2020黏膜保护在慢性胃疾病中的应用指南共识解读

2020黏膜保护在慢性胃疾病中的应用指南共识解读

导语：

老百姓口中的“慢性胃病”反反复复，是门诊消化科患者就诊的一个主要原因。“慢性胃病”结合患者所说的症状及辅助检查的结果来看，最常见于慢性胃炎及消化性溃疡。这两种疾病也是比较常见的消化系统疾病。作为一名消化科医生，如何在患者尚无症状或症状较轻时做到“缓则治本”，从长远的角度治疗从而减少患者症状的反复是值得思考的问题。以下主要从指南及共识的解读来进一步探索黏膜保护在慢性胃疾病中的重要作用。

一

指南共识推荐的胃黏膜保护剂的应用

近年来，关于慢性胃疾病无论是慢性胃炎还是胃溃疡，都强调了胃黏膜保护剂的重要作用。如慢性胃炎基层诊疗指南（实践版·2019）指出，药物治疗方面应根据患者的病因、类型及临床表现进行个体化治疗。增加黏膜防御能力，促进损伤黏膜愈合是治疗基础。胃黏膜保护剂是慢性胃炎治疗的基础，如硫糖铝、铝碳酸镁、替普瑞酮、瑞巴派特片等[1]。指南强调了胃黏膜保护剂在慢性胃炎药物治疗中发挥的重要基础治疗作用。中国慢性胃炎共识意见（2017年，上海）也指出慢性胃炎的治疗目的是去除病因、缓解症状和改善胃黏膜组织学。有

胃黏膜糜烂和（或）以上腹痛和上腹烧灼感等症状为主者，可根据病情或症状严重程度选用胃黏膜保护剂、抗酸剂、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂（PPI）。胃黏膜保护剂如吉法酯、替普瑞酮、铝碳酸镁制剂、瑞巴派特、硫糖铝、依卡倍特、聚普瑞锌等可改善胃黏膜屏障，促进胃黏膜糜烂愈合[2]。当糜烂进一步加重导致胃黏膜出现溃疡病变时，胃黏膜保护剂也能发挥积极作用。如在消化性溃疡诊断与治疗规范（2016年，西安）中指出，联合应用胃黏膜保护剂可提高消化性溃疡的愈合质量，有助于减少溃疡的复发。对于老年人消化性溃疡、难治性溃疡、巨大溃疡和复发性溃疡，建议在抑酸、抗幽门螺杆菌治疗的同时，联合应用胃黏膜保护剂。胃黏膜保护剂可增加前列腺素合成、清除并抑制自由基、增加胃黏膜血流等作用，对非甾体抗炎药（NSAID）所致溃疡有一定的治疗作用[3]。

为什么近年来指南反复强调胃黏膜保护剂的作用呢？甚至在2019年慢性胃炎基层指南中提出了“以胃黏膜保护剂作为基础治疗”的观点。接下来我们进一步了解一下胃黏膜保护剂在慢性胃疾病中作为基础治疗的机理。

二

黏膜损伤是慢性胃炎、胃溃疡的共同病理基础

人体胃黏膜经常暴露在多种损伤因子中，包括内源性因子[如胃酸、胃蛋白酶等]和外源性因子（如某些药物、酒精、幽门螺杆菌等）。当损伤因子和防御因子（如黏液黏膜屏障、黏膜血流、前列腺素、碳酸氢盐分泌及细胞更新等）之间的“博弈”失衡，就会导致胃黏膜病变，如我们常说的慢性胃炎和胃溃疡等。

Stephen T等的观点认为，黏膜损伤主要包括诱发、信号生成及上调、信号扩增及溃疡形成等步骤[4]。在诱发阶段，损伤因子可能通过引起细胞中DNA断裂，产生活性氧（ROS）或通过在黏膜内的多个细胞中激活酶或转录因子而直接引发黏膜炎。转录因子响应ROS，导致基因上调，包括肿瘤坏死因子（TNF）和白介素（IL-1）和IL-6基因，导致组织损伤和黏膜下层细胞的凋亡和基底上皮细胞的原发性损伤。在信使信号生成及上调阶段，催化神经酰胺合成的酶直接通过损伤因子激活，或通过ROS和TNF间接激活。神经酰胺途径为黏膜下和基底上皮细胞的凋亡提供了另一种途径。此外，纤连蛋白的降解导致巨噬细胞活化和随后的基质金属蛋白酶（MMP）介导的组织损伤，并产生额外的TNF。在信号扩增阶段，在前面一系列正反馈调节的作用下，通过对转录因子、神经酰胺和胱天蛋白酶途径的作用来放大和延长组织损伤。因此，发生基因上调并导致有害细胞因子产生的增加，主要集中在黏膜下层和基底上皮。溃疡期是与黏膜炎最一致的时期。在前面的阶段引起基底上皮干细胞的损伤和死亡导致黏膜萎缩性变化，最终导致黏膜细胞的退化和破裂，可表现为溃疡形成。

