抗真菌药物进展讲义与氟康唑合理应用

40
非白色念珠菌
白色念珠菌
菌 30 株 数 20 株
10
()
0
1999
2000
2001
2002
2003 年
Bassetti M et al. BMC infect dis. 2006;6:21-27.
预后
预防
抢先治疗
经验性治疗
确诊治疗
发病率/ 死亡率
* Morrell et al. Antimicrob Agent Chemother 2005;49;3640.
侵袭性真菌感染现状简介（七）
菌株分布(ARTEMIS):血液中念珠菌分离结果
Pfaller, et al, J Clin Micro, Jan 2008, Vol. 46, No. 1, p. 150-156
Martin GS et al. N Engl J Med 2003;348:1546-54.
侵袭性真菌感染现状简介（十一）
念珠菌感染的发病率及死亡率均较高
近20年来，念珠菌血症的发病率升高约487％
总 5000 体
念 珠
2500
菌
血 1000
症 患
40
者
30
数
20
例
10
487％
10/100000*
Xie et al. Crit Care 2008;12:1-9.
侵袭性真菌感染现状简介（六）
侵袭性念珠菌病的发病机制
广谱抗生素 导管
嗜中性粒细胞减少症，肾上腺皮质激素
手术等
G实验, PCR
粗死亡率 40%
如果12小时内 未开始抗真菌疗法 院内死亡率将翻番*
无疾病
培养/ 抗原
症状和体征
培养/ 组织病理学
内科及外科病房高10倍
Ostrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863.
侵袭性真菌感染现状简介（十三）
近5年，非白色念珠菌感染的累计发病率达60％
一项自1999-2003年，对ICU182例念珠菌血症患者的回 顾性分析结果1
9% 15%
0
20年前
如今
()
侵袭性念珠菌病归因死亡率约40％-50%
*所有患者(包括其他疾病患者)
Ostrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863.
侵袭性真菌感染现状简介（十二）
念珠菌是ICU中最常见的致病真菌
ICU患者发生念珠菌感染的比例较
一项对10,319,418例脓毒血症患者进行的持续22年的回顾性研究结果
225000
脓 毒
150000
血
症 75000 患
者 25000
数
15000
例
10000
5000
0
革兰阴性菌 革兰阳性菌 真菌
1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 年
细胞壁
哺乳动物细胞缺乏葡聚糖，几丁质聚合物 组成的细胞壁结构 •卡泊芬净（ 2001 ） •米卡芬净 (2004) •阿尼芬净 (2006)
DNA 合成
与哺乳动物细胞相比，某些化合物可优先被真菌激活 ，从而抑制了DNA合成
•氟胞嘧啶（1973）
( )
侵袭性真菌感染现状简介（十）
院内真菌感染发病率逐年上升
13% 23%
40%
白色念珠菌
近平滑念珠菌 光滑念珠菌 热带念珠菌 其它
百度文库
1. Bassetti M et al. BMC infect dis. 2006;6:21-27.
侵袭性真菌感染现状简介（十四）
非白色念珠菌感染比例逐年增加
一项自1999-2003年，对ICU182例念珠菌血症患者的回顾性分析结果
掌握各类抗真菌药的PK/PD特点和不良反应，对 于临床合理选择和应用抗真菌药物治疗深部真菌感 染至关重要。
侵袭性真菌感染现状简介（二）
真菌感染的危险因素
• 广谱强效抗生素应用 • 免疫抑制剂广泛使用 • 癌症患者放疗、化疗 • 留置V导管、导尿管、脑室引流管 • 烧伤病人 • 器官移植患者 • 糖尿病患者 • 艾滋病等免疫缺陷患者增多
侵袭性真菌感染现状简介（五）
真菌感染对严重败血症结局的影响：一项在外科危重病患者 中进行的多中心配对队列研究(中国)
• 318名败血症患者中，90名 (28.3%)发生侵袭性真菌感染 (n=100 培养阳 性) • 真菌感染导致ICU时间延长3倍 (P<0.0001);住院费用2倍
(P=0.001);死亡率上升 (67.8 vs. 41.2 %, P<0.001)
侵袭性真菌感染现状简介（三）
侵袭性真菌感染特征改变
• 因癌症治疗后生存期延长，造血干细胞移植，实体器官移 植，艾滋病，新型免疫抑制剂等导致的易感人群增加
• 真菌病原体模式改变（能走动、不必卧床的患者增加？免 疫抑制增加？新化疗/移植方法？留置导管？生存期更长 ？）
• 新的抗真菌药物
侵袭性真菌感染现状简介（四）
真菌机会感染的危险因素有哪些？
屏障破坏
• 念珠菌属 •曲霉 (肺移植)
暴露
• 地方性真菌病 • 曲霉 及其他霉菌
定量或定性 中性粒细胞功能障碍
• 念珠菌属 • 曲霉 及其他霉菌
细胞介导免疫缺陷
• 隐球菌 • 地方性真菌病
遗传?
• 念珠菌 • 曲霉.
代谢
• 念珠菌
•毛霉菌病（高血糖） • 曲霉 (铁过载)
抗真菌药物进展与氟 康唑合理应用
主要内容
• 侵袭性真菌感染现状简介 • 抗真菌药物进展与分类 • 各类抗真菌药物临床应用与氟康唑合理应
用
侵袭性真菌感染现状简介（一）
侵袭性真菌感染常常是医院感染主要的致死原因 之一，念珠菌病病死率达40%，侵袭性曲霉病病死 率达50%以上 。
真菌与哺乳动物细胞同属于真核细胞,抗真菌药物 作用于真菌细胞同时也易对人体细胞产生毒性作用; 此外,临床治疗真菌感染的药物有限、用药剂量较大 、疗程长，因此不良反应较多，毒性较大,成为临床 应用抗真菌药的主要瓶颈。
侵袭性真菌感染现状简介（八）
念珠菌菌群药敏特征
A无确立断点
Adapted from Pappas et al. Clin Infect Dis. 2004;38:161-189.
侵袭性真菌感染现状简介（九）
侵袭性真菌病的抗真菌疗法
细胞膜
真菌主要使用麦角固醇代替胆固醇 •两性霉素B （ 1958 ） •酮康唑（ 1982 ） •氟康唑，伊曲康唑（ 1990年） •脂质体两性霉素B制剂（ 1995-1997年） • 伏立康唑 (2002) • 泊沙康唑 (2007)