个AA的异常血红蛋白
肽链合成 提前终止
4）移码突变 珠蛋白基因发生1或2个碱基缺失或插入， 138位UCC丢失C， 致使其后面的碱基排列顺序依次位移，使142位终止密码变为 可读密码，147位为终止密码，而使合成的肽链延长
（2）不稳定血红蛋白病
（3）血红蛋白M病 （4）氧亲和力改变的血红蛋白病
（一)、镰 状 细 胞 病
遗传方式：AR 形成原因：
链第 6 位谷氨酸被缬氨酸取代，形成 Hb S 。在缺 氧情况下，HbS聚合形成长棒状聚合物，使细胞镰 变变形能力低引起血粘度增高，导致溶血、贫血、 血管梗阻性继发症状。 HbSHbS 镰状细胞病 HbAHbS 镰形细胞性状 HbAHbA 正常人
分子病的种类：依据蛋白质功能可将其分为 1、运输蛋白病 2、凝血及抗凝因子缺乏症 3、结构蛋白病 4、受体蛋白病 5、膜转运蛋白病 6、免疫球蛋白病
第一节 运输蛋白病 —血红蛋白病
血红蛋白病Hemoglobinopathy： 由于珠蛋白分子结构异常或合成量异常所引起的疾 病。
是常见的遗传病之一，从分子结构到发病机理研究 的均较清楚，是研究人类分子病的最好模型。
地 中 海 贫 血
α地中海贫血 ——由于珠蛋白基因的缺失或缺陷
使链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。
β地中海贫血——由于珠蛋白基因的缺失或缺
陷使链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。
特点：ＨbＡ↓ 都表现为低色素性贫血
α地中海贫血
每条16号染色体上有两个αGene——缺失程度不
同，α链合成部分或完全受到抑制，导致不同类型的 地贫。
缺失或突变
成人Hb F持续增 链和链合成受抑制 加，无症状 链合成明显增加
患儿颅骨及面颊部骨骼增大，头颅 变大，额部隆起，颧高，鼻梁塌陷， 两眼距离增宽，眼睑浮肿，形成地 中海贫血的特殊面容。
X线颅骨照片可见颅骨内外板变薄， 板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发 样骨刺
-地中海贫血的分子基础
若一条染色体上缺失一个α基因（／α－）为 α+地贫，α链合成减少。 若一条染色体上两个α基因均缺失（ ／－－） 为α0地贫，α链不能合成。
临床类型 正常人 静止型
类
型
症
状
+地贫杂合子 0地贫杂合子
无症状
轻 型 （标准型）
轻度贫血 +地贫纯合子 0地贫和+地 贫双重杂合子
血红蛋白H病
溶血性贫血
A Victoria
血友病A患者皮下出血
二、乙型血友病 概念：凝血因子Ⅸ 即血浆凝血活成分（PTC ）遗传性缺乏 临床表现： 出血部位：肌肉、关节、深部组织 分子基础：FⅨ位于Xq27，长度34kb，8个外显子 FⅨ前体 461个AA，N端46个AA为信号肽，成熟FⅨ415个 AA组成 机理： 574种基因突变 点突变（524）缺失（38）插入 （9）缺失和插入（3）
(三)、血 红 蛋 白 病 M 病
（遗传性高铁血红蛋白病） 形成原因： 肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸发生 替代，导致部分铁原子呈稳定的高铁状态，影响 Hb正常带氧功能 临床表现：
紫绀和继发性红细胞增多 遗传方式：AD
(四)、氧亲和力改变的血红蛋白 病
形成原因：
由于珠蛋白基因突变致Hb肽链上氨基酸发生 置换，致使Hb分子与氧的亲和力增高或降低，运 输氧功能改变。 临床表现： 红细胞增多症和紫绀
异常血红蛋白病的分子基础 ——珠蛋白基因突变
主要类型： （1）单个碱基置换 （2）移码突变 （3）密码子的缺失和插入 （4）融合基因
1）单个碱基置换 镰状细胞贫血病 病因：β 链第6 位谷氨酸被缬 氨酸取代 谷AA 带负电荷 位HbA表面
使红细胞扭 缬AA 不带电荷 位HbS表面 曲成镰刀状 血液粘滞 阻塞毛 大面积组织损伤， 度增加 细血管 心肌梗塞致死 Hb SHb S Hb AHb S 轻度贫血
5）整码突变（密码子的缺失或插入） 密码子的缺失或插入，突变区增加或减少部分氨基酸外， 其它部分氨基酸顺序正常。
6）融合基因
Hb Lepore β 、δ 基因 减数分裂 错配和不等交换 β δ 融合基因
地中海贫血
——珠蛋白链合成数量不平衡
最初发现在地中海地区居住的人群发病率特别高 而得名，实际上世界各地都有发生，非洲和东南 亚也比较常见。 珠蛋白基因缺失/突变导致某种珠蛋白链合成障 碍造成α链和β链合成数量不平衡，引起的溶血 性贫血称为地中海贫血。
人类疾病的分子遗传学
分子病
Molecular disease
Gene突变导致蛋白质分子结构和量异 常，从而引起机体功能障碍的一类疾病， 称为分子病。
1949年两度获得诺贝尔奖的Pauling L对镰状细 胞贫血病患者的血红蛋白HbS电泳分析，推论 其泳动异常是分子结构改变所致，从而提出分 子病的概念。
F Ａ２ Ａ
GowerⅠ GowerⅡ Portland
Hb类型
胚胎Hb
胎儿Hb
成人Hb
α、β珠蛋白基因结构及表达
基因结构:
非常相似，均为3个外显子，2个内含子(IVS1、 IVS2） α珠蛋白基因：
IVS1由117bp组成，位于31和32密码子之间， IVS2由149或140bp组成，位于99和100密码子之间。
第二节 血友病（hemophilia)
一、甲型血友病 概念： 抗血友病球蛋白（antihemophilic globulin,AHG)遗 传性缺乏所致 临床表现：出血不止 成份： FⅧ C具有因子Ⅷ 凝血活性 FⅧ Ag：因子Ⅷ 凝血活性的载体蛋白 ⅧVWF:促进血小板粘附血管壁的一种因子，在血 浆中稳定AHG的作用 分子基础： FⅧ 位于Xq28由26个外显子（9kb）25个内 含子（177kb）编码2351个氨基酸。
机理： 1/3有基因突变所致，点突变（80ຫໍສະໝຸດ Baidu插入 （6）缺失（ 7 种小缺失60种大缺失）
临床表型
重型：出生后即发病，“自发性”肌肉、关 节出血 中间型：发病年龄较早，出血倾向较明显 轻型：发病年龄较晚，无自主性出血，关节、 肌肉出血较少
携 带 血 友 病 致 病 基 因 的
女 王
5`-ε- Gγ- Aγ-ψβ1 -δ -β -3`-δ-β-3`
珠蛋白基因簇
16p13.33-p13.11
珠蛋白基因簇:
11ｐ15.5
基因
Hb发育遗传控制
1 转录 翻译 2 1
2

