侵袭性曲霉菌病的早期诊断及治疗
侵袭性肺曲霉病诊断及治疗论文
侵袭性肺曲霉病诊断及治疗【中图分类号】r519 【文献标识码】a 【文章编号】1004-7484（2013）05-0743-02侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary asper.gillosis，ipa）指由曲霉引起的支气管肺部真菌感染，临床分为原发性和继发性。
原发性ipa较罕见。
继发性侵袭性肺曲霉病的易感人群主要是免疫功能低下者，包括接受高剂量免疫抑制治疗、中性粒细胞减少症、造血干细胞移植（hsct）术后、实体器官移植术后、艾滋病及cgd 者。
值得注意的是，侵袭性曲霉病也可发生在免疫功能正常者，如慢性坏死性肺曲霉病常发生在存在结构性肺病（如肺结核及肺脓肿等）的患者，或轻度免疫功能低下的患者（如糖尿病、营养不良及慢性阻塞性肺疾病等），甚至接受低剂量糖皮质激素治疗者，以及无免疫性疾病史的其他疾病重症患者。
目前ipa的诊断主要根据临床高危因素、临床症状、胸部影像学及实验室诊断，治疗主要以抗真菌药物为主。
1 ipa的诊断ipa是一种严重的真菌感染，病死率高达62 ～85% ，如在慢性阻塞性肺疾病（copd）中lpa的病死率可高达67%～100%[1]，与中性粒细胞缺乏症合并lpa患者相比，在无中性粒细胞缺乏症合并ipa 者重的ipa病死率更高[2]。
确诊病例需要组织病理学依据或自正常无菌部位标本曲霉培养呈阳性。
临床诊断病例需有宿主因素（如发生于中性粒细胞减少症、移植及接受免疫抑制治疗者等）、临床依据（症状、体征和影像学特征）和微生物学证据，拟诊病例需有高危因素，临床症状。
现常用的检查方法有以下几种。
1.1 ct早期影像学表现为胸膜下单发或多发结节或斑片状阴影，数天后病灶周围出现晕轮征，10～15d后肺实变区周围坏死、液化出现新月征。
这是较为特征的征象。
但能够侵犯血管的其他真菌（如隐性菌、毛霉及根霉等）或细菌（如铜绿假单孢菌等）感染也可产生类似的ct征象。
除前述典型征象外，ct显示楔形梗塞或空洞形成对诊断也有帮助。
“曲霉病”的临床诊断及治疗方法
“曲霉病”的临床诊断及治疗方法概述曲霉病是感染曲霉所引起的一种慢性霉菌病，可侵犯皮肤、黏膜、眼、外耳道、鼻、鼻窦、支气管、肺、胃肠道、神经系统或骨骼，严重者导致败血症。
由各种曲霉，主要是烟曲霉引起的疾病。
呈世界性分布。
曲霉腐生于植物、土壤等处，可产生大量孢子，由呼吸道进入引起呼吸道疾患，也可引起鼻窦、眼眶部感染，皮肤烧伤后可引起感染。
机体免疫力差者可以发生感染，少数可血行播散至全身，预后不良。
呼吸系统曲霉病可分变应性支气管肺曲霉病、曲霉球（真菌球）及侵袭性肺曲霉病。
系统性曲霉病常为血行播散。
病因曲霉属分为18个群，132个种和18个变种，绝大部分为非致病菌。
可引起人类疾病者有：烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉、构巢曲霉和构巢裸壳孢菌、棒曲霉、杂色曲霉、米曲霉、灰绿曲霉、聚多曲霉、亮白曲霉、日本曲霉、阿姆斯特丹曲霉、焦曲霉、局限曲霉、黄柄曲霉、多育曲霉等，以烟曲霉最常见。
许多曲霉对植物有致病性，有些能使鸟类、昆虫及家畜感染。
皮毛工作者、饲鸟者及耕种的农民，由于吸入含曲霉孢子的灰尘、皮肤黏膜破损处以及眼部沾染了曲霉孢子而常引起感染。
临床表现曲霉病可发生在任何年龄、性别和种族，尤以农民、园艺工人及免疫功能低下的人群多见。
临床分为：1.肺曲霉病由非侵袭性曲霉病和侵袭性肺曲霉病两大类组成。
2.曲霉性鼻-鼻窦炎在真菌性鼻-鼻窦炎中，以曲霉感染最为常见，最常侵犯上颌窦、筛窦，偶可累及额窦和蝶窦等。
临床分型与肺曲霉病相似，包括非侵袭性和侵袭性曲霉病两大类。
（1）非侵袭性曲霉病①变应性曲霉性鼻-鼻窦炎最常见，好发于具有特异性变应性体质的青壮年，常有反复发作的鼻窦炎、鼻息肉或哮喘史。
②鼻窦曲霉球女性多见，病程较长，多为单发，常有头痛、鼻塞、流脓涕、鼻分泌物恶臭味等。
鼻内镜检查可见黏膜肿胀，黏稠或块状分泌物，CT扫描可见鼻窦内全部或大部分为密度不均的结节状或团块状高密度影，部分患者可见钙化灶。
③寄生性鼻-鼻窦曲霉病多无临床症状，常在鼻内镜检查时发现鼻腔和鼻窦内黏膜样痂皮堆积。
侵袭性真菌病分类、诊断与治疗
卡氏肺孢子菌
主要引起肺部感染，称为卡氏肺孢子虫肺炎 （PCP）,类似于ARDS 主要见于艾滋病和免疫功能受损患者 与真菌有60%相似性, 而与原虫有20%相似性
双相真菌
荚膜组织胞浆菌、申克孢子丝菌、马内菲青霉、 粗球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌；
