蛋白同源建模及分子对接
文章思路-虚拟筛选、同源建模、分子对接的应用
文章思路-虚拟筛选、同源建模、分子对接的应用虚拟筛选、同源建模和分子对接是广泛应用于药物研发的常用方法，不仅可以用于药学领域，对于临床和基础医学的老师，在自己的文章内容中加一部分蛋白结构和小分子药物结合的分析内容，也会给文章加分，让研究更出彩。
下面要介绍的案例就是利用化学信息学方法结合验证实验发现小分子拮抗剂的常用套路，快来了解一下吧。
TRPV3（瞬时受体电位香草酸型通道第三亚型）与伤害性感受、热感受等重要生理功能密切相关，发现靶向TRPV3通道的选择性小分子拮抗剂对深入研究TRPV3通道的病生理功能和促进TRPV通道的基础研究和新药靶点研究具有重要的意义。
该研究基于配体的虚拟筛选和生物活性评价发现了新型的TRPV3选择性拮抗剂：V-39。
由于TRPV3晶体结构尚未解析，TRPV3与拮抗剂的活性结合位点尚未确定，因此选择了基于配体的虚拟筛选。
基于配体的虚拟筛选可以快速地评估数百万个分子，基于已知拮抗剂的结构，通过形状/静电匹配方法发现新型的选择性TRPV3拮抗剂。
小分子配体和受体之间的结合相互作用可能导致受体的活化或抑制。
为了发现受体调节剂及其结合构象，在此使用TRPV1的晶体结构作为模板，通过同源建模建构了TRPV3单体模型。
本研究中发现的TRPV3选择性拮抗剂和TRPV3与拮抗剂的结合模式将有助于开发基于TRPV3调节的治疗药物。
研究思路1、第一轮虚拟筛选与生物活性评价第一轮虚拟筛选选择了Specs化合物库，共约27万个化合物，基于已知拮抗剂结构的问询式对Specs化合物库进行ROCS形状相似的高通量虚拟筛选，运用EON将打分排名前10%的化合物进行静电匹配，最后将EON打分排名前1%的化合物进行筛选和生物测活，根据化合物骨架和化学属性的相似性，作者采用Pipeline Pilot and Cluster进行分类分析，最终挑选出36个化合物进行生物活性测试。
经过钙荧光FlexStation实验，发现3个化合物对TRPV3具有拮抗作用，分别为V-13、V-16和V-29。
cadd同源建模实验原理
cadd同源建模实验原理CADD（计算机辅助药物设计）是一种利用计算机模拟和计算方法来辅助药物设计的技术。
它通过建立分子的三维结构模型和计算分子之间的相互作用，来预测药物分子与生物靶点之间的结合情况，从而为药物的研发提供指导和帮助。
本文将从CADD的原理、建模方法和实验技术三个方面来介绍CADD同源建模实验的原理。
CADD同源建模实验的原理是基于同源模建模。
同源模建模是一种基于结构相似性的建模方法，它利用已知的蛋白质结构来推断目标蛋白质的结构和功能。
同源模建模的基本思想是，如果两个蛋白质的序列相似度很高，那么它们的结构和功能可能也相似。
因此，通过比对目标蛋白质的序列与已知蛋白质的序列，找到相似度最高的蛋白质作为模板，然后利用模板的结构和功能信息来预测目标蛋白质的结构和功能。
CADD同源建模实验的第一步是找到一个合适的模板蛋白质。
通常采用生物信息学的方法，比如序列比对和结构数据库搜索等来寻找与目标蛋白质相似的蛋白质。
找到合适的模板蛋白质后，就可以开始进行同源建模实验的下一步。
第二步是通过模板蛋白质来建立目标蛋白质的三维结构模型。
这一步通常采用分子对接和分子动力学模拟等方法。
分子对接是通过计算目标蛋白质和模板蛋白质之间的相互作用能量来确定它们之间的相互作用方式和结合位点。
分子动力学模拟则是通过模拟分子在一定时间内的运动轨迹来预测分子的结构和动力学行为。
这两种方法可以根据实验需求的不同来选择和组合使用。
最后一步是对建立的结构模型进行评估和优化。
评估结构模型的质量是非常重要的，它可以帮助我们判断模型的可靠性和可用性。
常用的评估方法包括能量评分、几何评价、模型检验等。
优化结构模型是为了进一步提高模型的精确性和可靠性，常用的优化方法包括能量最小化、构象搜索和模拟退火等。
总结起来，CADD同源建模实验的原理是基于同源模建模。
通过比对目标蛋白质的序列与已知蛋白质的序列，找到相似度最高的蛋白质作为模板，然后利用模板的结构和功能信息来预测目标蛋白质的结构和功能。
蛋白质-配体结合亲和力预测方法
蛋白质-配体结合亲和力预测方法关于蛋白质-配体结合亲和力预测的方法有许多种，以下是其中的50种，并展开详细描述。
1. 分子对接：分子对接是一种常用的蛋白质-配体结合亲和力预测方法。
它通过计算蛋白质和配体之间的相互作用能来预测它们的结合亲和力。
2. 反向分子对接：反向分子对接是一种从已知的配体库中筛选出与目标蛋白质结合亲和力高的配体的方法。
通过将分子库中的配体依次与蛋白质进行对接，并计算它们的结合亲和力，从而预测与蛋白质相互作用较强的配体。
3. 蛋白质结构模拟：蛋白质结构模拟是通过计算机模拟的方式，预测蛋白质和配体之间的结合亲和力。
常用的结构模拟方法包括分子动力学模拟和蒙特卡洛模拟等。
4. 蛋白质序列分析：蛋白质序列分析可以通过比较目标蛋白质与已知结合亲和力的蛋白质序列，找出相似性较高的蛋白质，并预测它们的结合亲和力。
