糖皮质激素雾化吸入的药学基础

布地奈德治疗COPD患者未增加发生肺炎不良 事件的风险（Lancet）
布地奈德的亲脂性一旦进入细胞内会发生变化，增加了滞留时间1 细胞内脂肪酸的酯化作用使布地奈德在气道组织内转变为不活跃的形 式(高度酯化)，之后缓慢再生成有活性的布地奈德分子1
− 这种效应在氟替卡松或二丙酸倍氯米松中未被发现2
ler-Larsson A et al.Drug Metab Dispos 1998;26:623-630. 2.Figure adapted from edsbacker S et al.Ann Allergy Asthmo Immunol 2002;88:609-616.
H.Derendorf,et al, Eur Respir J.2006;281042-1050.
药理学特性
安全性/耐受性/ 最小化未来风险
全身不良反应 全身反应小： 口服生物利用度低 系统清除率高/半衰期短 组织分布容积小
几种吸入性糖皮质激素的化学结构
二丙酸倍氯米松 (BDP)
HO
CH2OCOC2H5
提示
加大剂量,有利于ICS通过非经典 途径快速起效
布地奈德具有独特的酯化作用， 延长药物在气道停留时间
• 布地奈德的酯化 作用主要发生在 肺部，在肌肉组 织中很少，血浆 中几乎没有。
15
Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41
高
糠酸莫米松 高
高
分布量 首过失活 清除半衰期 全身作用
中
中
中
中
低
高
短
低
低
中/高
短
低
高
广泛
长
高
中/高 广泛
中/长
高
Brian J. Lipworth, et al.Drug Safety 2000; 23 (1): 11-33
布地奈德体内分布容积低，血浆半衰期短
ICS的药理学特性与全身效应密切相关。
布地奈德独特的酯化作用
CH2OH
微粒体 ATP 辅酶A
=
O CH2O-C-(CH2)nCH3
C=O
C=O
HO
O O
C
H C3H7
HO
O O
C
H C3H7
O
布地奈德
脂酶 O
布地奈德-21脂肪酸酯 (无活性)
这种效应在氟替卡松或二丙酸倍氯米松中未被发现
Tunek et al. 1997
BDP
BUD
布地奈德动态亲脂性
Eur Respir. 2003;21(6):989-93
Mendes ES, et al. Comparative bronchial vasoconstrictive efficacy of inhaled glucocorticosteroids.Eur Respir J. 2003;21(6):989-93.
莫米他松
7小时
1.Reichmuth D Drugs Today 2001; 37:300 2.Engel T,et al. Allergy.1991;46:547-553
60
55
0123456789
时间 (小时)
一项随机、双盲研究，纳入30例哮喘稳定期患者，随机吸入布地奈德1600μ g或安慰剂， 测定吸入前和吸入9h内的肺功能变化情况（包括FEV1,FVC,PEF,MEF75,MEF50,MEF25）
布地奈德在体内不同部位的酯化差异
气管内滴注 1 nmol/rat(250g)
总药量 原型药物 酯化药物 气管
3.1
0.7(23%) 0.9(30%)
总药量 原型药物 酯化药物
390
27(7%) 315(81%)
4.7
2.1(45%) 1.6(33%)
26
4(16%) 18(72%)
1.6
1.1(70%)
假设所有4种药的肺沉积程度(20%)相似，但在实际中不同的剂型会不同
Brian J. Lipworth, et al.Drug Safety 2000; 23 (1): 11-33
ICS全身副作用的比较
激素
激素效价 亲脂性
倍氯米松
低
中
二丙酸盐/ 17一丙酸
中
高
布地奈德
中
中
曲安西龙
低
低
丙酮化合物
丙酸氟替卡松 高
C=O OCOC2H5 CH3
布地奈德 (BUD)
HO
C21位 游离羟基
CH2OH
C=O
O O
C
H C3H7
CL
O H
丙酸氟替卡松 (FP)
HO
F
O
F
SCH2F
C=O OCOC2H5 CH3
O H
糠酸莫米他松 (MF)
HO
CL O
cl O
C=O OC
CH3
BUD
化学结构比较
BDP
布地奈德
CH2OH
布地奈德
• 未酯化的布地奈德 在体内的分布容积 低 (180-300L)
布地奈德
• 血浆半衰期短
(2.3-4.5小时)
二丙酸倍氯米松
• BDP在肺部水解为 17-BMP，在全身循 环中的脂溶性较大：
① 分布布容地积奈更大德(424L)
② 血浆半衰期更长(6.5小
时)
24
Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41
+ ： Intercostal muscle
酯化作用延长布地奈德 实际肺部停留时间
（体内试验）
一项开放标签、单次剂量、随机研究，纳入22例成人患者，给予布地奈德1000μg（200μg 5次）和丙酸氟替卡松1000μg（250μg 4次）吸入治 疗，主要终点指标：药物在肺组织中和血浆中的浓度。
Van den Brink KI, et al. Evidence of the in vivo esterification of budesonide in human airways.Br J Clin Pharmacol. 2008;66(1):27-35.