孢子丝菌病多为皮肤外伤后感染，其它真菌主要 由呼吸道感染；
侵袭性真菌病分类、诊断和治疗
侵袭性真菌病
（Invasive fungal disease IFD）
深部真菌病：累及皮肤、皮下组织，甚至全身 组织和器官感染(播散性感染)，预后多严重
条件致病菌：曲菌和酵母菌。念珠菌、曲霉菌、隐 球菌、毛霉菌等；多免疫受损患儿条件致病
致病性真菌：双相菌。组织胞浆菌、球孢子菌、皮 炎芽生菌等。免疫功能正常患儿原发感染
及血栓形成。 胃肠道毛霉菌病，多见于回肠末端、盲肠及结肠、
食道及胃亦可累及。
侵袭性真菌病分类、诊断和治疗
侵袭性真菌感染临床表现-胞浆菌
传染性强，呼吸道进入 原发性：如同急性粟粒性肺炎 弥漫性：肝脾肿大，淋巴腺病，骨髓受累 儿童暴发性：免疫受损病例
侵袭性真菌病分类、诊断和治疗
肺孢子菌典型影像表现
重要真菌感染部位与表现
状晚；少数囊肿结节；抗原阳性 骨和关节以及前列腺、肝、脾、淋巴结等组织
器官均可累及
侵袭性真菌病分类、诊断和治疗
新型隐球菌典型影像表现
侵袭性真菌感染临床表现-毛霉菌
侵犯血管壁，引起血栓，组织坏死 脑型毛霉菌病系毛霉菌从鼻腔，副鼻窦沿小血管
到达脑部，引成血栓及坏死。 肺毛霉菌病主要表现为支气管肺炎，亦有肺梗塞
以上>2 周）
免疫屏障危险因素
长期使用抗生素：抗生素使用≥7天，联合使 用3种或3种以上抗生素
侵袭性曲霉菌病的诊断
河南省人民医院放射科
应用激素等综合治疗后（2012-5-1）
ogo
甲功五项较2012-4-18好转
T3:0.36ng/ml(0.61-1.81) T4:4.5ug/dl(4.5-10.9) FT3:2.39pmol/L(3.5-6.5) FT4:11.42pmol/L(11.5-22.7) TSH3UL:0.003uIU/ml(0.55-4.78)
临床以黄疸原因待查收住入院
河南省人民医院放射科
入院辅助检查
2012-4-18 血常规：
ogo
WBC:5.8×109/L,Neu:4.1×109/L,RBC:4.91×1012/L,Hb:141g/L,PLT:90×109/L
AFP:141.60ng/ml(0-16) CEA:2.5ng/ml(0-6)
河南省人民医院放射科
2015-1-5MRI
ogo
2018/7/2
河南省人民医院放射科
37
ogo
2015-1-1应用伏立康唑治疗后，发热、咳 嗽及咯血症状逐渐好转 2015-1-5出现右眼视物模糊 2015-1-8日右眼失明
河南省人民医院放射科
2015-1-6CT
ogo
2018/7/2
河南省人民医院放射科
ogo
河南省人民医院放射科
肝脏相关实验室检查
ogo
HBV-M: HBsAg:阳性 HBsAb:阳性 HBeAg:阳性 HBeAb:阴性HBcAb:阳性
HBV-DNA:2.55×105IU/ml 肝功能： ALT:380U/L AST:299U/L TP:57.8g/L ALB:38.1g/L GLO:19.7g/L TBIL:616.7umol/L DBIL:391.4umol/L IBIL:255.3umol/L ALP:248U/L GGT:59U/L PA:28mg/L CHE:1.8KU/L TBA:336.3umoL/L
曲霉菌检测的新方法——GM试验
曲霉菌检测的新方法——GM试验半乳甘露聚糖（glactomannan，GM）是曲霉和青霉细胞壁多糖，当菌丝生长时，半乳甘露聚糖从薄弱的菌丝顶端释放，是最早释放的真菌抗原。
检测血清、肺泡灌洗液、胸腹水等标本中GM含量（即GM试验）可以早期诊断侵袭性曲霉菌感染。
血清GM试验的临床价值1.鉴别侵袭与定植：曲菌感染时持续释放入血，定植时仅间断、极少释放入血；2.早期诊断曲霉菌感染：可早于临床症状和影像学异常1周；3.反映感染程度：GM释放量与菌量成正比，可以反映炎症反应严重性；4.指导临床治疗：血液等标本GM试验连续2次阳性，常提示需抗曲霉菌治疗；5.疗效监测：如检测值连续2次低于诊断界值，可认为病情缓解。
监测人群：血液系统恶性肿瘤、中性粒细胞减少、同种异体干细胞移植、COPD、不明原因发热尤其伴肺部不规则浸润影等。
监测频率：建议连续动态监测（≥2次/周）。
试验结果判断：连续两次检测≥0.5，或单次≥1.0考虑阳性，可提示或诊断曲霉菌感染。
标本采集：静脉采血2-4ml（专用无热原采血管）。
