06 适应性免疫应答

三、T细胞介导的细胞免疫应 答的效应阶段
T细胞应答的效应及其机制
效应T细胞的生物学特征
＞合成和分泌多种效应分子：多种细胞因子、细
胞毒素 ＞表达多种膜分子 ＞发挥效应时不再需要共刺激信号
1.Th1细胞介导的细胞免疫效应
* Th1细胞对巨噬细胞的作用
释放多种细胞因子 - 激活巨噬细胞： IFN-γ、CD40L -诱生并募集巨噬细胞：IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-1 -清除慢性感染的巨噬细胞: FasL/Fas途径
T细胞的活化需双信号
信号2 APC
信号1
第一信号：TCR 识别抗原肽-MHC 复合体；CD3传递 活化信号；CD4和 CD8作为共受体. 第二信号：T细 胞上的协同刺激 分子受体与APC上 协同刺激分子结 合，由协同刺激 分子受体传递第 二信号。
协同刺激信号有关分子
协同刺激分子：B7，VLA-4， LFA-1， CD2等。 协同刺激分子受体：CD28，VCAM-1 ，ICAM-1，LFA-3等。
体液免疫应答三个阶段
(1) 抗原识别 (2) B细胞活化、增殖、分化 (3) 效应
体液免疫应答的类型
1.根据抗原性质的不同：

胸腺依赖性抗原（TD-Ag）应答
（蛋白抗原）

胸腺非依赖性抗原（TI-Ag)应答
（糖和糖脂类抗原）
2.根据抗原作用次数的不同：
初次免疫应答：抗原初次侵入机体 再次免疫应答：抗原再次侵入机体
特异性识别与结合阶段： -效-靶细胞通过黏附分子非特异性结合 -(CTL)TCR-肽/MHCI(靶细胞）特异结合

CTL的极化：
TCR及共受体向效-靶接触部位聚集细胞骨架、亚细胞结构 及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布 致死性打击阶段： -穿孔素/颗粒酶途径 穿孔素(perforin) →靶细胞坏死 颗粒酶(granzyme)→靶细胞凋亡 - 死亡受体途径:FasL /Fas,TNF/TNFR
TCR的共受体： CD4 , CD8
二、T细胞活化、增殖与 分化
T细胞活化的表现
一、活化所涉及的分子
第一信号即抗原识别信号，为TCR与抗原肽： MHC分子复合物的结合。
第二信号即协同刺激信号，为APC上的协同 刺激分子与T细胞表面的相应受体的结合。
细胞因子促进T细胞活化:IL-1 IL-2 IL-6 IL-12

1.CD4+T细胞的活化增殖分化
CD4+T细胞的活化 （1）活化信号1 (抗原识别信号) * 双识别:TCR-外源性肽/MHCII * 共受体:CD4-MHCII * CD3传递特异性抗原识别信号
（2）活化信号2 (协同刺激信号) * 如B7-CD28等协同刺激分子结合 （3）细胞因子(如IL-1,IL-2,IL-6,IL-12等) * 是T细胞充分活化重要条件
主要内容
一、体液免疫应答概述
二、
B细胞对TD抗原的应答 三、体液免疫应答的一般规律 四、 B细胞对TI抗原的应答
一、 体液免疫应答概述
体液免疫应答(humoral immune response) ： 成熟B细胞遭遇特异性抗原，则发生活 化、增殖，并分化为浆细胞，通过产生和分 泌抗体发挥清除病原体的作用。由于抗体 （存在于体液中）是B细胞应答的主要效应分 子，故将此类应答称为体液免疫应答。
第六讲 适应性免疫应答
主要内容
第一节 T细胞介导的细胞免疫应答 第二节 B细胞介导的体液免疫应答
第一节、T细胞介导的细胞免疫应答
一、 T细胞对抗原的识别
二、T细胞的活化、增殖和分化
三、T细胞免疫的效应
四、T细胞免疫应答的生物学意义
一 、 T细胞对抗原的识别
（一）APC对抗原的摄取、加工、处理和提呈 （二）T细胞对抗原的识别
TD抗原 APC摄取、处理、提呈抗原 + Th1细胞
TCR/肽-MHC-II,
CD4-MHC II 活化信号1
B7/CD28 协同刺激分子 活化信号2
Th细胞活化增殖分化成Th1细胞 分泌细胞因子
促进白细胞 的血管渗出
静止巨噬细胞
活化巨噬细胞
分泌炎性因子
趋化、激活淋巴细胞
迟发型超敏反应（DTH）
2.CTL介导的细胞毒效应
CD8+T 细胞间接激活机制（2）
IL-2
* 活化Th细胞表达CD40L与APC的CD40结合，活化APC，表达共刺激分子， 向CD8+T细胞提供双信号，使之自分泌IL-2，引起增殖、分化。
T细胞活化，主要有三对配体和受体结合，并由此 提供三种信号
抗原肽-MHC分子-TCR的结合：提供抗原识别信号（第一信号）
（一）APC对抗原的摄取、加工、处理和提呈 1. 对抗原的摄取： 吞噬、胞饮及受体介导的内吞作用
2. 对抗原的加工、处理和提呈:

