CSCO_小细胞肺癌

小结
研究提示CTC水平可以强烈的预测生存，尤其是 广泛期患者
与CTM共同存在，为进一步研究SCLC的生物学 及生物标志物提供了新的视角
CTC的分子分型有可能提供实时动态的个体化信 息，需进一步探索性研究
SCLC的分子发病机制
SCLC发生的可能分子机制
染色体变化 端粒酶 抑癌基因
癌基因
PS评分为2分的患者在两组中的预后都差。
Myc 基因
Aurora kinases A & B抑制剂即PF-03814735已完成实 体瘤治疗的I期临床
SCLC对PF-03814735治疗敏感，采用基因组整合法发现 Myc 基因家族和RB通路与PF-03814735的疗效相关
Mol Cancer Ther. 2012 Jan 5
总人群OS
PS评分0-1分的人群OS
研究结论
对于广泛期小细胞肺癌，卡铂＋依托泊苷化疗的基础上联 合Obatoclax，客观缓解率、OS和PFS有延长的趋势.
Obatoclax减少了一线6周期化疗的复发率，与体外研究 的协同作用一致.
Obatoclax增加了一过性中枢神经系统毒性，但总的耐受 性良好.
局限期
广泛期
p
n
9
12
-
基线中位CTC
1（0-8）
80.5(0-37780)
-
>5CTCs(n)
2
8
0.02
基线CTCs与疾病分期密切相关
在转移灶≥3个的患者中位基线CTCs数、DNA破坏和凋亡水 平较高
CTCs的下降与治疗的缓解率相关
Anjana Ranganathan, et al. 2012 ASCO Abstract 7092.
缓解率
卡铂+依托 卡铂+ 泊苷+Ob 依托泊苷
PS评分0-2分 CR/PR
PS评分0-2分 CR/PR/SD
50/77 65%
64/77 83%
42/78 54%
54/78 69%
PS评分0-1分 CR/PR
PS评分0-1分 CR/PR/SD
47/69 68%
61/69 88%
41/72 57%
53/72 74%
卡铂(C)＋依托泊苷 (E)+Obatoclax： 30mg /3h d1-3
Obatoclax维持治疗至 PD
n=82
R 1:1
对照组 卡铂(C)＋依托泊苷(E) n=82
主要终点：
缓解率(RECIST) 次要终点
OS PFS 1年OS QOL 安全性
C. J. Langer, I. Albert, P. Kovacs, L. Blakely, et al. ASCO 2011
PI3K/AKT/mTOR途 SCLC细胞具有组成性活化PI3K以及隐匿性PI3K和PTEN突变；在70%的
径Leabharlann Baidu
SCLC患者中可见AKT的磷酸化
进化通路 细胞内分子伴侣 细胞表面标志物
是SCLC及胚胎性细胞（干细胞）重要的信号传导途径，能促使SCLC具有 神经内分泌分化的倾向。
热休克蛋白90：在SCLC中，存在抗凋亡蛋白的过表达及促凋亡分子的表 达减少，从而破坏凋亡。在SCLC中Hsp90是主要的凋亡抑制因子。
临 调控p53基因不稳定细胞的存活和生长 床 研 究 Hsp90抑制剂，STA-9090 治疗复发或难治性SCLC已
进入II期临床试验（NCT01173523） 调控RB基因的异常
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二、可能的分子机制——癌基因
功能
Bcl-2基因 调控细胞死亡以及诸 如凋亡、坏死和自噬 等机制的蛋白质家族 成员之一
CD56（NCAM）：可调节神经内分泌细胞的生长、迁移和分化.神经节 苷脂：作用于细胞膜受体和粘附分子,在SCLC中表达增加。
受体酪氨酸激酶和生长 因子信11号/6/2途01径9
SCLC数个受体酪氨酸激酶呈过表达。
一、可能的分子机制——抑癌基因
P53基因 p53失活性突变：90%的SCLC发生，多数为DNA结合
三、可能分子机制——信号通路
EXTRACELLULAR SIGNALS
CELL MEMBRANE
INTRACELLULAR SIGNALS
ErbB family EGFR, HER2/neu
PDGFR, c-KITR