5. 蛋白质结构比对：蛋白质结构比对是通过比较目标蛋白质的结构与已知结合亲和力的蛋白质结构之间的相似性，预测目标蛋白质的结合亲和力。
6. 蛋白质动力学模拟：蛋白质动力学模拟是通过模拟蛋白质在溶液中的运动，预测蛋白质和配体之间的结合亲和力。
常用的动力学模拟方法包括分子动力学模拟和蒙特卡洛模拟等。
7. 功能位点分析：功能位点分析是通过分析蛋白质上的功能位点，预测蛋白质和配体之间的结合亲和力。
常用的功能位点分析方法包括密码子重编码和靶标酶标记位点识别等。
8. 蛋白质结构基因组学：蛋白质结构基因组学是通过对已知的蛋白质结构进行系统性的研究和分析，预测蛋白质和配体之间的结合亲和力。
9. 蛋白质互作网络分析：蛋白质互作网络分析是通过分析蛋白质与其他蛋白质之间的相互作用关系，预测蛋白质和配体之间的结合亲和力。
10. 弱相互作用分析：弱相互作用分析是通过分析蛋白质和配体之间的弱相互作用，预测它们的结合亲和力。
常用的弱相互作用分析方法包括核磁共振和质谱分析等。
11. 蛋白质折叠机制分析：蛋白质折叠机制分析是通过分析蛋白质的折叠机制，预测蛋白质和配体之间的结合亲和力。
蛋白质结构预测算法和分子对接模拟
蛋白质结构预测算法和分子对接模拟蛋白质结构预测算法和分子对接模拟是生物化学领域中一项重要的研究内容。
蛋白质是生命中的基本构建块，其结构与功能密切相关。
而研究蛋白质的结构与功能对于理解生物体内的生物过程以及研发新药物都具有重要的意义。
蛋白质结构预测算法是指通过计算蛋白质的氨基酸序列，模拟预测其三维空间结构。
蛋白质的结构对于其功能发挥至关重要，因此通过预测蛋白质的结构，可以预测其可能的功能及与其他分子的相互作用方式。
由于实验手段的限制和成本较高，蛋白质结构的实验测定往往困难重重。
因此，蛋白质结构预测算法成为研究人员的重要工具。
目前，蛋白质结构预测算法主要可分为两类：序列比对法和物理模拟法。
序列比对法是通过将所研究蛋白质的氨基酸序列与已知的结构已经测定的蛋白质序列进行比对，以此推测目标蛋白质的结构。
这种方法基于相似性假设，即相似的序列可能有相似的结构。
物理模拟法则是基于蛋白质分子的物理特性和反应规律，利用一系列的计算方法和力场来模拟蛋白质的结构。
这种方法模拟了蛋白质分子的运动和相互作用，并以此来推测出蛋白质的结构。
尽管蛋白质结构预测算法在过去几十年中取得了显著的进展，但仍然存在着一定的挑战和限制。
由于蛋白质结构预测问题的复杂性，目前的算法仍然难以准确地预测蛋白质的结构。
此外，对于大型复杂蛋白质的结构预测来说，计算复杂度和计算资源的需求也是一个挑战。
因此，改进和发展更高效和准确的蛋白质结构预测算法仍然是一个迫切的研究方向。
分子对接模拟是研究蛋白质分子与其他分子相互作用的重要方法。
对于药物研发来说，分子对接模拟可以帮助研究人员预测分子与蛋白质的相互作用方式，从而指导药物设计和优化。
分子对接模拟可以根据分子之间的相互作用力学规律，计算分子在三维空间中的相对位置和稳定性。
通过分子对接模拟，可以预测药物分子与蛋白质的结合位点，以及在结合位点上的结合方式和有效性。
分子对接模拟一般包括蛋白质和小分子两部分。
首先，需要预测蛋白质的结构。
蛋白质3D建模,酶与底物分子模拟对接 autodock
摘要多环芳烃（polycylic aromatic hydrocarbons，PAHs）是一类典型的芳香烃类有机污染物，其种类繁多，常见的共有16种。
近年来多环芳烃的污染已经引起人们的高度重视，随着对PAHs 微生物降解研究的深入，已经发现大量在耗氧条件下对四环以下PAHs 有降解能力的细菌，但微生物对五环及五环以上PAHs的降解能力较低，为了提高菌群的PAHs底物范围，对其降解途径中的关键酶进行分子改造具有非常重要的意义。
萘双加氧酶（Naphthalene dioxygenase，NDO）是多环芳烃降解途径中的关键酶，。
本论文通过计算机模拟的方式研究不同来源的萘双加氧酶与多环芳烃的相互作用规律，考察影响其活性中心口袋大小的关键氨基酸，为使用定点突变等基因工程技术提高萘双加氧酶的降解效率提供参考。
本实验从数据库下载了9种来源不同的萘双加氧酶的α亚基氨基酸序列，采用3种方式进行同源建模，经过3种方法对模型进行评价，选取质量最好的一组模型与16个PAHs分子进行对接。
通过比较这些不同菌种来源的NDO与PAHs的对接结果，寻找影响其相互作用的关键氨基酸。
实验结论如下：通过同源模建及模型评价，发现工具Phyre2获得的模型质量相对较好；使用Autodock Tools（ADT）将模型与PAHs进行对接后获得了不同来源NDO与PAHs相互作用的特征曲线，PAHs环数的多少会显著影响NDO与PAHs的结合能力；通过对对接结果的统计，发现来自Rhodococcus sp.的萘双加氧酶（Q9X3R9）和PAHs的结合能最低，结合能力最强。
通过统计9种不同来源的NDO活性中心18个氨基酸的突变情况和偏移量发现，相对于实验室的JM-2序列，比较保守的氨基酸包括N205、F206、D209、H212、H217、G255、V264、D368、G208。