21位加入羟基基团
16 α 和17α 位加入亲脂基团2
-17位丙酸，21位也是丙酸，一定要脱21位丙 酸，如果脱17位，就不能起到局部作用。
- 9位加CL，加入卤素可能导致药物在全身分 布如脂肪组织中增加甚至透过血脑屏障。
- 独特的酯化作用和亲水性
1. Pedersen S et al.Allergy 1997;52:1-34; 2. Teng XW et al.Int J Pharm 2003;259:129-141.
皮肤变白实验
BDP
BUD
ICS起效时间比较
不同ICS起效时间表1
布地奈德
3小时
丙酸氟替卡松 12小时
单剂布地奈德引起FEV1%的快速改善2
*吸入治疗4,5,6,7,8,9h后 布地奈德vs安慰剂
75 P＜0.05
布地奈德 1600 µg 安慰剂
70
***
*
*
65
*
FEV1 % 预计值
二丙酸倍氯米松 3天内
C=O
HO
O O
C
H C3H7
二丙酸倍氯米松
CH2OCOC2H5
C=O
HO
OCOC2H5 CH3
O H
CL
O H
16 α 和17α 位加入亲脂基团1
- 16位与17位的双羟基转地化为塞缩米醛松、缩酮结构后，
则其抗炎作用加强，局部作用加强，脂溶性加强。 -22R构型的活性约为其差向异构体22S构型的2倍。
Mendes ES, et al. Comparative bronchial vasoconstrictive efficacy of inhaled glucocorticosteroids.Eur Respir J. 2003;21(6):989-93.
ICS在健康人和哮喘病人中的血管收缩作用相对强度
布地奈德独特的分子结构奠定了其药理学特性
C21位 游离羟
基
16α/17α位 亲脂性乙酰
基团
独特的酯化作用， 延长在气道的滞留 时间
高受体亲和力 高气道滞留率
肝脏首过效应强
高气道选择性 长效抗炎 全身效应低
6
Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41.
1.1
0.7(70%)
血浆
18
12(68%) 2(12%)
1.1
肌肉注射 1 nmol/rat(250g)
布地奈德在气道和体循环中滞留时间的比较
100 80
气道 60 （%） 40
20 0
0 100
80
体循环 （%） 60
40
20 0
0
12
12 时间（小时）
保留酯化反应 抑制酯化反应
T1/2 >18h
9
Dalby C,et al. Respir Res. 2009; 10(1): 104.
