硅烷化试剂在药物合成中的应用

化学与生物工程

2009,Vol .26N o .10

　Ch emistry &Bioengin eerin g

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基金项目:科技创新人才研究专项基金资助项目(2007RF JY G006)收稿日期:2009-07-07

作者简介:米长虹(1982-),男,黑龙江人,助理工程师,主要研究方向:硅烷合成与应用。E -mail :cha ng ho ng mi @ 。

硅烷化试剂在药物合成中的应用

米长虹,李　丽,张　震,王　颖(哈尔滨化工研究所,黑龙江哈尔滨150020)

摘　要:综述了硅烷化试剂的特点、保护原理和应用,重点介绍了硅烷化试剂在药物合成中的应用,举例介绍了氨苄西林、前列腺素、辛伐他汀和[(+)-Deto xinine ]等药物中羟基的保护和去保护条件。

关键词:位阻型;保护剂;硅烷化;药物合成;叔丁基二苯基氯硅烷

中图分类号:T Q 46 文献标识码:A 文章编号:1672-5425(2009)10-0087-03

1　前言

硅烷化试剂(即硅烷保护剂)系指含有硅烷基(R 2R ′Si -)的一类有机硅化合物,主要用于取代有机化合物官能团(如羟基、羧基和氨基)中的活泼氢,以衍生新的化合物或保护所需的基团

[1]

。在有机合成中,

常需将羟基或胺基上的活泼氢保护起来,只进行其它基团的化学反应,用硅烷保护剂取代有机化合物中活泼氢后可获得高化学稳定性的中间物,且不影响分子中其它基团的反应性。反应结束后,通过催化水解或醇解,同样不影响分子中其余部分而脱去硅烷基,恢复被保护的活泼氢,由此合成出某些特定的化合物[2]。由于硅烷的保护和去保护反应的转化率高,甚至是定量反应,使其广泛应用于有机合成特别是药物的合成中。

最早被利用的有机硅烷保护剂是三甲基氯硅烷,所形成的三甲基硅醚中间体在极性介质中很不稳定,对于酸、碱催化和溶剂氢解反应有一定的局限性。而采用位阻型硅烷化试剂(硅原子上连接大基团,如叔丁基、苯基等),得到的中间体在水、醇钠和还原介质中都

较稳定。如叔丁基二苯基氯硅烷由于空间体积较大,

在弱酸或弱碱介质的温和条件下形成的中间体稳定性是三甲基氯硅烷形成的1000倍,因此位阻型硅烷化试剂逐渐在有机合成中得到广泛应用。

2　硅烷化试剂在药物合成中的应用

近年来的研究发现,氯硅烷类化合物性能比较稳定、使用方便,能在较温和的条件下进行保护和去保护,利用其反应的选择性可以在药物合成中得到较广泛的应用。2.1　三甲基氯硅烷在药物合成中的应用

三甲基氯硅烷是当前有机合成中最常用的保护剂之一,是适用于大多数含活泼氢基团的通用型保护剂,能形成明确的硅烷化产物,易水解分离,但在极性介质中稳定性较差。

由6-氨基青霉烷酸(6-APA )合成氨苄西林时,用三甲基氯硅烷保护羧酸上的活泼氢和脱去硅烷基的合成过程见图1。

图1　氨苄西林的合成Fig .1　The synthesis of Ampicillin

2.2　叔丁基二甲基氯硅烷在药物合成中的应用叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl )属位阻型硅烷化试剂,其特点是形成的中间体硅醚由于空间体积较大,在弱酸弱碱介质中比较稳定,并且对氢化锂铝等还原剂稳定。叔丁基二甲基氯硅烷的保护反应一般是在四氢呋喃或二甲基甲酰胺等溶剂中进行,用咪唑作催化剂,

得到高产率的硅醚中间体,当反应完成后,羟基保护基可很容易地被氟化正丁基胺(Bu 4NF )脱去。

合成前列腺素类化合物时,用叔丁基二甲基氯硅烷保护羟基后,用二异丁基铝还原羰基而不影响生成的硅醚

[3]

,合成过程见图2。

图2　前列腺素的合成

Fig .2　The synthesis of Prostaglandin

合成辛伐他汀时,用叔丁基二甲基氯硅烷有选择地进行保护羟基和脱去硅烷基的反应过程见图3。

图3　辛伐他汀的合成Fig .3　The synthesis of Sim vastatin

2.3　叔丁基二苯基氯硅烷在药物合成中的应用叔丁基二苯基氯硅烷(TBPSCl )为目前已知空间

位阻最大的高效硅烷保护剂,可以形成更稳定的被保护中间体。用其制得的硅醚衍生物对80%乙酸(一般情况下叔丁基二甲基氯硅烷在该浓度下分解)以及较强的还原剂稳定,同时又耐水解和抗氧化,该保护剂的

成本较高,在某些复杂化合物的合成过程中,只有用它才能达到目的。

合成一种能选择性抑制某种抗生素细胞毒性的化合物[(+)-De tox inine ]的过程中,用叔丁基二苯基氯硅烷和叔丁基二甲基氯硅烷来保护羟基,合成过程见图4

[4]