而这些不同来源的BDO活性中心氨基酸组成差异主要发生于V213、L257、H301、N303、T316、L364、A412七个位置，其变异性较强，结构位置不稳定，对七个氨基酸进行改造，增大NDO的活性口袋，能增强酶对高环PAHs的结合能力，为NDO的分子改造提供参考。
同源建模和分子对接软件应用实例介绍CADD-15
分子对接——精选推荐
分⼦对接分⼦对接是通过受体的特征以及受体和药物分⼦之间的相互作⽤⽅式来进⾏药物设计的⽅法。
主要研究分⼦间(如配体和受体)相互作⽤,并预测其结合模式和亲合⼒的⼀种理论模拟⽅法.近年来,分⼦对接⽅法已成为计算机辅助药物研究领域的⼀项重要技术。
分⼦对接⽅法分⼦对接⽅法的两⼤课题是分⼦之间的空间识别和能量识别。
空间匹配是分⼦间发⽣相互作⽤的基础，能量匹配是分⼦间保持稳定结合的基础。
对于⼏何匹配的计算，通常采⽤格点计算、⽚断⽣长等⽅法，能量计算则使⽤模拟退⽕、遗传算法等⽅法。
各种分⼦对接⽅法对体系均有⼀定的简化，根据简化的程度和⽅式，可以将分⼦对接⽅法分为三类。
刚性对接：刚性对接⽅法在计算过程中，参与对接的分⼦构像不发⽣变化，仅改变分⼦的空间位置与姿态，刚性对接⽅法的简化程度最⾼，计算量相对较⼩，适合于处理⼤分⼦之间的对接。
半柔性对接：半柔性对接⽅法允许对接过程中⼩分⼦构像发⽣⼀定程度的变化，但通常会固定⼤分⼦的构像，另外⼩分⼦构像的调整也可能受到⼀定程度的限制，如固定某些⾮关键部位的键长、键⾓等，半柔性对接⽅法兼顾计算量与模型的预测能⼒，是应⽤⽐较⼴泛的对接⽅法之⼀。
柔性对接：柔性对接⽅法在对接过程中允许研究体系的构像发⽣⾃由变化，由于变量随着体系的原⼦数呈⼏何级数增长，因此柔性对接⽅法的计算量⾮常⼤，消耗计算机时很多，适合精确考察分⼦间识别情况。
主要分⼦对接软件DOCKDock是应⽤最⼴泛的分⼦对接软件之⼀，由Kuntz课题组开发。
Dock应⽤半柔性对接⽅法，固定⼩分⼦的键长和键⾓，将⼩分⼦配体拆分成若⼲刚性⽚断，根据受体表⾯的⼏何性质，将⼩分⼦的刚性⽚断重新组合，进⾏构像搜索。
在能量计算⽅⾯，Dock考虑了静电相互作⽤、范德华⼒等⾮键相互作⽤，在进⾏构像搜索的过程中搜索体系势能⾯。
最终软件以能量评分和原⼦接触罚分之和作为对接结果的评价依据。
AutoDockAutodock是另外⼀个应⽤⼴泛的分⼦对接程序，由Olson科研组开发。
同源建模分子对接
同源建模分子对接介绍分子对接是一种计算化学方法，用于预测小分子与受体蛋白之间的结合模式和亲和力。
同源建模分子对接是基于已知结构的同源蛋白模板来进行分子对接预测的方法。
同源蛋白模板是指与目标蛋白在氨基酸序列相似度较高的已知结构蛋白。
该任务的目的是通过同源建模分子对接方法预测小分子与目标蛋白的结合方式，从而为药物研发和药物设计提供指导。
本文将详细介绍同源建模分子对接的原理、方法和应用。
原理同源建模分子对接的原理基于两个假设：一是相似结构的蛋白具有相似的功能，二是同样的小分子可结合在相似结构的受体蛋白上。
因此，使用同源蛋白模板对目标蛋白进行建模可以提供目标蛋白的结构信息，然后将小分子与这个模型进行对接预测。
同源建模分子对接的具体步骤如下：1.根据已知结构的同源蛋白模板，选择最适合的模板进行比对和构建目标蛋白的初始结构模型。
2.通过计算蛋白的力场和模拟引力场优化目标蛋白的结构模型，使其更贴合实际。
3.使用分子动力学模拟等方法对目标蛋白进行进一步的构象搜索，得到更稳定的结构模型。
4.选择合适的小分子库，包含多种可能的配体分子。
5.将小分子和目标蛋白进行分子对接，通过计算相互间的相互作用能来评估结合模式的合理性。
6.根据相互作用能的评估结果，对结合复合物进行筛选和优化，得到最有可能的结合模式。
方法同源建模分子对接中使用的主要方法包括结构比对、蛋白结构建模、分子力场计算、分子动力学模拟和分子对接。
1.结构比对：通过比较目标蛋白和同源蛋白的氨基酸序列和空间结构，找到最适合的同源蛋白模板。
常用的比对方法包括序列比对和结构比对。
2.蛋白结构建模：选择适合的模板后，可以通过模板的结构信息为目标蛋白建立初始结构模型。
常用的方法包括同源建模、碎片装配等。
3.分子力场计算：用力场模型计算目标蛋白和配体分子的相互作用能。
力场包括电荷相互作用、键长和键角等物理参数。
4.分子动力学模拟：通过模拟蛋白和配体在一定时间内的运动，搜索能量最低的构象，得到较稳定的结构模型。
蛋白同源建模及分子对接
意义：有助于深入理解分子间的相互作用机制，为药物设计和生物大分子相互作用研究 提供有力工具
AutoDock
Dock
FlexX
Glide
准备对接的分子：选择目标分子和配体分子 确定对接方式：刚性对接或柔性对接 确定对接参数：选择合适的对接软件和参数设置 对接结果分析：评估对接结果，选择最佳构象
缺乏大规模、高质量的蛋白 质对接数据集
算法优化：提高同源建模和分子对接的准确性和效率