标本送检：蚌埠医学院第一附属医院安徽呼吸系病临床基础省级实验室（）检测及报告时间：每周二、五上午检测，下午报告检测及结果解读：徐亮（）；张永（、3086405）附件1：GM试验联合G试验种属G试验GM试验念珠菌属＋－镰刀菌属＋－隐球菌属－＋曲霉菌属＋＋青霉/拟青霉＋＋接合菌纲－－附件2：《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则》专家共识之微生物学标准a)合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌）；b)支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；c)合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性；d)支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体；e)血液等标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（简称GM）检测连续2次阳性；f)血液标本真菌细胞壁成分1,3-β-D葡聚糖（G试验）连续2次阳性；g)血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。
侵袭性肺曲霉菌病的诊治及护理
提高免疫力
保持良好的生活习惯，如规律作息、饮食均衡等 加强锻炼，提高身体素质 保持良好的心理状态，避免过度紧张和焦虑 避免接触可能引发感染的环境或物品 接种疫苗，提高机体对曲霉菌的抵抗力
环境控制
01
保持室内空气流通，避免长时间密闭
02
保持室内湿度适中，避免过于潮湿
03
定期清洁室内环境，减少灰尘和霉菌孢子
4. 鼓励患者参与治疗和康复过程， 提高自我管理能力
5. 关注患者家属的心理需求，提供 相应的心理支持
3
预防感染
保持室内空气流通， 避免长时间待在密
闭空间
加强个人卫生，勤 洗手，避免与患者
密切接触
加强营养，提高免 疫力，避免过度劳
累
避免使用糖皮质激 素等免疫抑制剂，
防止病情恶化
定期进行健康检查， 及时发现并治疗感
生活护理
保持室内空 气流通，避 免潮湿
保持个人卫生， 勤洗手、洗澡、 换洗衣物
避免与患者密 切接触，减少 感染风险
加强营养支 持，提高免 疫力
保持良好的心 态，积极配合 治疗
心理护理
1. 倾听患者心声，了解其心理需求 2. 提供心理支持，帮助患者建立信
心
3. 引导患者正确认识疾病，减轻心 理压力
04 避免在室内种植过多植物，以免增加湿度和霉菌孢子
05
避免在室内吸烟，减少二手烟对肺部的刺激
02
糖皮质激素：地塞米松、 泼尼松等
03
免疫调节剂：环孢素、他 克莫司等
04
抗炎药物：阿司匹林、布 洛芬等
05
镇咳祛痰药物：氨溴索、 乙酰半胱氨酸等
06
抗过敏药物：氯雷他定、 西替利嗪等
侵袭性肺曲霉菌病
2.临床诊断 若病人存在肺曲霉菌感染的危险因素，临床和影像表现 典型，抗曲霉菌治疗有效，可临床诊断。
诊断过程中的要点
（1）考虑到本病的诊断：在无论免疫功能异常 或正常者临床和影像学出现肺炎, 用其他肺炎 或结核病不能解释时，考虑到肺曲霉病的可能。
（2）寻找确诊依据。反复抽吸痰液做真菌培养 和直接镜检。由于取材等原因, 并不是每次培 养都阳性。必要时活检病理检查, 因肺组织曲 霉菌菌丝或孢子有时很难发现，需仔细寻找。
曲霉菌概论
曲霉菌广泛存在于空气，对人致病的为28种， 主要为烟曲霉菌、黑曲霉菌。
侵入途径: (1) 吸入空气孢子 (2) 皮肤粘膜损伤
肺曲霉菌病分为寄生性曲霉菌球、过敏性支气 管肺曲霉菌病和侵袭性肺曲霉菌病。
三种形式之间可相互转化。
侵袭性肺曲霉菌病
定义：肺组织存在曲霉菌。
病程：分急性和慢性。 国外文献界定病程在1个月之内，为急性肺 部曲霉菌病；病程超过1个月时为慢性肺部曲 霉菌病。
影像学表现（2）
慢性肺部曲霉菌病：（根据12例病例总结）
早期表现： 多发或单发小炎性结节。 共同表现： 大叶实变伴胸膜肥厚，实变区内有空洞 （故又称慢性坏死性肺曲霉菌病）。可有 “晕轮征” 。 进展时：双肺实变, 甚至多叶实变。 空洞内可见高密度阴影（似曲霉菌球），偶尔在高密 度阴影内还可见到许多类似钙化阴影，此征仅见于曲 霉菌感染。
肺曲霉菌病的治疗（1）
二性霉素B：目前治疗肺曲霉菌病的首选 药物，既可静脉应用，也可同时雾化给 药。疗程尚未统一。
伊曲康唑：有口服和静脉制剂。剂量： 5~10mg/kg.d。
肺曲霉菌病的治疗（2）
氟康唑：绝大多数文献认为对曲霉菌无效。
二性霉素B脂质体：作用同二性霉素B，但副作为急性肺曲霉菌病； 少量多次吸入为慢性肺曲霉菌病。
侵袭性曲霉菌感染病例讨论
输血小板、激素治疗； • 天后患者自主睁眼 • 意识清楚 • 构音障碍 • 进水呛咳 • 反复抽搐 • 月开情变化：左侧肢体无力，记忆力差，反复癫 痫发作，药物治疗效果不佳