G
A
1

珠蛋白链

22

22



Hb 22
22 22 22
胎儿水肿
Hb Bart’s胎儿 0 地贫纯合子 水肿综合征
胎儿水肿
α地贫的分子基础
1 2 依α基因缺陷程度分为： Gene缺失型（缺失1～４个α基因） 非Gene缺失型（点突变）：无义突变、移码突变、 终止密码突变、剪接突变等 1 生成无功能或稳定性降低的mRNA 无义突变 移码突变 终止密码突变 起始密码突变 RNA加工突变 产生不稳定Hb
珠蛋白肽链有 7 种：α、β、Gγ、Aγ、 δ、 ε 、 ζ
组成血红蛋白的珠蛋白构成：
一对α链（或ζ链，含141个氨基酸）
一对非α链（β, γ, δ或ε链，含146个氨基酸）
正常人体血红蛋白
血红蛋白 分子组成 GowerⅠ δ2ε2 GowerⅡ α2ε2 Portland δ2Gγ2 、 δ2Aγ2 胎儿（8周至出生） F α2 Gγ2 、α2 Aγ2 成人 A （95%） α2β2、 A2（3%） α2δ2 发育阶段 胚胎
表达数量协调性
类α、类β链维持1：1的比例
总之，珠蛋白基因的表达具有时空特异 性、精确的协调性
血红蛋白病分类
异常Hb病： 基因突变导致珠蛋白结构改变 例如：镰状细胞贫血 地中海贫血： 基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏 或合成量异常 如α、β地贫
异常血红蛋白病
由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常， 如有临床表现者称为异常血红蛋白病。 主要类型： （1）镰状细胞病
⑶ 妊娠末期和出生不久， 链迅速降低，
链迅速增加，HbA为主（
2