跨膜蛋白建模：实现更准确的跨膜蛋白同源建模和分子对接
蛋白质复合物建模：提高蛋白质复合物同源建模和分子对接的精度
人工智能与机器学习：利用人工智能和机器学习技术提高同源建模和分子对接的自动 化和智能化程度
提高了蛋白同源建 模及分子对接的精 度和效率
未来展望：随着 技术的发展，蛋 白同源建模和分 子对接在蛋白质 功能预测中的应 用将更加广泛和
深入。
蛋白同源建模用于预测蛋白质结构 分子对接用于研究蛋白质相互作用 在药物设计和发现中的重要应用 帮助理解生物大分子功能和机制
药物设计：利用蛋白同源建模和分子对接技术预测药物与靶点的相互作用，提高药物研发效 率。
推动了药物设计和 开发领域的发展
为生物医学研究提 供了更深入的见解 和预测能力
促进了相关领域的 技术创新和产业升 级
汇报人：XX
毒理学研究：通过模拟有害物质与蛋白质的相互作用，评估其对人体的潜在危害。
生物工程：在酶工程和蛋白质工程等领域，利用该技术优化酶和蛋白质的结构和功能。
生物信息学：结合基因组学、蛋白质组学等多组学数据，分析生物系统的复杂性和相互关系。
蛋白质动态性质和功能的研 究难度
蛋白-小分子对接(含同源建模)
蛋白-小分子对接（含同源建模）1.项目说明采用同源模建方法构建单链抗体（以下简称“抗体”）的三维结构，通过分子对接方法预测化合物的结合模式（图 1）。
图1.化合物两种构型的化学结构2.计算方法本研究采用的计算方法简述如下（详见《计算方法》文档）：A.采用在线工具PIGSPro预测抗体的三维结构，通过分子动力学模拟优化结构；B.采用在线工具POCASA 1.1预测优化的抗体结构上潜在的结合位点；C.采用DOCK 6.7将化合物对接到各个预测位点中，根据打分和结合模式，挑选最佳的结合模式进行分析。
3.结果分析A.同源模建采用在线工具PIGSPro（http://cassandra.med.uniroma1.it/AbPrediction/web/）对抗体进行同源模建。
首先进行序列比对，采用单序列模式，从已知三维结构的数据库中分别针对L链和H链搜索序列相似的蛋白质结构。
L链的模板为XXX，H链的模板为XXX和XXX。
序列比对如下（保密需要，部分数据不公开）：Light Chain Target - Template alignment：Heavy Chain Target - Template alignment：初步建立的三维结构如下图（图2）所示。
抗体由L链和H链构成，两链的接触面中部形成环桶状结构，与文献结果一致。
与模板蛋白不同的抗体氨基酸区域（L链：NX-X、DX-SX、GX-FX，H链：GX-YX、SX-YX、GX-DX）集中在该环桶状结构的一端及周围，提示该区域为抗体识别抗原和半抗原的位点。
对结构进行质量评估，包括：Ramachandran图和Verify3D。
Ramachandran 图结果（图3）表明，170个氨基酸（89.0%）落入最大偏好的区域（most favoured regions），17个氨基酸（8.9%）落入额外允许区域（additional allowed regions），3个氨基酸（1.6%）落在宽松允许区域（generously allowed regions），只有1个氨基酸ThrXL（0.5%）落在了非允许区域（disallowed region）。
蛋白同源建模及分子对接知识讲解
蛋白模型 局部(每个氨基酸)Z-score
Z-score在pdb数据库中所有蛋白中的分布
接近91% >80% -0.10 ~ 0.10 <1.0
Autodock 4.0分子对接
• 受体：以Swiss-model构建的CueO模型为例， 未经优化。
• 配体：文献中所给出的CueO的底物之一— —二乙醇胺（Diethanolamine）
Diethan olamine
准备受体和配体 CueO
Grid box参数设置
分子对接结果展示
待解决的问题
• 1. 蛋白模型的评估还需完善。 • 2.蛋白模型的优化：因为在线网站Chiron
的优化效果并不好，所以在查阅文献后， 拟用本地软件olex2进行局部优化。 • 3.分子对接的评价。 • 4.为确定酶底物，最好补充一个虚拟底物 筛选试验，拟用Autodock Vina软件完成。
中的区域。可能是因为预测模型中Cu离子的缺失，导致 对活性周围的残基电子云分布，肽键角度，二级结构等 造成了影响。
蛋白模型的优化
Chiron网站界面
Chiron优化前后分子能量对比
Save检测优化后的模型
项目 Procheck Ramachandran plot
ERRAT Overall quality factor Verify3d Averaged 3D-1D score>0.2 Prove Z-score average Z-score RMS
同源建模分子对接
同源建模分子对接同源建模分子对接是一种在计算机辅助药物设计中广泛应用的方法，它通过模拟分子之间的相互作用，寻找最优的药物分子结构，以发现新的药物候选物。
在同源建模分子对接的过程中，首先需要确定目标蛋白质的结构。