• 查体：左侧下肢肌力下降级、左侧病理征阳性； • 头颅：双侧大脑实质内多发高密度占位，周围环
绕低密度灶环绕，脑膜强化，炎症病变可能性大， 病灶有增大趋势。 • 肺部：双下肺胸膜略增厚，未见胸腔积液；
辅助检查 病例一
• 血常规： ×， ， ， ×; • 肝肾功能正常； • 、血沉正常； • 试验； • 腰穿： • 压力 ； • 常规： ×^； • ，，。 • 真菌、细菌涂片培养、抗酸染色阴性。
• 局部组织感染鼻窦、耳、颅骨侵犯
• 手术导致的直接种植
• 免疫正常人群预后远远好于免疫抑制患者
影像学
病例二
头颅： 鼻腔乳头瘤术后表现；
鼻腔顶嗅裂区可见软组 织肿物，增强后病灶明 显强化，且向上累及颅 内；
双侧额叶内大片长、水 肿信号，双侧额叶脑裂 变浅。
问题讨论
• 如何解读实验及实验的结果？临床应用中 实际检测值与侵袭性真菌感染的一致性如 何？
• 从影像学表现，应该考虑哪些疾病？ • 临床诊治下一步如何处理？
曲霉菌
• 共有多种曲霉菌； • 两种主要致病菌：烟曲霉和黄曲霉 • 其他致病菌：黑曲霉、构巢曲霉、阿
姆斯特丹曲霉、亮白曲霉、肉色曲霉 、局限曲霉、土曲霉等 • 环境中最常见的致病菌，在自然界无 处不在，主要分布在土壤、垃圾、腐 败食物等； • 人主要通过吸入真菌孢子而致病，其 他入侵途径包括胃肠道食入和皮肤感 染
慢性肉芽肿性疾病者
侵袭性真菌病治疗要点
3.初始治疗：重症患者常需 要静脉给药，或采用注射 和口服给药的序贯疗法， 通常不推荐常规
联合治疗：严重感染者或初始治疗 不能控制的感染，应采用有协同作 用的抗真菌药物联合治疗。
4.疗程通常较长，需要考虑患者的免 疫状态、感染病原菌和药物种类，一 般在6～12周或以上。
5.辅助治疗：在应用抗真菌药物的 同时，应积极治疗可能存在的基础疾 病，增强机体免疫功能。
治疗原则：
1.诊断时需注意开放性标本（如痰标本）培养 念珠菌阳性的价值有限，切忌仅根据痰标本培 养阳性决定初始治疗。
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2.念珠菌血症应在明确诊断后尽早进行抗 真菌治疗。念珠菌病开始治疗的时机取 决于对危险因素的临床评价、侵袭性念 珠菌病的血清标志物检测和非无菌部位 真菌培养结果的综合分析。
3.应重视念珠菌种属的鉴别及药物敏感试 验结果。
侵袭性真菌病治疗要点
侵袭性真菌病病原菌分为致病性真菌和条件致 病性真菌。当前我国以念珠菌、曲霉和隐球菌 常见，临床治疗应遵循哪些原则。
侵袭性真菌病病原菌分为致病性真菌和条件 致病性真菌。致病性真菌多呈地区流行，包括组 织浆胞菌、粗球孢子菌、马尔菲尼青霉菌、巴西 副球孢子菌、皮炎芽生菌、暗色真菌、足分枝菌 和孢子丝菌等。条件致病性真菌有念珠菌属、隐 球菌属、曲霉属、毛霉属、放线菌属、奴卡菌属 等，当前我国以念珠菌、曲霉和隐球菌常见。
7.念珠菌血症患者原则上应拔除深静脉置管 ，并进行眼底检查。
8.念珠菌病的抗真菌治疗疗程因不同部位感 染而异。念珠菌血症的抗真菌治疗疗程为 血培养阴性后再用2周。骨髓炎的疗程通常 为6～12月，关节感染的疗程至少为6周。 其他念珠菌病治疗疗程尚不明确，一般认 为一旦培养和/或血清学检查结果转阴时应 停止治疗，通常在2周以上。
急性侵袭性肺曲霉病简介
急性侵袭性肺曲霉病简介目录•1概述•2疾病名称•3英文名称•4急性侵袭性肺曲霉病的别名•5分类•6ICD号•7流行病学•8急性侵袭型肺曲霉病的病因•9发病机制•10急性侵袭型肺曲霉病的临床表现•11急性侵袭型肺曲霉病的并发症•12实验室检查•13辅助检查•14急性侵袭型肺曲霉病的诊断•15急性侵袭型肺曲霉病的治疗•16预后•17急性侵袭型肺曲霉病的预防•18相关药品这是一个重定向条目，共享了急性侵袭型肺曲霉病的内容。
为方便阅读，下文中的急性侵袭型肺曲霉病已经自动替换为急性侵袭性肺曲霉病，可点此恢复原貌，或使用备注方式展现1概述急性侵袭性肺曲霉病（acute invasive pulmonary ergillosis）是侵袭型肺曲霉病中最常见和最严重的类型，几乎总是继发于免疫受损和骨髓抑制患者。
曲霉性支气管肺炎和播散性肺曲霉病大体上均可归入此范畴。
据统计，曲霉性肺炎的粗病死率为95%。
胸部症状以干咳、胸痛最常见。
咯血虽不如前两种症状常见，但十分重要，具有提示性诊断价值。
当肺内病变广泛时则出现气急、甚至呼吸衰竭。
治疗首选两性霉素B，伊曲康唑对曲霉有良好抗菌活性，已有成功治疗肺曲霉病的报道。
急性肺曲霉球有时会破溃造成严重的系统性播散，因此主张凡能胜任手术者应予外科切除。
本病预后在很大程度上取决于早期诊断和早期治疗，故对于创伤性诊断技术应取积极态度。