2
血红蛋白基因
珠蛋白基因特点
排列紧密，有共同起源，含有假基因 α珠蛋白Gene 簇
7个基因，定位于——16p13
1
5`-ζ -ψζ -ψα
- ψ α2 -α2 -α1-θ - 3`
β珠蛋白Gene簇
6个基因，定位——11p15
临床症状：
血管阻塞的继发症状：一过性剧痛（腹痛、关节 痛）,脑血管意外 急性大面积组织损伤：心梗，肺、肾脏损伤； 慢性溶血性贫血

患者多在成年以前死亡
诊断：①血涂片亚硫酸钠“镰变试验”阳 性 ②电泳：有一“Ｓ”区带
S A
镰红细胞贫血发病的分布
(二)、不稳定血红蛋白病
AD（不完全显性）现已发现90余种。 分子机制：肽链上与血红素紧密结合的氨基酸发生 替代或缺失，损伤了肽链的立体结构，使其与血红 素的结合能力减弱，形成不稳定的异常血红蛋白, 易氧化在红细胞内聚集沉淀，红细胞变形能力降低， 通过微循环时容易被脾窦滞留破坏，从而导致血管 内外溶血。 代表疾病：Hb Bristol 形成原因：链第67位缬氨酸被天冬氨酸取代 临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、脾肿大
Hb发育演变与遗传控制
Hb发育演变 ⑴ 胚胎早期先合成和→Hb GowerⅠ（ 2 2 ） 同时或稍后合成和→Hb GowerⅡ （ 2 2 ） Hb Portland （ 2 2 ） ⑵ 12周时和逐渐消失， 链迅速增加，
开始合成，HbF为主（
2

2
）。
）。
结果
2 3
β地中海贫血
β珠蛋白Gene 突变或缺失→β珠蛋白链合成速 率下 降→溶血性贫血
β0 地贫：β链完全不能合成 β+ 地贫：β链可部分合成
β-地中海贫血临床分类
临 床 类 型 基 因 型 基 因 产 物
链几乎不能合成 链合成相对增加 Hb F和Hb A2增高 能合成适量的链 链部分合成
HbS
2）终止密码突变 Hbα 141AA 142位为终止密码子 Hbβ 146AA 147位为终止密码子 例 Hb Constant Spring 病因α 珠蛋白基因142位UAA突变CAA α 链延长172AA mRNA不稳定 α 链合成减少 α +地中海贫血
3）无义突变 基因 点突变 mRNA可读密码 突变为终止密码
原因： 1）红细胞取材方便，来源丰富 2）血红蛋白浓度高，不需纯化 3）网织红细胞含有α、β珠蛋白mRNA，便于克隆其cDNA 4）血红蛋白异常引起的疾病种类很多
血红蛋白概述 ----Hb的组成、结构及类型
一
正常Hb的组成
是一种结合蛋白： 血红素 ＋ 珠蛋白
（Heme) (globin) 每个Hb单体是由 一条珠蛋白肽链 和一个血红
临 床 表 现
地中海贫血面容 溶血性贫血（需 输血） 贫血不明显或轻 度贫血
重型地贫
轻型地贫
+ / + 、 0 / 0 0/0、+/0
+ / A 、 0 / A 0/A +/+
中间型地 贫
遗传性胎儿 血红蛋白持 续增多症
介于重型和轻型 之间（不需输血）
素组成的。 ４个Hb单体 → 一个球形四聚体
二 血红蛋白的结构
血红蛋白的一、 二级结构： 氨基酸排列顺序 及多肽链螺旋 类α链：（α、 ζ ）141个氨基 酸 类β链:（β、 δ、γ、ε） 146个氨基酸
血红蛋白α链， α螺旋结构。
血红蛋白 β链
二 血红蛋白的结构
三级结构
四级结构
人类正常血红蛋白的组成和发育变化
地中海贫血已发现100多种突变类型，包括点突变和 基因缺失。 绝大多数地中海贫血是由于基因发生点突变所致，突 变涉及基因内及侧翼序列。
（1）编码区突变
（2）非编码区突变
（3）启动子区突变 （4）RNA裂解信号突变
（5）加帽位点单个碱基突变
总 结
※ 异常血红蛋白病和地中海贫血有共同的分子基础 ——突变、缺失 ※ 基因缺失是引起地中海贫血的主要原因 ※ 基因突变是引起地中海贫血的主要原因
β珠蛋白基因：
IVS1含130bp，位于30和31密码之间，
IVS2大约含850bp，位于104和105密码子之间。
α珠蛋白基因结构
1 31 32 99 100 141
β珠蛋白基因结构
1
30
31
104
105
146
珠蛋白基因表达特点
发育阶段特异性
5’——3’顺次表达、关闭
合成场所特异性
卵黄囊、胎肝、骨髓