IGFR, cytokines, etc. Phospholipids, e.g. LPA
Mcl-1的过表达可能预测靶向 Bcl-2和Bcl-xl的ABT-263的耐 药。
研究结论
•大多数SCLC病人外周血中存在CTCs •每7.5mL血中CTCs 数值最高>500个 •治疗后，CTCs阳性率下降 •疾病进展时，CTC水平升高
提示:SCLC的恶性程度高，血行转移发生早，对SCLC患者 进行CTCs的检测可能具有更高的灵敏性及指导意义。
Ras
PP
Raf1
MEK
ERK
Cell Cycle CDK and gene
transcription
PP
Tyrosine Kinase Activation
PI3k
Akt
mTor
mRNA
Cell
translation Cycle
Turnover/degradation by ubiquitin-proteasome pathway (molecular chaperone: HSP90)
（hedgehog信号通路） 理论三： 神经内分泌细胞（NE）是SCLC发生的优势细胞群 理论四：细胞协同作用和上皮间质转化（EMT）
提示： 靶向于神经内 分泌细胞 & 上皮细 胞或肺干细胞？
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Cancer Cell 2011；19:754-64
SCLC 的细胞起源
研究SCLC的细胞起源，有助于了解SCLC的发病机制，为发 现新的治疗靶点、生物标志物提供依据。 获取组织的困难限制了SCLC的研究和治疗，迫切需要一种新 的非侵入性检测方法以评价治疗反应、风险及基因型，CTCs 满足上述条件。
大多数的SCLC存在影响多个染色体位点的基因缺失，缺失经常发生于3p、 5q、13q以及17p上。 超过98%的SCLC存在端粒酶活性的上调
p53失活性突变：90%的SCLC发生，多数为DNA结合区域的错义突变。
RB基因：超过90%的SCLC可见Rb的完全缺失或者突变。 Bcl-2基因：75%-95%的SCLC中存在Bcl-2的上调 Myc基因： 18%-31%的SCLC表达，与生存期的缩短有关。
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循环肿瘤细胞
（CTCs, circulating tumor cells）
CTCs是血液循环中存在的 非血液肿瘤细胞
美国FDA批准CTCs用于预 测转移性乳腺癌、前列腺 癌、结直肠癌的预后
检测CTCs有助于了解 SCLC的发病机制，为发现 新的治疗靶点、生物标志 物提供依据
基线
一周期化疗后
JM Hou,et al. J Clin Oncol. 2012 Jan 17
基线CTCs水平与PFS及OS的关系
一周期化疗后CTCs水平与PFS及OS的关系
8
CTCs和CTM的分子特征
在30个病人中有18个病人可以 检测到Bcl-2表达，1/3的病人 表达Mcl-1。
在这项研究中观察到化疗后 CTCs表达Bcl-2增加，提示 CTCs可作为Bcl-2抑制剂药效 监控的指标。
Naito T et al.J Thorac Oncol. 2012 Mar;7(3):512-9.
亚组分析
分期
转移器官的数目 血液采集的时间
Naito T et al.J Thorac Oncol. 2012 Mar;7(3):512-9.
生存期比较
A: 基线及治疗后CTC均＜8（n=29）
SCLC检测CTCs和CTM的分子特征及临床意义
前瞻性、单中心研究(英国），采用CellSearch检测。
血标本的采集在基线治疗前7天内及一周期化疗后。
85%
初治SCLC
CTCs (+)
CTCs≥50
（标准治疗）
OS
N=97
15% CTCs (-)
CTCs<50
CTM:循环肿瘤微栓子
26% CTM(+)
B: 基线≥8，治疗后＜8（n=13）
C: 治疗后≥8（n=7）
Naito T et al.J Thorac Oncol. 2012 Mar;7(3):512-9.