2疾病名称急性侵袭性肺曲霉病3英文名称acute invasive pulmonary ergillosis4急性侵袭性肺曲霉病的别名急性侵袭型肺曲霉病5分类呼吸科 > 感染性疾病 > 肺真菌病 > 肺曲霉病6ICD号B44.87流行病学急性侵袭性肺曲霉病虽然偶尔也发生于免疫防御机制健全者，但它几乎总是继发于免疫受损和骨髓抑制患者，而后者似乎是最危险的因素。
在急性白血病患者本病发生率是淋巴瘤和实体器官移植受者的20倍。
最近，Sherefz强调指出骨髓移植特别好发急性侵袭性肺曲霉病，不同病例组的患病率分布为：急性白血病1.8%，肾移植1.1%，烧伤1.8%，非层流室骨髓移植19%，然而居住层流室的骨髓移植患者为0。
侵袭性曲霉菌感染的早期及进展期CT征象
1天
岁男，急性淋巴性白血病的大剂量化疗。3B确诊后8天, 病灶数量和体积增大并伴有晕圈征。
angioinvasive aspergillosis remission
Amphotericin B,5 months
曲霉菌病变的演变过程
4 weeks
2 months
Halo
Air-crescent
7 项主要标准: ( 1) 支气管堵塞症状发作( 哮喘) ; ( 2) 外周血嗜酸粒细胞增多; ( 3) 曲霉变应原速发性皮肤试验阳性; ( 4) 血清曲霉变应原沉淀抗体阳性; ( 5) 血清总IgE 浓度增高; ( 6) 肺部影像学检查存在或以前曾有肺部浸润影; ( 7) 中央型支气管扩张。 次要诊断标准包括: ( 1) 痰涂片和/或培养反复找到曲霉; ( 2) 咳出棕色粘液栓或斑片的病史; ( 3) 血清曲霉特异性IgE 抗体增高; ( 4) 曲霉变应原速发性皮肤试验阳性。 符合上述8 项主要诊断标准的可以确诊。
3.3半侵袭性曲霉菌病、慢性坏死性曲霉菌病）
上叶实变
半侵袭性曲霉菌病
多发不规则结节影， 有空洞、新月征
侵袭性曲霉菌肺病CT影像改变
Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9
曲霉菌病变的演变过程
Halo sign D 0-5
Air-space consolidation D 5-10
病理改变 嗜酸性粒细胞浸润性肺炎； 支气管或细支气管周围的肉芽肿形成； 支气管壁炎性侵润、增厚、扩张伴有粘液 嵌塞； 无真菌侵袭表现。
1变应性支气管肺曲霉菌病ABPA
影像表现： 上叶为主的中心性支气管扩张、黏液栓， 呈带状、指套样阴影， 阻塞到细支气管引起树芽征， 游走性的浸润影、均匀实变影、局限性肺 不张。
最新：侵袭性曲霉菌病的治疗策略
最新：侵袭性曲霉菌病的治疗策略侵袭性曲霉菌病是免疫功能受损宿主中最常见的霉菌感染，其最常见危险因素包括中性粒细胞减少和使用糖皮质激素，其他危险因素包括造血干细胞移植(hematopoietic cell transplantation, HCT)、实体器官移植(尤其是肺移植)、使用生物制剂、肺部疾病，以及危重病。
最常见的感染菌种是烟曲霉(Aspergillus fumigatus)复合群，其他常见的致病复合群包括黄曲霉(A. flavus)、土曲霉(A.terreus)和黑曲霉(A.niger)。
据报道，在高度免疫抑制患者中，不常见的菌种也可引起感染，例如，构巢曲霉(A.nidulans)、热焦曲霉(A. calidoustus)、lentulus曲霉(A.lentulus)，以及许多其他菌种。
这些不常见或“神秘”菌种许多通常都难以鉴定，由于其对抗真菌药的敏感性各不相同。
目前侵袭性曲霉菌病的有效治疗措施包括优化预防、及时诊断和早期抗真菌治疗，对部分病例还包括免疫调节和手术治疗。
本文将重点讨论侵袭性曲霉菌病的抗真菌治疗策略。
治疗方案的选择现有三类抗真菌药可用于治疗曲霉菌病：多烯类、唑类及棘白菌素类。
曲霉菌病的恰当疗法取决于宿主的免疫状态、器官功能(肝和肾)，以及既往治疗。
初始治疗：以下推荐旨在适用于侵袭性曲霉菌病的各种临床表现，其中最常见的临床表现是侵袭性肺曲霉病。
●对于大多数侵袭性曲霉菌病患者的初始治疗，我们推荐伏立康唑或艾沙康唑单药治疗。
对于重度侵袭性曲霉菌病患者，我们用伏立康唑＋棘白菌素类联合治疗。
但即使对于这些患者，一些专家仍倾向于伏立康唑或艾沙康唑单药治疗。
大多数指南不推荐常规使用联合治疗，因为缺乏明确的随机临床试验数据支持。
而决定是否给予联合治疗，应权衡毒性风险和静脉给药的可行性。
●有研究显示，对于因严重反应不能耐受伏立康唑的患者，可用耐受性更好的艾沙康唑。
其他治疗方案包括两性霉素B脂质体(AmBisome)或两性霉素B脂质复合物(Abelcet)。
肾移植术后侵袭性肺曲霉菌病的早期诊断治疗
