细胞凋亡和增殖与肝损伤的关系综述

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［７］

ＬＩＷＣ，ＫＵＳＺＡＫＪＲ，ＷＡＮＧＧＭ，ｅｔａｌ．Ｃａｌｃｉｍｙｃｉｎ－ｉｎ－ｄｕｃｅｄＬｅｎｓｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｃａｔａｒａｃｔｆｏｒ－ｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＥｘｐＥｙｅＲｅｓ，１９９５，６１（１）：９１－９８．

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肝损伤是各种肝脏疾病的病变结果，许多因素都可以导致肝损伤。自２０世纪９０年代以来，随着现代医学的发展，对肝损伤的认识已进入到细胞分子水平，细胞凋亡和增殖已经广泛应用于各个学科领域。为了便于进行研究，为研究者提供参考，笔者从细胞分子生物学角度，综述近５ａ来细胞凋亡和增殖与肝损伤的关系。

１肝损伤的机制

１．１

线粒体与肝损伤：陈乃玲等［１］

发现，在慢性肝

病肝细胞凋亡ｆａｓ、ｆａｓｌ、ｂａｘ、ｂｃｌ－２、ｂｃｌ－ｘｌ、ｂｃｌ－２α等蛋白表达中，可见线粒体增生、集聚和凝集变

性，还见到有线粒体结构改变的肝细胞体积缩小，粗面内质网肿胀、脱颗粒，肝细胞被包膜分割包裹，而细胞器并不丢落胞外的晚期凋亡现象。王岩等［２］１９４－１９５发现，较多的线粒体结构不典型，线粒体轻度肿胀。金艳等［３］在鲨鱼肝提取物促肝细胞增殖及对大鼠肝细胞线粒体的保护作用的试验中，发现Ｄ－半乳糖造成急性肝损伤后，可使肝脏线粒体以谷氨酸－苹果酸盐和琥珀酸盐为底物的脱氧二磷酸腺苷（ＡＤＰ）诱导的３态氧消耗、呼吸控制

率、ＡＤＰ量与３态总耗氧量的比值（ＡＤＰ／Ｏ）和氧化磷酸化率明显降低，而４态氧消耗则没有明显变化。说明电子传递受阻，线粒体的呼吸功能受到

收稿日期：２００７－０４－２６

作者简介：赵锦燕（１９８０—），女，２００５级中西医结合基础专业研究生，主要从事中西医结合基础的研究。

关键词：肝损伤；修复机制；细胞凋亡；细胞增殖；ＰＣＮＡ；细胞周期蛋白中图分类号：Ｑ２５５

文献标识码：Ａ

文章编号：１００４－５６２７（２００８）０１－００６７－０３

细胞凋亡和增殖与肝损伤的关系综述

赵锦燕

（福建中医学院中西医结合系，福建福州３５０１０８）

ＪｏｕｒｎａｌｏｆＦｕｊｉａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴＣＭＦｅｂ．２００８，１８（１）

福建中医学院学报２００８年２月第１８卷第１期６７

损伤。鲨鱼肝提取物组大鼠肝脏线粒体的３态氧消耗、呼吸控制率、ＡＤＰ／Ｏ和氧化磷酸化率（ＯＰＲ）则高于半乳糖模型组，说明鲨鱼肝提取物对大鼠肝线粒体有保护作用。

１．２内质网通路与肝损伤：ＮＡＫＡＧＡＷＡ等［４］发现Ｃａｓｐａｓｅ－１２存在于内质网，当内质网钙离子动态平衡破坏，或过多蛋白聚于内质网时，可激活Ｃａｓｐａｓｅ－１２，激活的Ｃａｓｐａｓｅ－１２可进一步剪切Ｃａｓｐａｓｅ－３而引发细胞凋亡。钟进义等［５］发现葡多酚可通过增加细胞外液Ｃａ２＋内流和胞内Ｃａ２＋库的释放２种途径升高正常肝细胞内Ｃａ２＋浓度，提高细胞增殖活性，并可抑制乙醇引发的肝细胞内Ｃａ２＋浓度异常升高和细胞增殖活性损伤。１．３ｆａｓ／ｆａｓｌ系统与肝损伤：ＧＯＮＧＷ等［６］发现，静息的ＨＳＣ和活化的ＨＳＣ均可表达ｆａｓ受体，但ｆａｓｌ对静息的ＨＳＣ无诱导凋亡作用，却可以诱导活化的ＨＳＣ凋亡。目前认为ｆａｓ调节细胞凋亡的机制为ｆａｓ和ｆａｓｌ结合使ｆａｓ活化，ｆａｓ通过死亡结构域（ｄｅａｔｈｄｏｍａｉｎ，ＤＤ）与死亡结构域相关蛋白（ｆａｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｗｉｔｈｄｅａｔｈｄｏｍａｉｎ，ＦＡＤＤ）Ｃ端ＤＤ结合形成ｆａｓ－ＦＡＤＤ二聚体而活化ＦＡＤＤ，而ＦＡＤＤ又通过Ｎ端的死亡效应域将信号传递至Ｃａｓｐａｓｅ－８将其活化［７］。邢文斌等［８］对３０例慢性乙型肝炎患者病理检查及免疫组化ＳＰ法检测肝组织中的ｆａｓ／ｆａｓｌ、ＨＢｃＡｇ中发现，ＨＢＶ持续感染及复制可诱导肝细胞表达ｆａｓ／ｆａｓｌ，其表达程度随着慢性肝炎病理损伤的程度，即炎症活动度及肝纤维化程度加重而增强。宋卫青等［９］发现ＨＢＶ相关性肝细胞癌与ｓｆａｓ／ｓｆａｓｌ的关系中，与无症状ＨＢＶ携带者较，ＨＢＶ相关性肝细胞癌病人血清ｓｆａｓ水平明显增高，而ｓｆａｓｌ水平则降低。温韬等［１０］利用免疫组化法测定不同时间点肝组织ｆａｓ和ｆａｓｌ的表达，结果发现ｆａｓ和ｆａｓｌ在正常大鼠肝细胞中未见表达，实验组３ｈ后即开始有明显表达，并随时间延长表达相应增强。ＴＵＮＥＬ检测结果显示肝脏有严重损伤，大量肝细胞发生凋亡，证明大鼠急性肝损伤时ｆａｓ和ｆａｓｌ表达显著增加，和肝细胞凋亡变化相一致。