外源性抗原:APC/MHCIICD4+Th细胞

内源性抗原:APC或靶细胞/MHCICD8+T细胞
（二）T细胞对抗原的识别

T细胞与APC的非特异性结合:
黏附分子,短暂,可逆性结合,有利于TCR从 APC表面筛选出特异性抗原肽-MHC复合物.
四、T细胞免疫应答的生物学意义

抗感染：主要针对胞内寄生的病原体，包括某些细菌、 病毒、真菌及寄生虫等；

抗肿瘤：CTL的特异性杀伤、巨噬细胞和NK细胞的杀
伤效应、细胞因子直接或间接的杀瘤效应；

免疫损伤作用：参与迟发型超敏反应、移植排斥反应、
某些（器官特异性）自身免疫病等病
理过程的发生和发展。
第二节 B细胞介导的体液免疫应答 (humoral immune response)
CD8+CTL 直接激活机制
IL-2
* 病毒感染的APC持续性高表达B7分子，从而提供活化信号1、2，激活 CD8+T并使其表达IL-2R，并自分泌IL-2，引起增殖分化。
Th细胞依赖性（间接活化）
间接活化
* APC表面同时表达抗原肽/MHCI类分子复合物和抗原肽 /MHCII类分子复合物，向CD4+和CD8+T细胞递呈抗原；
免疫记忆的形成
活化T细胞的转归
增殖分化为效应T细胞(Effector T cells, Te)；
活化T细胞转变为记忆T细胞(Memory T cells,Tm)，
参与再次应答；
活化T细胞发生凋亡，及时终止免疫应答。
- 活化诱导的细胞死亡 - 被动细胞死亡
T细胞活化的调控


Th17细胞的生物学活性



分泌趋化因子： IL-8、MCP-1，趋化和募集中性 粒细胞和单核细胞。 分泌G-CSF、 GM-CSF、活化中性粒细胞和单核 细胞并刺激骨髓产生更多髓样细胞。 IL-1、 IL-8 、TNF等诱导局部炎症反应。
Th17参与炎症反应、感染性疾病以及自身免疫 性疾病的发生。另一方面，刺激上皮细胞、角朊 细胞分泌防御素等抗菌物质，募集活化中性粒细 胞和单核细胞，参与固有免疫应答。
介导靶细胞凋亡
脱颗粒机制:释放穿孔素
CTL杀伤靶细胞的两种途径
Interaction of T cells with their targets
T细胞活化后产生的 免疫效应
(一) CD8+CTL介导 的细胞毒效应
(二) CD4+Th1细胞 介导的DTH
(三)CD4+Th2细胞辅 助B细胞产生抗体
二、 B细胞对TD抗原的应答
三个阶段： B细胞对抗原的识别 B细胞的活化、增殖、分化 抗体发挥免疫效应
参与细胞和组分：TD-抗原、B2细胞、Th细胞 和APC
整个过程包括：细胞免疫和体液免疫
（一）B2细胞对抗原的识别
B细胞通过BCR识别天然抗原表位,无 需APC加工提呈,也无MHC限制性 Igα/Igβ将B细胞识别抗原的信号传递 到B细胞内
１． 结构
---由两条低分子量的肽链构 成，含很长的胞浆区
２．功能
--- 参 与 BCR 的 组 装 ， 稳 定 BCR结构
---传递BCR识别抗原的第一 信号到B细胞中
---BCR-Igα/Igβ 复 合 体 ： 与 第一信号的产生与传递有 关。
Hale Waihona Puke Baidu
BCR- Igα/Igβcomplex
共受体
CD21：CR2/C3dR/EBVR，胞浆区短 CD21-C3d——Ag——BCR BCR与共受体交联，参与BCR对抗原 的识别，偶联CD19，传递抗原激活信号