Ａｂ ｔａ ｔ ｓ ｒ ｃ ：ＯＢ ＥＣ ＶＥ Ｔｏ ｉ ｖ ｓ ｉ ａ ｅ ｅ ｒｙ ｄ ａ ｎ ｓｓａ ｄ ｅ ｉｉａ ｎ ｒ － ｍｐ ｉｅ ｔ ｅ ａ ｙ ｉ ｎ ａ ｉｅ ｐ ｌ ｎ ｒ Ｊ ＴＩ ｎ ｅ ｔｇ ｔ ａ ｌ ｉｇ ｏ ｉ ｎ ｍｐ ｒｃ ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ ｄ ｐ ｅ ｅ ｔｖ ｈ ｒ ｐ ｉ ｖ ｓｖ ｕ ｍｏ ａ ｙ ａ ｎ
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抗 菌 药 物 ； 愈 ８例 ， 放 弃 治 疗 后 死 亡 。结论 治 １例 对 。 植 术 后 拟 诊 曲霉 菌 属 感 染 者 应 结 合 ＧＭ 试 验 、 Ｔ 扫 描 肾移 Ｃ
和 临 床 表 现 ， 早 进 行 经 验 性 治 疗 以减 少 死 亡 率 。 尽
侵袭性曲霉病的诊断与治疗指南
前言
▪ 侵袭性真菌病（invasis fungal disease，IFD）的诊断分为确诊、 临床诊断、拟诊和未确定四个级别[1]，针对上述四个级别的治疗 策略也各有不同。
▪ 国内外相关指南均明确指出：临床诊断和确诊的依据必须包括病 原微生物的实验室检查，实验室检查是诊断标准极为重要的组成 部分。
断为金标准，NGS的灵敏度显著高于培养（50.7% vs 35.2%）， 而二者的特异度无显著区别。对于新发、罕见、疑难的感染性疾 病，以及免疫缺陷患者，NGS能显著提高病原体的检出率，可作 为上述疾病的一线检测方法。
侵袭性曲霉病的诊断
▪ 但NGS用于诊断IA时仍存在一定的局限性[15,16]： ①检测的敏感性与人源背景微生物水平相关； ②临床标本来源复杂多样，可能存在病原体信息太少而导致数据丢失或数据混杂； ③缺乏标准数据及统一的数据分析流程； ④数据库的完整性及准确性参差不齐，且检测人员及技术水平对检测结果亦存在影响； ⑤NGS技术自身的局限性； ⑥多数mNGS检测需在第三方实验室集中进行，样本寄送耗时较长； ⑦价格昂贵、基因量少等。
▪ 17项研究的荟萃分析及系统汇总：BALF PCR检测诊断确诊及临床诊断IA的敏 感性和特异性分别达91%和92%；阳性似然比为11.90，阴性似然比为0.10[13]。
侵袭性曲霉病的诊断
▪ 近年来，NGS被逐渐用于IA等感染性疾病的诊断。 ▪ 指南明确指出[14]：NGS对真菌的检出率显著高于培养；以临床诊
▪ 曲霉菌侵袭累及肺泡和细支气管壁，影像学可呈现非特征性改变 如支气管周围实变影、支气管扩张征、小叶中心型微小结节影、 树芽征和磨玻璃样改变等表现，为曲霉菌气道侵袭特征性表现。
▪ IPA特征性CT影像学包括：致密、边界清楚的病变（伴或不伴晕 征）、空气新月征、空洞、楔形/节段性或大叶性病灶[1]。
?侵袭性曲霉病：诊断和治疗的现代策略（上）
侵袭性曲霉病：诊断和治疗的现代策略（上）背景：曲霉病的分类包括了广泛的临床特性，从非侵袭的形式，如变应性支气管肺曲霉病（ABPA）和慢性肺曲霉病综合征到可能广泛播散的侵袭性肺曲霉病（IPA）。
尽管曲霉菌最常影响到肺，但实际上任何器官系统都能发病，播散性疾病尤其发生在化疗后长期粒细胞减少症。
尽管侵袭性曲霉病（IA）的诊断和治疗取得了进展，但死亡率仍然很高，尤其是在免疫抑制的病人。
过去十几年来，三唑类药物耐药已经在全球一些地区出现，尤其是唑类耐药感染治疗的选择有限，这可能导致免疫受损病人预防治疗失败。
曲霉菌隐匿型菌属很难在形态学上识别，愈来愈重要的是，这些菌属的唑类抗真菌最低抑菌浓度（MIC）较高，单独在表型外观上很难区分这些有机体以及它们所表现的某些临床预后和治疗挑战。
尽管这些挑战，新的诊断方法和抗真菌药物已经出现以进一步降低IPA死亡率。
与目前现有的药物比较，这些新药物具有潜在的优势，比如提高了生物可利用率（泊沙康唑片），降低了毒性（艾沙康唑）。
这些治疗方法的增加受到了欢迎，这些治疗给临床医生提供了较多的选择。
真菌学和流行病学有250多种曲霉菌属，都具有几种亚属和多段（以前称为组）。
在侵袭性疾病中所分离的最常见曲霉菌属是烟曲霉、黄曲霉，其次为土曲霉和黑曲霉。
其它曲霉菌属也与重度免疫受损病人感染有关。
在多数情况下，这些菌属水平的鉴定不难，然而当不产孢子菌属的分离、直到菌属复杂水平鉴定可能具有挑战性。
许多曲霉菌属是无性繁殖，但有一些菌属可能是有性形式。
尽管鉴定出无性或有性阶段，术语曲霉菌被规定广泛使用在一种真菌，一个名称。
研究人员已经发现隐匿性曲霉菌属，在形态学上不能与主要的曲霉菌属片段相区分。
然而，研究显示这些菌属多数具有较高的唑类药物MIC。