CTCs可作为SCLC的预测因子（美国）
前瞻性研究，连续计数CTCs，21例初治SCLC病人，在化
疗前、每周期治疗期间以及复发后的CTCs计数
小细胞肺癌的治疗困境与挑战
吉林省肿瘤医院 程颖
SCLC面临的困境
总生存期15年没有改善1 发病机制不明确 手术地位的确立 放射治疗争议多 复发/难治SCLC治疗难 靶向治疗无突破
1.Clinical Lung Cancer.2012,13:15
小细胞肺癌的分子发病机制复杂
CTCs对小细胞肺癌预后的影响（日本）
• 51个连续病人符合标准，均为初治SCLC • 局限期n=27，广泛期n=24。局限期中有19例接受了化
放疗。化疗方案包括：EP，EC和IP • 采集血标本时间点：基线、治疗后、复发
Baseline
Total
51
Evaluable
51
CTC,media（range）
区域的错义突变。 重组腺病毒（DC-Ad-p53）的人野生型p53转染至树
突状细胞后，可引发抗肿瘤反应。 RB基因 超过90%的SCLC可见Rb的完全缺失或者突变。 靶向作用于具有失活或缺失Rb细胞的药物可能是SCLC
患者治疗方向之一。
抑癌基因相关临床研究
I/II期临床，DC为基础的p53疫苗或联合化疗
在70%的SCLC患 者中可见AKT的 磷酸化
•PI3K抑制剂如：
•XL147、PI3K和 mTOR的双重抑制剂
4(0-5648)
CTC,mean±SE
203.2±118.5
CTC≥2，%（95% CI） 68.6(55.0-79.7)
Posttreatment
49 39 0(0-253) 10.2±5.9 26.5(16.2-40.3)
At Relapse
38 37 1(0-510) 44.6±16.8 67.6(51.5-80.4)
BH3模拟小分子Bcl-2抑制剂
成分
Obatoclax（GX15070) Navitoclax（ABT263) AT-101
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作用机制
BH3模拟，泛-Bcl-2抑制（靶向 Bcl-2，Bcl-xBcl-w，Mcl-1）
BH3模拟（靶向Bcl-2，Bcl-x， Bcl-w）
BH3模拟（靶向Bcl-2，Bcl-x， Mcl-1）
Myc基因
作为转录因子,调 节细胞增殖、凋亡及 分化
在SCLC中表达 75%-95%的SCLC中存在 Bcl-2的上调
18%-31%的SCLC表达， 与生存期的缩短有关。
Bcl-2小分子抑制剂
目前有三种Bcl-2小分子抑制剂正在研究中，包括 obatoclax、AT-101和ABT-263.
均为BH3模仿物，和BH3结构域有高亲和性，可抑制多种 BCL-2抗凋亡蛋白。
SCLC具有独特的生物学特征，伴随着特定的分子和细胞改变， 是多基因参与和协同作用的疾病。
近30年来，SCLC治疗未有明显改善，迫切需要了解其发病机 制
11/6/2019
SCLC 的细胞起源
理论一：来自支气管粘膜，具有上皮细胞特征 理论二：组织干细胞（Clara cell type）突变或再激活
总人群 155 155 141 141
Odds P (Fisher’s;
ratios
1-sided)
1.21
0.107
1.20
0.033
1.20
0.116
1.20
0.021
治疗反应包括SD根据6周后第2次评估确认 CR: 完全缓解; PR：部分缓解; SD: 疾病稳定
总人群PFS
PS评分0-1分的人群PFS
剂量限制性毒性
中枢神经系统症状 （嗜睡） 血小板减少
肝功改变
卡铂(C)＋依托泊苷(E)联合或不联合obatoclax (Ob)治疗广泛期小细胞肺癌的随机II期研究
入组标准 (n=165) 广泛期SCLC，之前
未接受化疗
ECOG PS 0-2 ≥18岁 足够器官功能 无症状脑转移
研究组
PI3K/AKT/mTOR途径
P13K/AKT/mTOR途径
功能
脂蛋白激酶家 族，调节细胞增 殖、存活、运动 、粘附及分化等 细胞功能
SCLC表达
药物研究进展
SCLC细胞具有活 •西罗莫司脂化物
化PI3K以及隐匿 （temsirolimus, CCI-
性PI3K和PTEN突 779）
变；
•依维莫司（RAD001）