紫杉醇
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半合成法指的是经过某些化学反应将红豆杉属植 物中所含的紫杉醇类似物转化为紫杉醇。 半合成紫杉醇可以大大地改善紫杉醇供应的短缺 情况；通过半合成，还可以使紫杉醇的侧链具有 更大的可变性，有可能获得活性更高的紫杉醇衍 生物。 半合成是目前世界上紫杉醇原料药提供的主要途 径， 半合成紫杉醇经过合成步骤,其纯度高且每批 产品质量容易保持一致，合乎药检的标准，而且 生产成本比天然紫杉醇并没有提高。
紫杉醇研究方向
高产 活性强 毒性低
谢谢！ 谢谢！
• 紫杉醇的应用受到限制
• (1)药源紧张。 • (2)水溶性低，口服生物利用度差。 • (3)助溶剂聚氧乙烯蓖麻油会引起不良 反应。 • (4)紫杉醇本身引起的毒性反应，如神 经毒性。
• 紫杉醇新剂型开发 • 前体药物：与其他化合物交联形成无活性 的衍生物 ，在体内经酶解或水解后解离出 活性药物。 • 糊剂 ：选择生物相容性聚合物 ，制成外用 糊剂 ，亦可实现紫杉醇局部用药，具有持 续释放和缓慢的抗血管活性作用。 • 脂质体：利用脂质体包裹技术，提高了紫 杉醇水溶性，在耐药性方面比Cremophor 为溶媒有了较大的进步。
C13位支链、C2位苯甲酰基和C4位乙酰基以 及D环对其生物活性是必需的，而对C1位、 C7位、C9位和C10位等的结构进行修饰往往能 改善其生物活性和水溶性。 将C2-OBz立体构型翻转得到2-epi-Taxol， HCT116细胞毒性和微管蛋白聚合试验测定 显示：该修饰物既无细胞毒性，也无促微 管蛋白聚合的活性修饰。 C7位被OCH2SCH3可以提高活性。
• 正常情况下，微管蛋白和组成微管的微管 蛋白二聚体存在动态平衡。紫杉醇可使二 者之间失去动态平衡,导致细胞在有丝分裂 时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞 分裂和增殖，使癌细胞停止在G2期和M期， 直至死亡，进而起到抗癌作用。
②诱导细胞凋亡 • Bcl-2家族中一些成员促进凋亡， 如Bax基 因；另一些则阻碍凋亡，如 Bcl-2基因。有 研究表明紫杉醇诱导MCF-7细胞凋亡，使 Bcl-2降低、Bax增加， 同时Bcl-2/Bax的比 率亦随时间延长及剂量的增加而逐渐下降， 呈现出明显的时间及剂量依赖性。
• 迄今为止，紫杉醇最主要的来源途径是从 红豆杉属植物的茎皮中分离提取得到 • 紫杉醇的全合成 1994 年，美国佛罗里达州立大学 R. Holton 教授的研究组采用线性途径，实现了紫杉 醇的全合成 但是，紫杉醇的全合成步骤太多，总收率 极低，因此没有进行大规模工业生产的意 义。
• 紫杉醇半合成
• 免疫脂质体：可以大大提高脂质体的主动 靶向性而且该脂质体的稳定性良好，抗体 活性保留完好，体外细胞毒性高于普通脂 质体。 • 紫杉醇纳米粒：不含聚氧乙烯蓖麻油的注 射用紫杉醇白蛋白纳米悬浮液。紫杉醇和 白蛋白结合的纳米微粒，形成肿瘤间质中 有较高的药物浓度从而增加紫杉醇化疗疗 效。
紫杉醇的多种来源途径
• 代谢工程生产紫杉醇
随着紫杉醇代谢途径的逐步阐明，利用组合表达 系统来生产紫杉醇及其衍生物的研究迅速开展起 来。迄今为止，已经在大肠杆菌和酵母中组合产 生了紫杉烯等紫杉醇前体物质。 • 美国华盛顿州立大学生物化学研究所 Croteau教 授的实验室已克隆了12个紫杉醇生物合成相关基 因，还应用代谢工程方法组合了 4个基因，使重 组的大肠杆菌形成紫杉烯。
