抗微生物药物原理

Harvard-MIT 卫生科学与技术部

HST.151: 药理学原理

授课教师: Robert Rubin博士

抗微生物药物原理

I.绪论

A.当药物在感染部位作用一段时间后，达到有效浓度后抗生素就会发挥治疗效果。所

需的最小有效浓度可抑制病原体增殖(抑菌浓度，MIC)或杀死(杀菌浓度，MBC)病

原体。

下列临床情况需要杀菌治疗

a.中性白细胞减少症病人的细菌感染

b.心内膜炎(及其他血管内感染)

c.脑膜炎及脑脓肿

d.葡萄球菌性(也许还有其他形式)骨髓炎

e.假肢装置感染

B.药物的吸收

1.药物吸收的决定因素知之甚少，仅能由临床研究决定。

2.必须明确食物、胃pH值和抗酸药物对药物吸收的影响。

a.食物大多情况下使药物吸收减少，但也可能会增加药物吸收

b.酮康唑的吸收需要酸性环境

c.四环素类和喹诺酮类可以与抗酸剂中的阳离子鳌合，从而吸收被阻断

C.药物的消除

有三种主要的消除途径：

1.肾脏——药物通过肾消除可能经肾小球滤过或肾小管分泌；一般来说，肾小

管分泌(见青霉素和许多头孢菌素类)比肾小球滤过更有效，药物在血清中半

衰期更短。丙磺舒可阻断其分泌。

2.肝胆——如药物存在显著的肝胆消除，对肾衰患者很少需调整剂量。

3.代谢——一般发生在肝脏，可导致药物相互作用。这是由于肝药酶系统的影

响。

D. 抗微生物药物在组织中的分布

药物在血浆(中央室)及血管外(周边室)的分布主要有三个决定因素：

1. 毛细血管床的性质——在大多数组织和器官中毛细血管床经小孔隙允许分

子量低于1000道尔顿(大部分抗微生物剂)的物质扩散进入。体内少数器官，称为特异位点，毛细血管床上无小孔隙。在这些特异位点中，药品必须通过毛细血管内皮细胞达到血管外，所以药物的脂溶性限制了扩散速度。

a. 临床上最重要的部位是中枢神经系统、视网膜和前列腺腺。

b. β -内酰胺类、氨基糖苷类、大部分四环素类和万古霉素是弱脂溶性的，

不易渗透通过特异部位。

2. 血浆蛋白结合——只有游离药物可扩散并发挥活性，大多数药物的主要的结

合蛋白是白蛋白

3. 主动运输泵——研究最深入的是用于有机阴离子转运体，位于脑脉络丛、视

网膜和肾脏的近曲肾小管。它们可以泵出β -内酰胺类药物，可被丙磺舒完全抑制。

E. 感染部位——

感染部位不仅决定药物的选择，还决定着药物剂量和给药途径

1. 通常我们希望药物浓度超过MIC

2. 亚抑菌浓度的作用：

a. 改变细菌的形态和粘附特性

b. 减少调理素的需求量

c. 增强吞噬作用

d. 帮助细胞死亡

II. 青霉素类

A. 结构

1.噻唑环

2.β-内酰胺环

苄青霉素

青霉素酶

苄青霉酸

三个组成部分：一个噻唑环, β -内酰胺环,与侧链。侧链在很大程度上决定抗菌谱及某一青霉素的药理学性质。

B.作用机制——并未完全了解

1.青霉素类与青霉素结合蛋白（许多是参与细胞壁合成的酶）结合后，干扰细

菌细胞壁合成来抑制细菌生长。

2.虽然青霉素是杀菌药物，但对不同种属的细菌，青霉素类杀菌作用不同。对

于肺炎球菌和大肠杆菌，是由于自溶酶系统（如肽聚糖水解酶）脱调节从而

溶解杀死细菌。青霉素也可直接增加自溶活性，对于链球菌，青霉素类诱导

细胞RNA水解。

3.革兰阳性细菌可观察到抗生素后效应，但革兰阴性细菌无此效应。

C.抗菌谱

详细情况见附录

一般对球菌、许多杆菌和厌氧菌有抗菌活性

对肠杆菌科和铜绿假单胞菌的活性见氨苄青霉素

D.耐药性（详情见XII A）

1.细菌对青霉素耐药的最重要机制是β -内酰胺酶水解β -内酰胺环

a.金葡菌——质粒编码和诱导，该质粒日益在肠球菌中发现

b.革兰阴性菌中, β -内酰胺酶可被染色体或质粒介导，固有或诱导表达，仅

对抗某些β -内酰胺类或广谱类

青霉素抑制革兰氏阴性杆菌的生长，是依赖于经外膜的流入速度比β-内酰胺酶水解速度快。青霉素侧链的修饰决定着对革兰氏阴性菌的活性，一般是通过提高经外膜渗透,而不是降低水解速度。

2.青霉素结合位点

a.耐青霉素肺炎链球菌

b.耐甲氧西林葡萄球菌

3.耐受性——MBC>16倍MIC，接触青霉素后，病原菌表现出的耐受性似乎

已重新排列或改变自溶活性

a.肠球菌天然耐药

b.一些金葡菌和链球菌

4.改变革兰氏阴性杆菌外膜通透性，,提供了另一种耐青霉素的机制。突变引

起的孔道蛋白表达减少或改变，使得耐药菌对广谱青霉素MIC高出2－16

倍。这一机制经常与PBPs的改变或诱导型β -内酰胺酶的产生相关。

E.副反应

1.超敏反应

2.中枢神经系统——癫痫(主要是青霉素G和肾功能衰竭患者)

3.胃肠道——收缩困难，非特异性胃肠不适——腹泻，恶心和呕吐

III.头孢菌素

A.结构

B.作用机制——基本与青霉素一致

C.抗菌谱——头孢菌素是广谱药物，从第一代到第三代抗革兰阳性菌活性减少，而抗

革兰阴性菌活性增加。头孢菌素无抗肠球菌、单核细胞增多性李斯特菌、耐甲氧西

林金黄色葡萄球菌活性。.

详情见附录

Ⅻ）

D.耐药机制（见A

1.产生β -内酰胺酶

2.靶位改变——青霉素结合蛋白改变

3.药物不能达到其结合位点：为了达到靶点PBP，头孢菌素必须穿透生物体细

胞膜。这个过程在在革兰氏阳性菌中较易实现，因肽聚糖结构组成细胞壁通

常允许头孢菌素大小的颗粒通过。革兰氏阴性菌拥有更强的屏障，是由多糖

类、脂类和蛋白质组成的复合物。物质穿透细胞外膜需经过充满水的渠道，

或孔蛋白、各种膜蛋白。头孢菌素的通过取决于通道的大小、电荷、亲水性。

E.副反应

1.超敏反应

2.胃肠疾病包括肝炎