BDP
BUD 布地奈德支气管血管收缩作用较 氟替卡松、倍氯米松更明显
氟替卡松 倍氯米松 布地奈德 * P<0.05
研究共纳入10例轻度哮喘稳定患者和10例无哮喘 史或其他呼吸道疾病的健康志愿者。研究第1-3天， 受试者在3天内随机给予倍氯米松1680μ g，氟替 卡松880μ g或布地奈德1000μ g吸入治疗，观察气 管收缩情况、FEV1、血压、心率。研究第4-6天， 受试者随机给予三种激素中的一种，倍氯米松剂 量：420，840，1680和3360μ g，氟替卡松剂量： 220, 440, 880 and 1,760μg，布地奈德剂量： 200, 400, 800 and 1,600μg，观察血压、心率、 气管收缩情况FEV1。
24
T1/2=2.8h
24
布地奈德具有独特的酯化作用， 与BDP相比在气道中的滞留时间更长
组织内放射活性 (pmol/g/nmol)
气管和主支气管
1 0
布地奈德 氟替卡松 二丙酸倍氯米松
25.1% 7.1%
布地奈德 vs. 氟替卡松 布地奈德 vs. 倍氯米松 P值均为0.002
5.0%
10-1 20分钟
糖皮质激素雾化吸入治疗 的药学基础
糖皮质激素在呼吸系统治疗中的应用经验已超过50年
1958年 地塞米松1
1974年 布地奈德 （BUD）
1984年 氟尼缩松 （FNS）
2005年 糠酸莫米松
2012年 糠酸氟替卡松3
1967年
1976
1993年
2012年
二丙酸倍氯 曲安奈德 丙酸氟替卡松2 环索奈德3
较高
最高
高
低
Högger and Rohdewald, Rev Contemp Pharm 1998 and Miller-Larsson 2003
水溶性对ICS起效的影响
与氟替卡松相比，
布地奈德可较少地被从痰液中排出
6
氟替卡松
布地奈德
5
痰中的药物排出量 （%估计的肺沉积剂量）
4
比值5.21
3
P=0.006
2
1
0
01
23
4
56
给药后时间（小时）
• 一项多中心的随机、双盲、双模拟、交叉研究，导入期后入组了28例 COPD患者（平均FEV1为37.5%正常值） ，给予2次单剂量的布地奈德/福 莫特罗400/12μ g或氟替卡松/沙美特罗500/50μ g，收集给药后整个6小时 的自发产生的痰，经过4-14天的洗脱期后交叉，对比痰中的药物排出量。
常见ICS药学D
FP
DEX
脂溶性(LogP) 4.40
3.24
4.52
2.6
受体亲和力 低(0.4) 中 (9.4) 高 (18) 1 水溶性(mg/L) 低 (0.1) 中 (14) 极低 (0.04) 高(100)
支气管液溶解时间 >5h 6 min >8h
ND
气道滞留率
监护杂志.2013;2(1);25-26.
2
3. 国家食品药品监督管理总局.
理想的 ICS应该达到疗效和安全性的最佳平衡
疗效/ 当前控制
受体亲和性 生物利用度 分布容积 半衰期
局部抗炎作用
效力强： 受体亲和力高 透过粘液层快
延长肺部反应时间： 肺沉积率高 滞留时间长
肠道和肺部吸收是入血主要途径
0.5h BUD/BDP
56:88 = 0.6
6h后 比值
吞咽
14:49 = 0.3 肠80%
160 mg
吸入性激素
40:40 = 1
10:2.0 = 5 肺20% 40mg
90%肝首过 效应
70%肝首过 效应
无首过效应
16mg
48mg
全身循环
40mg
e.g.BUD/TAA e.g.BDP
2小时 吸入后时间
6小时
将3H标记的不同激素溶液通过吸入的方式进入大鼠气道，在不同时间点检测放射活性
20
MILLER-LARSSON A, et al. Drug Metab Dispos 1998; 26(7): 623-630
O： Ex vivo bronchial brush
□： Central lung ∆： Peripheral lung
米松
（TAA）
(FP)
(BDP) 1. Bunim JJ, et al. Studies on Dexamethasone. A new synthetic steroid, in
rheumatoid arthritis-a preliminary report
2. 周新.长期吸入丙酸氟替卡松对支气管哮喘患者肾上腺皮质功能的影响中国呼吸与危重