。

图4　[(+)-Detoxinine ]的合成Fig .4　The synthesis of [(+)-Detoxinine ]

3　结语

随着人们对自身健康的重视,药物(医药、农药)合成技术飞速发展,继而推动了硅烷化试剂的开发。硅烷化试剂的使用,使原本难以进行的反应得以顺利进行,解决了很多有机合成过程中的问题。越来越多高效药物的合成变得简便可行,已成为现代制药工业改进生产工艺、增加产品品种、提高产品档次的重要途径[5]。目前,有机硅保护剂已广泛应用于各类有机化合物的合成中,尤其是用于一些抗癌药物类、抗病毒类、抗生素等药物的合成。随着硅烷化试剂研制品种的增多,必将更好地推动我国药物合成技术的快速发展。

参考文献:

[1]　幸松民,王一璐.有机合成工艺及产品应用[M].北京:化学工业

出版社,1999:120-127.

[2]　邓锋杰,陈萍华,温远庆,等.位阻型硅烷化试剂在药物合成中的

研究与应用[J].精细化工中间体,2005,35(5):6-9.

[3]　Corey E J,Ven katesw arlu A.Protection of hydroxyl groups as

ter t-butyldimethysily l derivatives[J].J Am Ch em S oc,1972,94

(17):6190-6191.

[4]　M u lzer Joh ann,M eier And reas,Buschmann Jurgen,et al.Total

synthesis of cis-and trans-3-hydroxy-D-proline and(+)-detoxi-nin e[J].J Org Chem,1996,61(2):566-572.

[5]　孙明宇,刘少杰,毕研英,等.硅烷化技术在制药上的应用[J].有

机硅材料,2001,15(5):18-20.

The Application of Silylation Reagents to Drug S ynthesis

MI Chang-hong,LI Li,ZHANG Zhen,WANG Ying

(Harbin Research I nstitute o f Chemical Industry,H arbin150020,China)

A bstract:T he characteristics,protectio n principle and applicatio n of sily latio n reagents were review ed.The applicatio n of sily lation reagents to drug sy nthesis w as m ainly introduced.Fo r example,the protection and de-pro tection conditio ns fo r hy dro xy o f the drug s such as A mpicillin,Prostag landin,Simv astatin,and[(+)-Detoxi-nine].

Keywords:sterically hindered;protective agent;sily lation;drug synthesis;tert-butyldiphenyl chlo rosilane

环保型丁苯橡胶实现工业化生产

中国石油化工研究院与兰州石化公司联合开发的环保型充油丁苯橡胶SBR1723成功实现工业化生产,我国自主开发的这种环保型充油丁苯橡胶可满足欧盟REACH法规要求,为国产橡胶制品打破国际贸易壁垒创造了条件。

环保型丁苯橡胶作为高端产品,技术一直为发达国家所垄断。石油化工研究院兰州化工研究中心的科研人员经过艰苦攻关,确定了环保型橡胶填充油的技术指标及填充工艺。在大量实验的基础上,提出了基础胶乳门尼粘度的控制指标,制订了工业化试生产技术方案和产品标准,开发出一整套环保型SBR1723基础胶乳的制备及加工应用技术,并利用兰州石化橡胶厂的乳聚丁苯橡胶装置及生产经验,成功实现了SBR1723的工业化生产。

丁苯橡胶是全球产量最高、消费量最大的通用合成橡胶品种,主要应用于汽车轮胎、工业传输带、胶管等领域。在传统充油丁苯橡胶的生产过程中,以二乙基羟胺(DEH A)、二硫代氨基甲酸盐(SDD)、亚硝酸钠等为聚合终止剂。其中SDD或DEHA在胶乳凝聚过程的酸性环境条件中易形成仲胺,仲胺可与硝基化试剂如亚硝酸钠以及空气中的氮氧化物反应生成亚硝基胺类化合物。亚硝基胺类化合物是一种致癌物质,残留在橡胶中会对人体造成伤害。此外,丁苯橡胶加入填充油后虽然可塑性增强,加工性能大幅改善,使产品具有优异的牵引性能和耐磨耗性、抗湿滑性,但由于传统填充油中含有致癌的蒽、菲等稠环芳烃化合物,因此轮胎在使用过程中会释放出这些对人体及环境有害的物质。

随着世界各国环保要求日益严格,美国和日本已制定了在轮胎中限制使用稠环芳烃油以及禁止销售使用该油品轮胎的时间表,欧盟REAC H法案也对中国丁苯橡胶填充油制定了最后的使用期限。

为此,世界各大丁苯橡胶供应商和轮胎生产企业纷纷开展环保助剂的开发和芳烃油的替代工作,环保型丁苯橡胶的开发也由此成为中国合成橡胶制品走向国际市场的必然选择。此次环保型充油丁苯橡胶的工业化生产,为国产橡胶制品巩固国际市场份额赢得了先手。(摘编)