药物分析生物碱类药物的分析

N
pKb=4.35
O CO 阿托品
CH CH 2OH
CH CH 2
CHFra Baidu bibliotek3O
H
OH C
N
H
pKb1=5.07
N 奎宁
pKb2=9.7
pKb1=6.0
N
N O
pKb2=11.7 O
士的宁
CH 3O CH 3O
O CH 3
CH 2
O CH 3
N pKb=7.87
罂粟碱
O CH 3
N
ON CH 3 咖啡因
常用的生物碱沉淀试剂为： 1. 重金属盐类，如K2HgI4、KBiI4、I2—KI、二氯化汞等； 2. 大分子酸类，如磷钼酸、硅钨酸等。
（三）显色反应 常用的显色试剂：浓硫酸、浓硝酸、钼硫酸、钒硫
酸、硒硫酸、甲醛硫酸等
（四）UV （五）IR （六）色谱法
1. HPLC
2. TLC
硅胶为吸附剂：游离生物碱能顺利迁移，生物碱盐类吸附 太牢，造成严重拖尾。
（七）紫脲酸胺反应 黄嘌啉类生物碱
咖啡因
茶碱+HCl+KClO3 氨 蒸气 干紫色 KOH紫色消失
（八）还原反应 吗啡与磷酸可待因的区分反应
吗啡 + 3K [Fe(C 6] N) K2[Fe(C 6] N Fe3+)普鲁士兰
二、一般鉴别反应
（一）熔点测定法 （二）沉淀反应
生物碱 + 生物碱沉淀试剂H+ ↓
利用药物与杂质在溶解性方面的差异进行检查。如 硫酸奎宁中无机盐的检查；吗啡中其他生物碱的检查。 （二）旋光性质的差异
如 硫酸阿托品中“ 莨菪碱 ”的检查。
（三）对光吸收性质的差异
如利血平中氟化产物的检查，利血平供试品置于365nm 紫外光灯下检查，不得显明显荧光。
（四）吸附或分配性质的差异
如硫酸奎宁中“其他金鸡纳碱”的检查，利用其吸附性质的
（1）直接滴定
B + · H C O - 4+ l + · H S O B 4 -
注意硫酸盐的结构，正确判断反应的 摩尔比。
A. 硫酸阿托品 HClO4直接滴定时，反应摩尔比为1∶1
CH3 N
O CO CH CH2OH
H2SO4 H2O
2
B. 硫酸奎宁 HClO4直接滴定时，反应摩尔比为1∶3
CH3O
二、化学法
利用药物与杂质在化学性质上的差异进行检查。 如生成沉淀或显色反应。
第四节 含量测定
一、非水溶液滴定法（非水碱量法） 原料药 （一）原理
水溶液中滴定突跃不明显，在非水介质中，碱性增 强，使滴定顺利进行
1. 溶剂：冰醋酸、冰醋酸+醋酐、醋酐
2. 滴定剂：高氯酸的冰醋酸溶液 或高氯酸的二氧六环溶液
KOH
（三）绿奎宁反应 硫酸奎宁、硫酸奎尼丁
（四）Marquis反应 吗啡生物碱
盐酸 +吗 甲 啡 醛硫 紫酸 堇色
（五）Frohde反应 吗啡生物碱 盐酸吗 +钼啡 硫酸 紫色 兰色棕绿色
（六） 官能团反应 吲哚生物碱 1. 利血平 + 新制香草醛→玫瑰红色
2. 利血平 对二甲氨基苯甲醛
冰 醋 酸 、 硫 酸 绿色冰 醋 酸 红色
一般均预先在溶液中加入Hg(Ac)2 的冰醋酸溶液， 以消除氢卤酸对滴定的干扰。
2B X H Hg 2 (2 A B A c H ) c H2gX 理论量1～3倍
3. 硫酸盐的测定
生物碱的硫酸盐，在冰醋酸介质中只能被滴定至生物碱
的硫酸氢盐。 (B + )2 · H O 4 2 S -+C O 4 H l
解决方法： （1）在展开剂中加少量的碱性试剂，如氨、二乙胺、有机脂 烃胺类； （2）硅胶板用碱处理
第三节 特殊杂质检查
• 特殊杂质检查主要根据药物与杂质的理化性质差 异来进行。
一、物理法 利用药物和杂质在颜色、溶解行为、旋光性质、
对光吸收选择性等物理性质上的差异，检查杂质是否 符合限量规定
（一）溶解行为的差异
CH 3 N
N
pKb=14.15
pKb=6.13
N CH 3 H
HO
pKa=9.85
O
OH
吗啡
O CH 3
N
ON CH 3 茶碱
H N
N
二、生物碱类药物的通性
1. 碱性 季铵碱＞脂肪胺、脂环胺＞芳胺、N-芳杂环＞酰胺 小檗碱＞麻黄碱、阿托品＞罂粟碱＞咖啡因 吗啡具酸碱两性
2. 溶解性 游离生物碱不溶或难溶于水，能溶或易溶于有机
3. 指示终点的方法
电位法：玻璃—甘汞电极系统
指示剂法：结晶紫、喹哪啶红等
4. HClO4溶液稳定性
C1
C0
10.0011(t1
t0)
（二）适用范围
有机碱及其盐类及有机酸碱金属盐类
8＜pKb＜10 冰醋酸作溶剂
10＜pKb＜12 冰醋酸+醋酐
pKb＞12
醋酐
（三）一般测定方法
一般采用半微量法。Chp（2000）测定方法为：取供试品适量 〔约消耗高氯酸滴定液（0.1 mol/L）8 ml〕，加冰醋酸10～30 ml 使溶解。若供试品为氢卤酸盐，应再加5％醋酸汞的冰醋酸溶液 3～5 m1，加各药品项下规定的指示液1～2滴，用高氯酸滴定液 （0.1mol/L）滴定，并将滴定结果用空白试验校正。
溶剂，在稀酸中成盐而溶解 生物碱盐类易溶于水，不溶于有机溶剂
3. 旋光性 一般多为左旋体有效。
第二节 鉴别试验
一、特征鉴别反应
（一）双缩脲反应
侧链具有氨基醇结构
醚层
盐 盐酸 酸麻 伪 +C 黄 麻 uSO 碱 黄 4O H -碱 紫堇 乙色 醚
水层
（二）Vitali反应 托烷生物碱
紫 兰
氢硫 溴酸 酸阿 山托 莨 +品 发 菪碱 烟 HNO3· 黄色醇制深紫色
（四）生物碱盐类的滴定
置换滴定： B A H H4 C B l O C H 4 l H OA
无机酸在冰醋酸中的酸性次序为：
高氯酸＞氢溴酸＞盐酸＞硫酸＞HSO4-＞硝酸＞其它 弱酸 （磷酸、有机酸）
1. 有机酸盐的测定
由于有机酸系弱酸，被高氯酸置换出的HA，对滴定无 干扰，能准确滴定。
2. 氢卤酸盐的测定
OH C
N
H
CH CH2
H H2SO4 H2O
N
2
滴定反应如下：
CH3O
CH3O CH3O
CH CH2 CH(OH)
N+ H
N
+ .
SO
2 4
-
CH CH2
3HClO4
CH(OH) N+
H
N CH3O
第九章 生物碱类药物的分析 The Analysis of Alkaloid
第一节 概述 一、生物碱（Alkaloids）
生物碱是生物体内含氮有机化合 物的总称
典型药物的结构
CH 3O CH 3O
OH-N+
pKb=2.5
O
O 小檗碱
pKb=4.42
OH NHCH3 C C CH3 HH 麻黄碱
CH 3