这些有机体的鉴定基于分子方法，如内部转录间隔区、β-微管蛋白、钙调蛋白和肌动蛋白的基因测序。
隐匿性曲霉菌属的描述开始于lentulus曲霉菌，它被发现是烟曲霉的一个亚型，很少产生孢子，唑类药物MIC升高。
【传染病】43 侵袭性曲霉菌
具体选择时主要根据两方面： ① 根据侵袭性肺曲霉的分级诊断，采取相
应的抗真菌药物分级治疗策略，包括预 防治疗、经验性治疗、先发治疗和确诊 治疗，由此参照指南选择相应治疗药物。 ② 根据患者感染病原菌、部位、病情轻重 以及药物敏感性试验来确立个体化的治 疗方案。
28
(1)预防治疗
预防用药大大降低患病率和病死率，将其 应用于如血液系统恶性肿瘤伴持续粒细胞 缺乏、异基因造血干细胞移植，以及有高 危因素的实体器官移植患者。
20
（七）诊断和鉴别诊断
1.侵袭性肺曲霉病 病情凶险，进展迅速，早期诊断、早期治疗病
死率可显著下降。 根据宿主高危因素（如持续粒细胞缺乏、实体
器官移植等）、临床特征（临床症状、体征、及 影像学特征性改变等）、微生物学检查（痰和肺 泡灌洗液的真菌涂片、培养、GM试验、BG试验 等）和组织病理学改变（病理切片和组织真菌培 养）的结果，采取分级诊断和分级治疗.
43
（二）流行病学
1.传染源 鸽粪是新生隐球菌的重要传染源。
鸽子是本菌的携带者，鸽子的嘴喙、 双足均可分离到本菌，但鸽子自身却 无隐球菌感染。此外，其他禽类如鸡、 鹦鹉、云雀等排泄物亦可分离出隐球 菌。
29
(2)经验性治疗
是指在免疫缺陷、长期应用糖皮质激 素治疗后，出现不明原因发热，广谱抗菌 药物治疗4天无效者，高度怀疑真菌感染时， 可在积极寻找病因同时，经验性应用抗真 菌药物治疗。
30
(3)先发治疗
是指临床诊断病人已经具备微生物学 [分泌物或体液真菌培养，和（或）血 液真菌抗原及其他血清免疫学检测]阳 性证据，但尚无无菌体液或组织病理 学确诊证据时所采取的治疗策略。
4
当宿主皮肤、粘膜等完整的防御屏障受损，和 /或机体免疫功能低下（尤其是中性粒细胞缺乏和 吞噬细胞功能减退），导致吸入的曲霉孢子和菌 丝不能被杀灭而发生侵袭性病变。与此同时，曲 霉及其在体内外生长繁殖过程中产生的多种代谢 产物，如粘帚霉毒素、烟曲霉素、烟曲霉酸等均 具有致病性。
侵袭性肺曲霉菌病的治疗及护理
1
保持良好的生活习惯： 如饮食、运动、睡眠 等
2
定期复查：监测病情 变化，及时调整治疗 方案
3
心理护理：关注患者 的心理状态，给予心 理支持和安慰
4
预防感染：保持室内 空气流通，避免接触 感染源
5
健康教育：向患者及 其家属普及疾病知识， 提高自我管理能力
谢谢
异常
侵袭性肺曲霉菌病的治疗
药物治疗
01
抗真菌药物：如两性霉素B、伊曲康唑等
02
药物剂量：根据病情和患者耐受性调整药物剂量
03
药物疗程：根据病情和患者恢复情况确定疗程
04
药物副作用：注意药物副作用，如肝肾功能损害等
05
药物相互作用：注意药物之间的相互作用，避免不良反应
手术治疗
01 手术适应症：病情严重，药物 治疗无效，或病情恶化
气管扩张等
临床表现
01
发热：体温升高， 持续时间较长
02
咳嗽：咳嗽频繁， 痰液呈黄色或绿
色Hale Waihona Puke 03呼吸困难：呼吸 急促，呼吸困难
04
胸痛：胸部疼痛， 可能伴有胸闷、
气短
05
咯血：咳出带血 的痰液
06
肺部影像学检查： 肺部出现阴影或 结节，可能伴有
空洞或渗出
07
实验室检查：血 常规、生化检查、 真菌培养等结果
呼吸困难等。
04
诊断主要依靠胸 部X线、CT扫描、 痰培养等方法。
05
治疗方法包括抗 真菌药物治疗、
手术治疗等。
发病原因
1
2
3
4
免疫力低下：如艾滋 病、恶性肿瘤、长期
使用免疫抑制剂等
环境因素：如长期 暴露于潮湿、阴暗
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侵袭性肺部真菌感染的诊断要点
级别 宿主因素 临床特征 微生物 组织病理学
确诊
＋
＋
＋
＋
临床诊断 ＋
＋
＋
－
拟诊
＋
＋
－
－
注：原发感染者可无宿主因素；确诊者微生物学检查是指肺组织、胸液、血液 真菌培养阳性（除外肺孢子菌）
一、肺曲霉病的CT改变
DEVELOPMENT OF PULMONARY CAT-IMAGE
侵袭性真菌感染的分层诊断
EORTC/IFICG：欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真
菌感染协作组
MSG: 美国真菌病研究组
中国侵袭性真菌感染工作组 (确诊、临床诊断及拟诊)
侵袭性肺部真菌感染的诊断
宿主因素
临床特征
微生物 检查