通常情况下，该蛋白质的结构已经在数据库中得到确认。
如果没有可用的结构数据，同源建模分子对接也可以从已知蛋白质的结构中预测出目标蛋白质的结构。
该方法通过比对目标蛋白质的氨基酸序列与已知结构的相似性，然后根据这些相似性进行结构预测。
接下来，需要获取用于对接的小分子库。
这些小分子可能是已经获得临床批准的药物，也可以是在药物化学实验室中合成的化合物。
通常情况下，这些小分子会通过虚拟筛选技术进行选取，以尽可能覆盖化学空间。
在进行分子对接之前，首先需要对目标蛋白质和小分子进行分子力场的参数化和优化。
这一步可以通过分子力场的常用方法来实现，例如分子力场的力学优化和分子动力学模拟。
分子力场的参数化和优化可以使得蛋白质和小分子的结构更加合理和稳定。
然后，可以使用分子对接软件来模拟目标蛋白质和小分子之间的相互作用。
这些软件通常基于分子力学和量子力学的方法，计算蛋白质和小分子之间的相互引力和排斥力。
通过优化这些相互作用的能量，可以找到最佳的互补结构。
最后，可以通过分子对接的结果来筛选出最有潜力的药物候选物。
根据目标蛋白质的特性和所需的药物效应，可以选择合适的分子对接评分函数来评估每个分子的亲和力。
常见的评分函数包括分子对接过程中的相互作用能、溶剂化自由能以及药物分子的药效参数。
根据评分函数的结果，可以挑选出具有高亲和力的化合物进行进一步的药物设计和实验验证。
同源建模分子对接方法的应用非常广泛，已经在药物发现和设计的各个阶段得到成功的应用。
它在加速药物研发过程中发挥了重要的作用，节省了大量的时间和资源。
然而，同源建模分子对接并非完全可靠，其结果需要在实验室中进行验证。
因此，在进行同源建模分子对接时，需要结合实验数据和临床观察，以确保最终筛选出的药物候选物的有效性和安全性。
同源建模和分子对接方法的应用与发展
同源建模和分子对接方法的应用与发展。
同源建模和分子对接是一种有效的生物分子结构预测方法，它结合了生物信息学和生物化学，广泛应用于药物设计、蛋白质结构分析和结构修饰等领域。
同源建模是基于序列比对方法建立分子结构模型的一种技术，它可以模拟结构相近的未知分子。
它的基本原理是，对未知分子的序列进行与已知结构的分子的序列进行比对，然后结合结构信息建立未知分子的模型。
同源建模的优势在于可以有效地预测未知分子的结构，从而减少实验的时间和经费开支，有效地提高分子结构预测的效率。
分子对接是结合分子建模和计算机模拟技术，它可以利用计算机模拟技术对未知分子进行精确的拼接，从而得到两个分子之间的结合模式。
分子对接的优势在于，它可以有效地预测蛋白质的结合模式，模拟蛋白质之间的相互作用，并预测蛋白质的结构与功能之间的关系。
同源建模和分子对接技术一直在不断发展，如果能够更好地应用这两种技术，可以实现蛋白质结构预测、药物设计、抗体设计等方面的目标，为研究蛋白质结构与功能之间的关系提供有力支持。
同源建模和分子对接技术是一种有效的生物分子结构预测技术，应
用广泛，对蛋白质结构分析和药物设计等领域具有重要的意义。
在未来，这两种技术将得到更多的应用，从而促进生物学领域的发展。
蛋白质结构预测及其在药物设计方面的应用
蛋白质结构预测及其在药物设计方面的应用蛋白质是生命体中十分重要的生物大分子，其结构是决定其功能的基础。
因此，对于不同蛋白质的结构预测以及了解其结构与功能之间的关系对于药物设计和生物学研究具有重要意义。
本文将介绍蛋白质结构预测的方法和技术，并探讨其在药物设计方面的应用。
蛋白质结构预测是通过计算和模拟的方法来推测蛋白质的三维结构。
在早期，人们主要依赖实验手段，如X射线晶体学和核磁共振等，来解析蛋白质结构。
然而，这些方法耗费时间和资源，且对一些具有大尺寸和复杂结构的蛋白质不太适用。
为了克服这些限制，发展了一系列计算方法和算法，如同源建模、蛋白质折叠动力学模拟和聚类分析等。
同源建模是一种常用的蛋白质结构预测方法，它基于已知结构的蛋白质与目标蛋白质的相似性。
该方法通过比较目标蛋白质与已知结构蛋白质的序列和结构特征，找出最相似的蛋白质作为模板，然后利用模板的结构信息来预测目标蛋白质的结构。
同源建模方法具有高精度和高效率的优势，被广泛应用于结构生物学和药物设计领域。
另一种常用的蛋白质结构预测方法是蛋白质折叠动力学模拟。
该方法基于分子力学和统计力学原理，通过模拟蛋白质分子在一定条件下的运动和相互作用，来预测其稳定的三维结构。
蛋白质折叠动力学模拟方法的优点在于可以考虑到蛋白质的动态行为和柔性构象，但也存在计算复杂度较高和需要大量时间的问题。
另外，聚类分析方法也可以用于蛋白质结构预测。
该方法将大量蛋白质结构进行分组，相似的结构聚合在一起。
通过对已知结构的蛋白质数据库进行聚类分析，可以预测目标蛋白质的结构，尤其是对于具有较高结构保守性或特定领域的蛋白质来说，聚类分析方法效果较好。
蛋白质结构预测的技术和方法的发展为药物设计提供了重要的工具和依据。
药物设计的目的是通过针对特定蛋白质的作用点设计和筛选药物分子，来干预生物分子的功能。
