遗传性多发脑梗死性痴呆诊疗指南

遗传性多发脑梗死性痴呆诊疗指南

概述

伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant angiopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）是由NOTCH3基因突变所致的一种成年发病的遗传性脑小血管病。本病于1993年首次被命名，是最常见的遗传性脑小血管病，以反复皮质下缺血性卒中、先兆性偏头痛、进行性血管性痴呆以及情感障碍为主要临床表现。

病因和流行病学

CADASIL病理机制的主要分子基础是19号染色体上NOTCH3基因突变。NOTCH3基因编码的跨膜受体主要表达在血管平滑肌上，具有信号传导和受体功能，对于胚胎血管发育具有重要作用。这类跨膜受体的细胞外区域含有34个表皮生长因子（EGF）重复序列，每个EGF含有6个半胱氨酸残基。迄今为止，全球在至少500个家系中发现了超过150种基因突变，其中95％为错义突变，其他包括小的框内缺失突变、剪切位点突变等。所有的致病突变都位于外显子2-24，尤其以外显子3和4错义突变最常见。NOTCH3编码的受体的细胞外EGF 重复结构区域内通常为6个半胱氨酸残基，突变大多导致其胱氨酸残基转变为奇数个，从而使蛋白质构象发生改变，干扰信号传递，从而导致血管平滑肌发育和功能异常。

目前尚缺乏准确的患病率报道，来自英国Scotland地区的研究显示，NOTCH3基因突变率约4.14/100 000成年人。

临床表现

CADASIL患者的临床表现、总体病程具有很大的个体差异，主要临床表现如下：

1.偏头痛先兆偏头痛常为CADASIL的首发症状，见于20％～40％的患者，是普通人群的5倍；也可表现为无先兆偏头痛，发病率与普通人群无差异。亚裔患者偏头痛发生率较欧美人低。

2.皮层下缺血性事件短暂性脑缺血发作（TIA）和缺血性卒中是CADASIL 最常见的临床表现，见于60％～85％的症状性患者，且大多数患者缺乏常见的脑血管病危险因素。2/3的患者表现为经典的腔隙综合征。

3.认知缺陷60％的患者逐渐出现认知功能障碍与痴呆。

4.情感障碍与淡漠20％的CADASIL患者具有情感障碍，抑郁状态最常见，极少数可表现为抑郁与躁狂状态交替出现；淡漠见于40％的患者。

此外，约5％～10％患者有癫痫发作，也有听力下降、意识障碍、脊髓梗死、颅内出血以及合并流域性梗死的报道。

辅助检查

1.影像学所有致病基因突变携带者在35岁之后均出现不同程度的头MRI 病灶，包括白质高信号、多发腔隙性梗死、扩大的血管周围间隙、微出血以及新发皮层下腔隙性梗死等。其中T2加权像或FLAIR像上白质高信号是本病最早和最常见的MRI改变，早期表现为点状或结节状，主要累及侧脑室周围和半卵圆中心白质，病灶对称，逐渐融合成片，基底节和丘脑也容易受累，有时脑干、胼胝体也可受累。外囊和颞叶前部受累被认为是CADASIL的特征性改变。

2.基因检查NOTCH3基因突变是诊断CADASIL的金标准。推荐用于有典型CADASIL临床表现、明确神经影像改变（颞极和外囊区特征性白质高信号）或有阳性家族史的人群，尤其是无高血压等血管危险因素的脑血管病家系。

3.病理80％～95％患者皮肤活检电镜下可见微小动脉平滑肌层特征性的嗜铬颗粒沉积（GOM）；但皮肤活检目前仅推荐用于以下两种情况：①NOTCH3基因23个外显子筛查阴性，但临床症状和脑部MRI高度提示CADASIL；②NOTCH3基因筛查发现一段未知的变异序列且不在编码EGF样结构域的外显子上。

诊断

对于有典型CADASIL临床表现（反复卒中发作、血管性认知功能下降、步态障碍、情感障碍）、明确神经影像改变（颞极和外囊区特征性白质高信号）或有阳性家族史的人群，尤其是无高血压等血管危险因素的脑血管病家系，推荐首

先进行NOTCH3基因检查。上述患者NOTCH3基因阳性或者病理发现微小动脉GOM沉积可确诊。诊疗流程见图42-1。

鉴别诊断

CADASIL主要需要与其他的脑小血管病、脑白质营养不良以及其他白质受累为主的疾病相鉴别。

1.皮质下动脉硬化脑病（Binswanger病）以中老年人常见，患者有长期严重高血压病史，临床上以反复脑卒中发作、阶梯式进展的血管性认知功能下降为主要表现；MRI可见基底节腔隙性梗死和微出血、侧脑室周围白质高信号，白质高信号早期呈“穿靴戴帽”样改变，后期融合成片，颞极、外囊受累少见。无NOTCH3基因突变，血管壁无GOM颗粒沉积。

2.脑淀粉样血管病（CAA）有散发性和遗传性疾病形式，也可表现为慢性进行性加重的血管性认知功能下降、痴呆；但临床上无偏头痛，卒中事件以脑出血为主，MRI上可见脑叶出血、皮层或皮层下为主的微出血、皮层含铁血黄素沉积，白质高信号以顶枕部为主。脑病理检查可以发现大脑皮质和软脑膜小血管壁淀粉样沉积物。

3.其他的遗传性脑小血管病

（1）伴有皮质下梗死及白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（CARASIL）：患者多无高血压，临床上以进行性认知功能下降、卒中发作为主，与CADASIL相似；但患者常有双亲或祖父母近亲结婚的背景，一般发病年龄更早，男性多见，早期即可出现性格改变，常合并脱发、秃顶、急性腰痛、皮肤角化、溃疡、干皮症、色素斑、龋齿、驼背、变形性颈椎病、双肘畸形等其他皮肤骨骼症状。MRI常见脑白质弥漫性对称融合的高信号，其中侧脑室旁和深部白质较常受累，而U形纤维和胼胝体则相对保留；大多数患者基底节区可见多发腔隙性梗死灶；约半数患者脑血管造影可发现轻度小动脉管壁不规整以及蛇形样改变，部分病例的粗大动脉可见动脉硬化。腰椎退行性变、椎间盘变性、马尾受压常见。基因检查发现10号染色体上HTRA1基因突变可确诊。

（2）COL4A1基因突变相关脑小血管病：青年患者，多无高血压病史，反复出现脑出血。除了脑出血，MRI上可见弥漫性白质脑病、皮层下梗死、微出