• 细胞培养 1989年，美国农业部首先发现短叶红豆杉 的植物细胞能产生紫杉醇。 • 1991 年，Gibson 等申请了用组织细胞培养 方法生产紫杉醇及其类似物的美国专利。 • 真菌发酵 • 1991年，美国Montana州立大学植物病理 学家Gary Strobel和化学家Andrea Stierle发 现一种真菌具有合成紫杉醇的能力，该菌 被命名为安德列亚菌。
紫杉醇及其类似物的研 究进展
紫杉醇(Taxol)
• 紫杉醇(Taxol)从短叶红豆杉树皮中分离得 到的一种四环二萜化合物。 • 美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔 （Monre E. Wall）于1963 年首次从一种生 长在美国西部的名为太平洋杉（Pacific Pacific B C Yew）的树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗 A D 提物。
紫杉醇的应用
紫杉醇是过去数十年里最好的天然抗肿瘤 药物之一， 由于其独特的作用机制使之成 为继环磷酰胺、阿霉素、顺铂后又一重要 的抗肿瘤药物。 它具有独特抗癌活性，作为晚期卵巢癌的 二线治疗药，至今已在40多个国家获准上 市，是目前治疗乳腺癌和卵巢癌的特效药。
• 传统紫杉醇制剂 • 紫杉醇的水溶性极差， 临床上现采用无水 乙醇和聚氧乙烯蓖麻油( 1:1, V/ V) 作为混 合溶媒， 增大其溶解度。 • 自身及溶剂的特点可引起严重过敏反应及 神经毒性等不良反应，限制其临床应用的 安全性和有效性。 • 现紫杉醇剂型设计的主要目的就是设计新 的更能被接受的剂型。
ຫໍສະໝຸດ Baidu
紫杉醇的抗肿瘤作用机制
①紫杉醇可使微管蛋白（ α微管蛋白和β微管 蛋白）和组成微管的微管蛋白二聚体失去动 态平衡，诱导与促进微管蛋白聚合、微管装 配，防止解聚，使微管稳定，从而阻止癌细 胞的生长。
微管是真核细胞的一种组成成分， 它由两条 类似的多肽为单位构成的微管蛋白二聚体形 成。微管具有构成细胞网状支架， 维持细胞 形态，参与细胞运动，参加细胞器的位移及 胞内物质运输等功能， 尤为重要的是染色体 的分裂和位移，均需在微管的帮助下进行。
紫杉醇研究方向
高产 活性强 毒性低
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• 紫杉醇的应用受到限制
• (1)药源紧张。 • (2)水溶性低，口服生物利用度差。 • (3)助溶剂聚氧乙烯蓖麻油会引起不良 反应。 • (4)紫杉醇本身引起的毒性反应，如神 经毒性。
• 紫杉醇新剂型开发 • 前体药物：与其他化合物交联形成无活性 的衍生物 ，在体内经酶解或水解后解离出 活性药物。 • 糊剂 ：选择生物相容性聚合物 ，制成外用 糊剂 ，亦可实现紫杉醇局部用药，具有持 续释放和缓慢的抗血管活性作用。 • 脂质体：利用脂质体包裹技术，提高了紫 杉醇水溶性，在耐药性方面比Cremophor 为溶媒有了较大的进步。
C13位支链、C2位苯甲酰基和C4位乙酰基以 及D环对其生物活性是必需的，而对C1位、 C7位、C9位和C10位等的结构进行修饰往往能 改善其生物活性和水溶性。 将C2-OBz立体构型翻转得到2-epi-Taxol， HCT116细胞毒性和微管蛋白聚合试验测定 显示：该修饰物既无细胞毒性，也无促微 管蛋白聚合的活性修饰。 C7位被OCH2SCH3可以提高活性。
• 正常情况下，微管蛋白和组成微管的微管 蛋白二聚体存在动态平衡。紫杉醇可使二 者之间失去动态平衡,导致细胞在有丝分裂 时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞 分裂和增殖，使癌细胞停止在G2期和M期， 直至死亡，进而起到抗癌作用。