蛋白质结构预测可以为药物设计提供蛋白质的结构模型，进而优化药物分子的设计和开发。
在药物开发过程中，蛋白质结构预测可以用于发现新的药物靶点。
蛋白质3D建模-酶与底物分子模拟对接-autodock
蛋白质3D建模-酶与底物分子模拟对接-autodock摘要多环芳烃（polycylic aromatic hydrocarbons，PAHs）是一类典型的芳香烃类有机污染物，其种类繁多，常见的共有16种。
近年来多环芳烃的污染已经引起人们的高度重视，随着对PAHs 微生物降解研究的深入，已经发现大量在耗氧条件下对四环以下PAHs有降解能力的细菌，但微生物对五环及五环以上PAHs的降解能力较低，为了提高菌群的PAHs底物范围，对其降解途径中的关键酶进行分子改造具有非常重要的意义。
萘双加氧酶（Naphthalene dioxygenase，NDO）是多环芳烃降解途径中的关键酶，。
本论文通过计算机模拟的方式研究不同来源的萘双加氧酶与多环芳烃的相互作用规律，考察影响其活性中心口袋大小的关键氨基酸，为使用定点突变等基因工程技术提高萘双加氧酶的降解效率提供参考。
本实验从数据库下载了9种来源不同的萘双加氧酶的α亚基氨基酸序列，采用3种方式进行同源建模，经过3种方法对模型进行评价，选取质量最好的一组模型与16个PAHs分子进行对接。
通过比较这些不同菌种来源的NDO与PAHs的对接结果，寻找影响其相互作用的关键氨基酸。
实验结论如下：通过同源模建及模型评价，发现工具Phyre2获得的模型质量相对较好；使用Autodock Tools（ADT）将模型与PAHs进行对接后获得了不同来源NDO与PAHs相互作用的特征曲线，PAHs 环数的多少会显著影响NDO与PAHs的结合能力；通过对对接结果的统计，发现来自Rhodococcus sp.的萘双加氧酶（Q9X3R9）和PAHs的结合能最低，结合能力最强。
通过统计9种不同来源的NDO活性中心18个氨基酸的突变情况和偏移量发现，相对于实验室的JM-2序列，比较保守的氨基酸包括N205、F206、D209、H212、H217、G255、V264、D368、G208。
而这些不同来源的BDO活性中心氨基酸组成差异主要发生于V213、L257、H301、N303、T316、L364、A412七个位置，其变异性较强，结构位置不稳定，对七个氨基酸进行改造，增大NDO的活性口袋，能增强酶对高环PAHs的结合能力，为NDO的分子改造提供参考。
同源建模的实验报告(3篇)
第1篇一、实验目的1. 熟悉同源建模的基本原理和方法；2. 掌握同源建模的实验步骤和操作技巧；3. 通过同源建模预测蛋白质的三级结构，并验证预测结果的准确性。
二、实验原理同源建模是一种基于生物信息学的方法，利用已知蛋白质的三维结构作为模板，通过计算机模拟和计算，预测未知蛋白质的三维结构。
该方法基于以下两个原理：1. 蛋白质的结构由其氨基酸序列唯一决定，知道其一级序列，在理论上就可以获取其二级结构以及三级结构；2. 蛋白质的三级结构在进化中更稳定或者说更保守。
如果两个蛋白质的氨基酸序列有50%相同，那么约有90%的α-碳原子的位置偏差不超过3，这是同源模型化方法在结构预测方面成功的保证。
三、实验材料与仪器1. 实验材料：蛋白质序列、NCBI数据库、SwissModel在线平台、MOE软件；2. 实验仪器：计算机、网络连接。
四、实验步骤1. 收集蛋白质序列：在NCBI数据库中搜索目标蛋白质的序列，获取其一级结构信息。
2. 模板搜寻：使用SwissModel在线平台进行模板搜寻，寻找与目标蛋白质序列具有较高同源性的已知蛋白质结构作为模板。
3. 模型构建：根据模板蛋白质的三维结构，使用SwissModel在线平台构建目标蛋白质的三维结构模型。
4. 模型优化：使用MOE软件对模型进行优化，包括分子力学优化、能量最小化等。
5. 模型验证：通过比对实验结果和预测结构，验证同源建模的准确性。
6. 结果分析：分析预测结构的合理性，解释蛋白质的功能和作用机理。
五、实验结果与分析1. 模板搜寻：在SwissModel在线平台中，成功找到与目标蛋白质序列具有较高同源性的模板蛋白质。
2. 模型构建：根据模板蛋白质的三维结构，成功构建了目标蛋白质的三维结构模型。
3. 模型优化：使用MOE软件对模型进行优化，优化后的模型具有更低的能量。
4. 模型验证：通过比对实验结果和预测结构，验证同源建模的准确性。
预测结构在关键区域与实验结果基本一致。
分子对接指南
分子对接指南分子对接是指两个或多个分子（通常是蛋白质和核酸）之间通过某些相互作用力（如氢键、静电相互作用、范德华力等）结合形成复合物的过程。
在药物设计、生物物理学、生物化学等领域中，分子对接是一种重要的研究方法。
下面是分子对接的一些基本步骤：1. 准备分子模型：确定参与对接的分子，并构建其三维模型。
2. 选择对接算法：常用的对接算法包括刚性对接和柔性对接。
3. 生成构象：为目标分子生成大量的可能构象。
4. 计算相互作用能：计算目标分子与受体分子之间的相互作用能，以评估其结合能力。