TCR对抗原肽的识别
CDR1,2识别MHC 多态区和抗原肽的两 端 CDR3识别抗原肽 中央的T细胞决定基
MHC限制性(MHC restriction):

MHC分子对T细胞与APC(或靶细胞)的相互 作用起限制性作用,即TCR识别APC(或靶细 胞)所提呈抗原肽的同时,还须识别与抗原肽 结合的MHC分子.
CD4+T细胞的增殖分化
活化T细胞
表达多种细胞因子及受体
IL-2+IL-2R
T细胞克隆增殖 分化为Th0
IL-1 IL-6 IL-4
IL-12,IFN-g
Th17
分化成Th1 (细胞免疫）
分化成Th2 （体液免疫）
2.CD8+T细胞的活化增殖和分化
Th细胞非依赖性（直接活化）
由病毒感染的APC直接激活CD8+T细胞，无 须Th细胞辅助。此类APC高表达B7等协同 刺激分子。
* Th1细胞对T细胞的作用
产生IL-2，促进Th1和CTL增殖，放大免疫效应。
* Th1辅助B细胞产生具有调理作用的抗体(IgG1,IgG3) * Th1对中性粒细胞的作用
产生LT和TNF-a，活化中性粒细胞，促进其吞噬 杀伤作用。
Effector functions of Th1 cells
CD4+Th1细胞介导的细胞免疫应答
B cell receptors (BCR)
---BCR即B细胞膜上的 免疫球蛋白
---成熟B 细胞表达两种
BCR Ig: IgM 、IgD.两种
---BCR的胞内区非常短，
仅有三个氨基酸残基
BCR can recognize epitopes directly
Igα/Igβ(CD79 α/β)
B7-CD28结合，提供协同刺激信号（第二信号） IL-2和IL-2R的结合，提供生长信号
四条主要的途径
PLC-γ磷酸化启动的磷脂酰肌醇途径 MAP激酶相关途径 CD28介导的途径
IL-2R介导的途径
四个主要结果
细胞因子的合成和分泌
进入细胞周期，T细胞发生抗原特异性克隆扩张
发生细胞因子依赖的T细胞亚群分化


T细胞与APC特异性稳定结合:
TCR识别特异性抗原肽-MHC复合物,启动 识别信号,LFA-1变构,增强其与ICAM亲和力 ,稳定延长二者结合
TCR-CD3复合物
主要功能：与第一 信号的产生和传递 有关
TCR：特异性识别 抗原决定基，产生 抗原识别信号； CD3：传递抗原识 别信号给T细胞
T 细 胞 抗 原 受 体 及 其 识 别 抗 原 的 特 点
* CD4+T细胞和CD8+T细胞需识别同一APC所递呈的特异性 抗原； * CD4+T细胞提供IL-2或刺激APC表达协同刺激分子，辅助 CD8+T细胞活化、增殖分化为细胞毒性T细胞。
CD8+CTL 间接激活机制（1）
IL-2
* 信号1作用的CD8+T细胞表达IL-2R,在活化Th细胞分泌IL-2的作用下增殖分化。
APC对T细胞活化的调控 1.正向调节作用: CD40L+CD40,促进APC活化,表达更多共刺 激分子,与T细胞表面相应受体结合,促进T细 胞活化. 2.负向调节作用: CTLA-4+B7启动抑制信号
CTLA4 inhibits the activation of T cells

T细胞活化的自身调控 活化T细胞表达FasL+Fas,可互相诱导凋亡. 活化诱导的细胞死亡(activation induced cell death,AICD)
只识别表达于APC表面并与MHC分子结合成复合 物的多肽

只识别氨基酸一级序列的多肽线性决定基 TCR识别抗原受到MHC的限制—— CD4+TH只识别与MHC-II分子结合的肽段 CD8+Tc只识别与MHC-I分子结合的肽段


T细胞受体参与T细胞对抗原的识别:
TCR-CD3:双识别(dual recognition) 识别抗原肽的同时还必须识别自身MHC分 子 CD4和CD8是共受体

CD19：胞浆区长，传递信号 CD81：四跨膜分子，参与交联信号传导
BCR and co-receptor complex
（二）B2细胞的活化、增殖和分化
B2细胞的活化需要双信号 B2细胞活化后，增殖、分化为浆细胞，产 生IgG为主的抗体，部分B2细胞分化为记忆 性B细胞，在再次免疫中发挥重要作用。