因此，胃黏膜损伤是一个长期持续的过程，损伤因子反复刺激胃黏膜导致的结果，溃疡比炎症损伤对黏膜的损害深度更进一步，两者关系如图1。因此，无论是慢性胃炎、胃溃疡还是其他，其共同的病理基础均为胃黏膜的损伤。

图1 不同类型胃疾病胃黏膜损害深度

三

去除病因及黏膜保护的协同作用

在以上部分，我们了解了胃黏膜损伤的机制，有利于在治疗的过程中更好地指导用药。中国慢性胃炎共识意见（2017年，上海）指出慢性胃炎的治疗应尽可能针对病因，遵循个体化原则。治疗的目的是去除病因、缓解症状和改善胃黏膜炎性反应。慢性胃炎基层诊疗指南（实践版·2019）指出慢性胃炎治疗的目标是去除病因、缓解症状、改善胃

黏膜组织学、提高生命质量、预防复发和并发症。临床上对于胃黏膜病变的治疗，除了去除各种胃黏膜损伤因子外，合理使用胃黏膜保护剂，促进黏膜修复也十分重要。因此，2019年慢性胃炎基层指南指出了“增加黏膜防御能力，促进损伤黏膜愈合是治疗基础”。

结合指南共识意见，去除病因主要包括根除幽门螺杆菌、减少或停用损伤胃黏膜的药物（如NSAIDs等）。黏膜保护主要体现在合理使用胃黏膜保护剂。临床上胃黏膜保护剂种类繁多，合理正确地使用胃黏膜保护剂有利于促进胃黏膜的修复。胃黏膜修复是一个长期的过程，因此近年来有专家提出了以黏膜保护作为胃黏膜疾病基础治疗的观点，即“1＋n”疗法，其中的“1”即指黏膜保护剂。黏膜保护剂是一类具有保护和增强黏膜防御机能的药物。它的作用不仅在于保护胃肠道黏膜屏障，还具有细胞保护作用，并能促进黏液分泌，增强黏液屏障作用。这类药物进入胃肠道后可迅速与黏膜结合,尤其是与受损黏膜相结合后形成薄膜，覆盖在黏膜表面，使之不再受到各种有害物质（消化液、药物等）的侵袭，起隔离作用。黏膜保护剂还可促使消化道黏膜细胞分泌黏液等保护性物质，有促进黏膜修复的作用。常用的黏膜保护药中，胶体铋、铝碳酸镁等为外源性黏膜保护剂，不进入血，仅作用于局部中和胃酸；而替普瑞酮、吉法酯等为内源性黏膜保护剂，可以进入血中，发挥全身作用，对外防御胃酸侵蚀，对内修复黏膜损伤。

内源性黏膜保护剂替普瑞酮通过促进胃黏液中重碳酸盐、糖蛋白和磷脂等防御因子的分泌，前列腺素的合成，改善胃黏膜血流，促进溃疡愈合。而且不良反应少，长期使用安全性高。裘力锋等[6]的研究证明替普瑞酮单独或联合叶酸治疗慢性萎缩性胃炎1年后，定标活检下胃黏膜组织病理学评分均有显著改善。郭海佳［7］通过奥美拉唑与替普瑞酮联用，与奥美拉唑单用比较，可明显提高胃良性溃疡的治愈率，减少复发率，且安全性高，不良反应少。

小结：

对于胃疾病，无论是慢性胃炎的治疗还是消化性溃疡的治疗，都与胃黏膜的损伤息息相关，因此离不开胃黏膜保护剂的合理使用。正如2019年慢性胃炎基层指南提出的，胃黏膜保护剂是慢性胃炎治疗的基础。从机制上来说，胃黏膜保护剂有利于促进胃黏膜修复、促进溃疡愈合。因此，对于有症状的患者或有胃黏膜损伤等慢性胃疾病患者，“缓则治本”，可使用胃黏膜保护剂作为基础治疗，“1+n”，从“1”开始，以“1”为基，保护“胃”来。期待胃黏膜保护剂在临床上得到更广泛地应用。