5. 筛选最佳构象：根据相互作用能等因素筛选出最佳的对接构象。
6. 分析结果：对最佳构象进行分析，以了解其结合模式和作用机制。
在进行分子对接时，需要注意以下几点：1. 选择合适的对接算法和参数：根据具体情况选择合适的对接算法和参数，以获得准确的对接结果。
2. 考虑分子的柔性：分子通常具有一定的柔性，因此在对接时需要考虑分子的柔性。
3. 处理大分子体系：对于较大的分子体系，需要使用合适的算法和硬件设备来加速计算。
4. 分析对接结果的可靠性：对接结果需要经过仔细的分析和验证，以确保其可靠性。
分子对接是一项复杂的任务，需要综合运用多种技术和方法。
分子对接的结果可以用于多种用途，以下是一些常见的应用：1. 药物设计：分子对接可以帮助研究人员发现新的药物靶点，并设计出能够与靶点结合的候选药物分子。
2. 生物分子相互作用研究：分子对接可以用来研究生物分子之间的相互作用，例如蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-DNA 相互作用等。
3. 药物筛选：通过分子对接，可以筛选出能够与特定靶点结合的化合物，从而为药物研发提供候选化合物。
4. 蛋白质结构预测：分子对接可以用来预测蛋白质的三维结构，特别是在没有晶体结构的情况下。
5. 分子机制研究：分子对接可以帮助研究人员了解分子之间的相互作用机制，从而深入理解生物过程和疾病发生的机制。
总之，分子对接是一种重要的计算方法，在药物设计、生物分子相互作用研究、药物筛选、蛋白质结构预测和分子机制研究等领域都有广泛的应用。
蛋白同源建模及分子对接
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结构解析
对于难以通过实验手段获得的蛋 白质结构，利用同源建模技术进 行结构预测，为结构生物学研究
提供重要信息。
结构比较
通过分子对接技术比较不同蛋白质 之间的结构差异，揭示其结构和功 能的关系。
结构进化研究
利用同源建模和分子对接技术，研 究蛋白质结构的进化规律，揭示其 演化历程。
05
蛋白同源建模与分子对接的挑战与展
通过整合多源数据，如基因组学、蛋白质 组学和化学信息等，为蛋白同源建模和分 子对接提供更丰富的数据支持。
应用拓展
蛋白同源建模和分子对接在药物设计、生 物制药等领域具有广泛的应用前景，未来 将进一步拓展其应用范围。
06
结论
研究成果总结
蛋白同源建模技术已取得显著进展， 能够预测蛋白质的三维结构，为理解 蛋白质功能和设计新药物提供有力支 持。
柔性对接
在刚体对接的基础上，考虑配体分子 的柔性变化，进一步优化结合模式。
评估与筛选
根据对接结果，评估结合模式和亲和 力，筛选出有潜力的候选分子。
分子对接的优缺点
优点
能够快速预测蛋白质与配体之间的结 合模式和亲和力，有助于发现潜在的 药物候选分子。
缺点
模拟结果受限于模型的准确性和实验 条件，可能无法完全反映真实的生物 环境。
在蛋白质功能预测中的应用
结构域功能分析
酶活性位点预测
通过同源建模技术预测蛋白质的结构 域，进而分析其功能。
通过同源建模和分子对接技术，预测 酶的活性位点，为酶的功能和催化机 制研究提供依据。
蛋白质相互作用预测
利用分子对接模拟蛋白质间的相互作 用，预测蛋白质的功能和相互作用网 络。
在结构生物学研究中的应用
调控活性位点的药物结构设计方法探讨
调控活性位点的药物结构设计方法探讨药物结构设计是药物研发过程中不可或缺的环节之一。
活性位点是药物与目标蛋白结合的关键区域，通过调控活性位点可以实现药物的选择性和效力增强。
在这篇文章中，我将讨论几种常见的调控活性位点的药物结构设计方法。
一、理性设计方法理性设计方法是基于对目标蛋白结构的深入了解和分析，通过计算化学方法和药物分子模拟来设计药物分子的结构。
其中，比较常见的方法包括基于药物分子的同源建模、分子对接、分子动力学模拟等。
同源建模是通过与已知结构相似的蛋白进行比对和分析，预测目标蛋白的结构，并根据预测的结构进行药物设计。
这种方法可以在目标蛋白的结构未知的情况下进行药物设计。
分子对接是将药物分子与目标蛋白的结构进行相互作用模拟，寻找药物分子与目标蛋白之间的最佳结合方式。
通过这种方法可以预测药物分子与目标蛋白的结合位点，并进行药物分子的结构优化。
分子动力学模拟则是通过数值模拟的方法模拟药物分子在目标蛋白中的结合状态，研究药物分子与目标蛋白之间的动态相互作用。
这种方法可以揭示药物分子在活性位点中的构象变化和动力学特性，为药物结构设计提供重要依据。
二、高通量筛选方法高通量筛选是一种通过实验方法，对大量的小分子化合物进行快速筛选的技术。
通过这种方法，可以初步筛选出具有与目标蛋白结合能力的化合物。
高通量筛选方法主要包括靶蛋白的高表达与纯化、化合物库的建立与管理、筛选方法的优化以及药物活性评价等环节。
通过开发高效的筛选方法，可以快速发现潜在的药物分子，并进行进一步的优化。
三、碎片结构设计方法碎片结构设计是一种基于小分子片段进行药物结构设计的方法。
