雷珠单抗和阿瓦斯丁的治疗区别

雷珠单抗和阿瓦斯丁的治疗区别

Dr. Peter Kaiser 美国克利夫兰医学中心

两种抗VEGF药物的开发

Genentech公司的Dr. Napoleone Ferrara最初设计的是鼠源性抗VEGF单克隆抗体，在1996年开展抗VEGF药物治疗人体疾病的尝试时，研究者为保持药物与VEGF抗体的亲和力，只能通过定点固定突变将Fab片段上部分区域保留为鼠源性成分，其后将该Fab片段与Fc片段组合为全长抗体，即贝伐单抗。此外，由于贝伐单抗是一种抗肿瘤药物，研究者在设计之初考虑到使药物能长时间作用于肿瘤组织的需要，将全长抗体进行了糖基化，从而使其不易被清除。但这引起的全身VEGF水平降低具有增加相关心血管事件的风险，贝伐单抗的说明书上即对此有所警告。

与此同时，Genentech公司也在进行眼科用抗VEGF药物的研究。雷珠单抗是定点选择性突变的人源性Fab片段，在6个氨基酸关键位点，定点随机突变，构成海量文库，竞争性筛选亲和力最佳品种，最终雷珠单抗与VEGF受体结合的亲和力相比贝伐单抗提高5~20倍。此外，雷珠单抗这一Fab片段并未被糖基化，目的是使其进入体循环时在数小时内很快被清除，相对贝伐单抗在人体停留20余天而言，这一设计能减少全身安全性事件风险。

清除慢≠起效时间长

Dr. Kaiser谈到常有人误解贝伐单抗在体内清除较慢，意味着药物起效时间更长。实际上对雷珠单抗和贝伐单抗生物活性水平的研究显示，药物的生物活性由半衰期和亲和力二者共同作用，虽然贝伐单抗的半衰期更长（3.2天vs. 6天），但雷珠单抗的亲和力高于贝伐单抗5~20倍，因此玻璃体腔内注射后两者起效时间相似。

PRN与按月治疗的效果不完全相同

CA TT试验显示，雷珠单抗按月治疗组与PRN组的主要终点BCV A变化在52周时结果相似，但在BCV A提高≥15个字母及OCT检查所见液体完全吸收的患者比例上，按月治疗组表现更佳，综合看4组OCT结果，雷珠单抗按月治疗组液体消失的患者比例最高（P=0.03），这在该研究随访的第一个月时即初见端倪。此外雷珠单抗PRN组的平均注射次数在少于贝伐单抗PRN组的情况下，BCV A提高更多。

抗VEGF药物的心血管事件风险

VEGF具有多种重要功能，对保证缺血组织的灌注十分关键。贝伐单抗的说明书上明确指出，静脉给药与严重动脉血栓栓塞（A TE）事件增加相关。Matsuyama K等的试验提示贝伐单抗玻璃体腔内注射后将进入全身血液循环，并足以使血浆VEGF水平显著下降，长达1个月左右。

虽然雷珠单抗为玻璃体腔内注射的药物，但Dr. Kaiser指出对于有过卒中和心律失常病史的患者仍需注意，如有可能，尽量选择联合治疗的方案以减少注射次数，从而最大限度降低心血管事件风险。

多项对比雷珠单抗与贝伐单抗的研究显示了两种药物的全身安全性并不相同：Curtis LH 等发现贝伐单抗的全因死亡和卒中风险分别比雷珠单抗高16%和28%，Gower EW等同样发现贝伐单抗的全因死亡（高11%）和出血性卒中风险（高57%）均高于雷珠单抗，此外眼部炎症风险贝伐单抗也比雷珠单抗高80%。

分装的贝伐单抗并不可靠

基于单次静脉给药的设计，贝伐单抗内不含防腐剂，稳定性较差，不能进行冷冻和融解，因为这些处理可能将改变有效成分。此外，贝伐单抗为静脉用药，其制造标准与雷珠单抗不同，允许其含有更高浓度的颗粒样物质，这使贝伐单抗注射进玻璃体腔内时更容易引起炎症反应。全球已发生多起涉及分装贝伐单抗的群体性眼内炎事件，除分装的药物被污染外，也

有假药的可能，如2012年2月14日美国Genentech公司即公布了一批假药的批号。

小结

雷珠单抗和贝伐单抗在设计、结构和亲和力均有重要区别，荟萃分析显示了雷珠单抗的安全性，但贝伐单抗并无类似分析，抗VEGF药物的长期安全性仍需要上市后密切的药物安全监视。尽管wAMD存在多种致病因素，但血管生成因子的上调是CNV的中心，促血管生成分子是脉络膜毛细血管内皮细胞增生的刺激因素，其中VEGF-A是该过程的关键成分。因此目前雷珠单抗在新生血管性AMD的治疗方面是金标准，为各国AMD诊疗指南推荐的一线用药，而贝伐单抗虽然便宜，但就安全性来看其实际代价无法估量。