②诱导细胞凋亡 • Bcl-2家族中一些成员促进凋亡， 如Bax基 因；另一些则阻碍凋亡，如 Bcl-2基因。有 研究表明紫杉醇诱导MCF-7细胞凋亡，使 Bcl-2降低、Bax增加， 同时Bcl-2/Bax的比 率亦随时间延长及剂量的增加而逐渐下降， 呈现出明显的时间及剂量依赖性。
• 迄今为止，紫杉醇最主要的来源途径是从 红豆杉属植物的茎皮中分离提取得到 • 紫杉醇的全合成 1994 年，美国佛罗里达州立大学 R. Holton 教授的研究组采用线性途径，实现了紫杉 醇的全合成 但是，紫杉醇的全合成步骤太多，总收率 极低，因此没有进行大规模工业生产的意 义。
• 紫杉醇半合成
• 免疫脂质体：可以大大提高脂质体的主动 靶向性而且该脂质体的稳定性良好，抗体 活性保留完好，体外细胞毒性高于普通脂 质体。 • 紫杉醇纳米粒：不含聚氧乙烯蓖麻油的注 射用紫杉醇白蛋白纳米悬浮液。紫杉醇和 白蛋白结合的纳米微粒，形成肿瘤间质中 有较高的药物浓度从而增加紫杉醇化疗疗 效。
紫杉醇的多种来源途径
• 代谢工程生产紫杉醇
随着紫杉醇代谢途径的逐步阐明，利用组合表达 系统来生产紫杉醇及其衍生物的研究迅速开展起 来。迄今为止，已经在大肠杆菌和酵母中组合产 生了紫杉烯等紫杉醇前体物质。 • 美国华盛顿州立大学生物化学研究所 Croteau教 授的实验室已克隆了12个紫杉醇生物合成相关基 因，还应用代谢工程方法组合了 4个基因，使重 组的大肠杆菌形成紫杉烯。
• 细胞培养 1989年，美国农业部首先发现短叶红豆杉 的植物细胞能产生紫杉醇。 • 1991 年，Gibson 等申请了用组织细胞培养 方法生产紫杉醇及其类似物的美国专利。 • 真菌发酵 • 1991年，美国Montana州立大学植物病理 学家Gary Strobel和化学家Andrea Stierle发 现一种真菌具有合成紫杉醇的能力，该菌 被命名为安德列亚菌。
紫杉醇及其类似物的研 究进展
紫杉醇(Taxol)
• 紫杉醇(Taxol)从短叶红豆杉树皮中分离得 到的一种四环二萜化合物。 • 美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔 （Monre E. Wall）于1963 年首次从一种生 长在美国西部的名为太平洋杉（Pacific Pacific B C Yew）的树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗 A D 提物。
紫杉醇的应用
紫杉醇是过去数十年里最好的天然抗肿瘤 药物之一， 由于其独特的作用机制使之成 为继环磷酰胺、阿霉素、顺铂后又一重要 的抗肿瘤药物。 它具有独特抗癌活性，作为晚期卵巢癌的 二线治疗药，至今已在40多个国家获准上 市，是目前治疗乳腺癌和卵巢癌的特效药。
• 传统紫杉醇制剂 • 紫杉醇的水溶性极差， 临床上现采用无水 乙醇和聚氧乙烯蓖麻油( 1:1, V/ V) 作为混 合溶媒， 增大其溶解度。 • 自身及溶剂的特点可引起严重过敏反应及 神经毒性等不良反应，限制其临床应用的 安全性和有效性。 • 现紫杉醇剂型设计的主要目的就是设计新 的更能被接受的剂型。
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紫杉醇的抗肿瘤作用机制
①紫杉醇可使微管蛋白（ α微管蛋白和β微管 蛋白）和组成微管的微管蛋白二聚体失去动 态平衡，诱导与促进微管蛋白聚合、微管装 配，防止解聚，使微管稳定，从而阻止癌细 胞的生长。
微管是真核细胞的一种组成成分， 它由两条 类似的多肽为单位构成的微管蛋白二聚体形 成。微管具有构成细胞网状支架， 维持细胞 形态，参与细胞运动，参加细胞器的位移及 胞内物质运输等功能， 尤为重要的是染色体 的分裂和位移，均需在微管的帮助下进行。