通过寻找目标蛋白与小分子片段结合的关键残基，可以设计出具有高度选择性和亲和力的药物分子。
碎片结构设计方法主要包括碎片库的建立与管理、碎片-靶蛋白的筛选、片段组装与优化等环节。
通过这种方法，可以快速设计出具有高度活性的药物分子，并进行进一步的优化。
四、药物合成设计方法药物合成设计是药物研发过程中至关重要的一环。
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蛋白模型的优化
Chiron网站界面
Chiron优化前后分子能量对比
Save检测优化后的模型
项目 Procheck Ramachandran plot 优化前 优化后 评价标准
84.4% core 14.4% allow 1.2% gener 0.0% disall
83.570 87.45% 1.39
序列与模板相似度，>30%模板可用
QMEAN(Qualitative Model Energy Analysis)
QMEAN对模型的质量估计是基于蛋白模型的局部和全局计分， 包括四个结构描述符： All atom：成对原子距离依赖性电位 C-β： C-β相互作用势能 Solvation：残基包埋情况 Torsion：扭转角分布
蛋白模型的检测与评价 ——以Swiss-model构建的CueO模型为例
Swiss-model构建的CueO的蛋白模型
SAVE网站评估蛋白模型
Procheck
红色： 核心区域 黄色： 允许区
浅黄色： 大致允许区
空白： 禁阻区
ERRAT
verify3d
Prove
结果总结
一· 根据SAVES的检测结果，需要局部优化的部位如下： • Procheck：位于 gener区域的残基。 • ERRAT：错误建模区域（置信度高于99%），残基集中 于140~160，300~320,400~420之间。 • Verify3d：得分<0.2的残基，残基集中于300~384之间。 • 二.猜测建模发生的错误可能原因 • 预测的酶活性部位位于309~384之间，恰好也是出错集 中的区域。可能是因为预测模型中Cu离子的缺失，导致 对活性周围的残基电子云分布，肽键角度，二级结构等 造成了影响。
Easymodeller建模——确定模板
NCBI blast，blastp选择pdb数据库，identity>30%模板 可用。也可用Swiss-model来寻找合适模板。
Easymodeller界面
建立模型 粘贴序列
添加模板， 3-10个
铜离子
以4e9q.A为模板，建立了CueO的蛋白模型，左图为不含有铜辅基的模 型，右图为含有4个铜辅基的模型。
蛋白模型 局部(每个氨基酸)Z-score
Z-score在pdb数据库中所有蛋白中的分布
Modeller软件
• Modeller是一种用Python语言编写的，可用 于本地建立分子模型的软件。然而，很多 人并不熟悉Python语言，因此有人编写了一 个Moldoller的GUI界面的软件—— Easymodeller， Easymodeller科用于简单的 单模板建模。目前Modeller最新版本为9.16 Easymodeller 最新版本为4.0。 • 与在线建模软件相比， Modeller还可进行模 型的修饰、多模版建模等操作。
82.4% core 15.3%allow 1.2% gener 1.2% disall
60.042 89.5% 2.11
Core+ allow>90%
ERRAT Overall quality factor Verify3d Averaged 3D-1D score>0.2 Prove Z-score average
接近91% >80% -0.10 ~ 0.10
Z-score RMS
31.83
38.13
<1.0
Autodock 4.0分子对接
• 受体：以Swiss-model构建的CueO模型为例， 未经优化。 • 配体：文献中所给出的CueO的底物之一— —二乙醇胺（Diethanolamine）
准备受体和配体
蛋白同源建模及分子对接
——以CueO蛋白为例
基本策略
• • • • • 建立模型：Swiss-model、 Modeller 模型检测：Save 模型优化：Chiron 再次检测：Save 分子对接：Autodock
Swiss-model同源建模
GMQE（Global Model Quality Estimation）是一种基于目标模 板对准结合性质的质量估计，数值在0-1之间，越接近于1表 示模型越接近实验结果。
Diethan olamine
CueO
Grid box参数设置
分子对接结果展示
Байду номын сангаас
待解决的问题
• 1. 蛋白模型的评估还需完善。 • 2.蛋白模型的优化：因为在线网站Chiron 的优化效果并不好，所以在查阅文献后， 拟用本地软件olex2进行局部优化。 • 3.分子对接的评价。 • 4.为确定酶底物，最好补充一个虚拟底物 筛选试验，拟用Autodock Vina软件完成。