１．４ｂｃｌ－２、ｂａｘ与肝损伤：细胞凋亡的主要调节因子是Ｂ细胞淋巴瘤／白血病－２蛋白家族的成员，通过抑制凋亡以延长细胞存活时间，是哺乳类动物细胞凋亡的一种强大抑制因子。Ｂ细胞淋巴瘤／白血病－２是第一个被确认有抑制凋亡作用的基因。ｂｃｌ－２的高表达能抑制多种凋亡诱导因素所引发的细胞凋亡。ＭＡＳＳＯＭ等［１１］用ＣＣｌ４所致大鼠肝硬化模型时发现，抑制凋亡基因ｂｃｌ－２和促进细胞凋亡基因ｂａｘ在实验模型肝细胞凋亡过程中发挥着重要作用。在６、１２、２４、７２ｈ时通过ＲＴ－ＰＣＲ检测ｂａｘ和ｂｃｌ－２ｍＲＮＡ的表达，结果整个过程中ｂａｘｍＲＮＡ水平都明显高于正常组，且与ｂｃｌ－２ｍＲＮＡ水平呈负相关。促凋亡基因ｂａｘ和抑制凋亡基因ｂｃｌ－２之间的平衡状态及其ｍＲＮＡ的表达，与肝细胞凋亡有密切的关系。顾小红等［１２］在肝细胞凋亡表达中发现，丁型病毒抗原（ＨＤＡｇ）、ｂａｘ和肝细胞凋亡表达强度和阳性细胞分布均与肝组织炎症活动及病理损害程度相关，丁型病毒（ＨＤＶ）感染可诱导肝细胞表达ｂａｘ，增强肝细胞凋亡。周艳杰［１３］在异烟肼对大鼠肝组织ｂａｘ、ｂｃ１－２表达的研究中发现，正常大鼠肝组织ｂａｘ染色阳性呈棕黄色，在中央静脉及其周围的肝细胞很少或呈低水平表达。给药后，大鼠肝组织ｂａｘ以中央静脉为中心，在其附近的肝细胞浆内呈强阳性，同时在大部分变性的肝细胞浆内也呈强阳性，甚至弥漫性分布。不同给药时间组比较，ｂａｘ的吸光度Ａ值无差异，面积以异烟肼给药７ｄ后组最高。ｂｃｌ－２在正常大鼠肝细胞浆和中央静脉壁上呈弱阳性表达，而在给药不同时间的肝细胞浆、肝血窦及汇管区内呈阳性，给药的不同时间组比较，给药７ｄ后组肝组织ｂｃ１－２的吸光度值和面积为最大。１．５Ｃａｓｐａｓｅ家族与肝细胞凋亡：吴亚云等［１４］在消瘢方对体外ＣＣＩ４损伤大鼠原代肝细胞保护作用的研究中发现，消瘢方药物血清能显著下调Ｃａｓｐａｓｅ－３ｍＲＮＡ的表达，进而保护肝细胞。王岩等［２］１９４－１９５发现甘草甜素通过增加３２ｋＤ酶原表达，减少１７ｋＤ活性成分表达，达到保护肝细胞的目的。唐文等［１５］发现Ｃａｓｐａｓｅ－３蛋白表达阳性率降低，说明乙醛刺激ＨＳＣ细胞增殖可能与Ｃａｓ－ｐａｓｅ－３蛋白表达降低有关。

２细胞增殖与肝脏损伤的修复机制

２．１细胞增殖核抗原（ＰＣＮＡ）：卢绮萍等［１６］发现，在肝缺血再灌注实验时，ＰＣＮＡ在再灌注３ｈ时表达显著高于对照组，１２～２４ｈ达峰值，以后则缓慢降低，但在术后７２～９６ｈ基本呈持平状态。另

福建中医学院学报第１８卷６８