组织病理 学
临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素，除外其 他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。
早期诊断可显著降低侵袭性真菌 感染的归因死亡率
运用多种方法早期诊断侵袭性真菌感染
既往，缺乏早期、准确诊断侵袭性真菌感 染的标准…，目前诊断侵袭性真菌感染应 综合宿主、临床特征、微生物学等因素考 虑…，同时CT检查及抗原检测在早期诊断 方面的优点已得到广泛认同。
Anjali Shetty Expert Rev. Anti-infect. Ther. 2(2), 269–277 (2004)
3. 合格痰液或支气管 肺泡灌洗液直接镜检 或培养新生隐球菌阳 性
微生物学
4. 支气管肺泡灌洗液或痰液 中发现肺孢子菌包囊、滋养体 或囊内小体
5. 血液标本曲霉菌半乳甘露 聚糖抗原（GM）检测连续2 次阳性（Elisa）
6. 血液标本真菌细胞壁成分 1,3-β-D葡聚糖抗原（G试验 ）连续2次阳性
7. 血液、胸液标本隐球菌抗 原阳性
诊断情况：确诊组38例，临床诊断组24例，拟诊组35 例，定植组55例；超过1/3不能诊断为肺部真菌感染。
肺部真菌感染的病原谱（4）
北京协和医院的肺部真菌感染病原谱再评价：
项目
确诊 临床诊断 拟诊
定植
（38例） （24例） （35例） （55例）
曲霉
15
14
3
3
曲霉球
6
侵袭性曲霉感染
9
曲霉＋念珠菌
0
9
4
2
新生隐球菌
13
0
0
0
毛霉
4
1
0
1
其它霉菌
4
0
0
0
念珠菌
2
0
28
50
TRANSNET统计结果(2005)
IFIs by HSCT
IFIs by SOT
HSCT、SOT受者IFI病原体的分布
肺部真菌感染的病原谱（5）
究竟念珠菌感染有多少？
1.通常念珠菌肺部感染的病死率相对不高，而曲霉感染的病死 率高，故以尸检病理学作为证据的病原谱会影响实际发病率；
9 6
3
0
1987-1998
1999-2003
2006
侵袭性肺部真菌感染诊断—宿主因素
1. 外周血中性粒细 胞减少，中性粒细 胞计数 <0.5×109/L，且 持续>10d
宿主 因素
⑤ 存在移植物抗宿主病的症状和 体征
⑥ 持续应用类固醇激素 3 周以上
⑦ 有慢性基础疾病，或外伤、手 术后长期住ICU，长期使用机械通 气，体内留置导管，全胃肠外营 养和长期使用广谱抗生素治疗等
差异原因：确诊标准，国外通常以肺组织病理和肺组 织真菌培养为依据；我国通常以痰或BALF真菌培养为依 据；标准不同，因而没有可比性。
肺部真菌感染的病原谱（2）
2001我国卫生部“医院感染诊断标准（试行）”的具体诊 断标准： 1.在原发病的诊治过程中出现呼吸系统症状和体征、 发热、白细胞增加； 2.х线胸片出现不能解释的片状或团块状阴影； 3.影像学提示有肺部病变，应用抗生素治疗过程中病 情恶化，用一般细菌感染不能解释； 4.连续３次深部痰培养为同一种真菌； 5.血、尿、便培养为同一种真菌。
2.氟康唑应用广泛，很多病例经验性抗真菌治疗有效，没有进 行有创检查来确诊；
3.很多轻中症病例不需要、也不接受有创检查来确诊； 4.医师主动性不够，不能积极开展有创检查来提高确诊率；
上述原因可能会导致病原谱分析时念珠菌肺部感染发病率不高 ————需要更多地循证医学证据
侵袭性曲霉病诊断困难
临床表现不典型，为基础疾病或药物治疗掩盖或混淆 合格标本获取不易，危重病人难承受侵入性检查 继发性感染常呈双重感染或复合菌感染，难以定主次 实验室检查手段有限，并有时效性？ 结果的评判困难，难以确定病原体 危险因素＋临床表现＋影像学＋实验室检查
侵袭性曲霉菌病的早期诊断及治疗
肺部真菌感染的病原谱（1）
曲霉为主？念珠菌为主？ 美国资料：1988-1997，140例肺部真菌感染，最常见
的病原菌依次为：曲霉57%、隐球菌21%、念珠菌14%； 我国资料：1986-1998，127例肺部真菌感染，最常见
的病原菌依次为：念珠菌79.5%、曲霉11.8%、毛霉3.9% 、青霉3.9%、隐球菌0.78%；
肺部真菌感染的病原谱（3）
北京协和医院的肺部真菌感染病原谱再评价：
一般资料：2002-2006，152例肺部真菌感染，平均年 龄54±18岁；
诊断标准：EORTC/MSG诊断标准，分为确诊（proven） 、临床诊断（probable）、拟诊（possible）、定植（ colonization）；
IPA的基础疾病
混合性 5
实体肿瘤 3
COPD+类固醇 10
淋巴瘤 1
白血病 6
Bouza E. J.Clin.Microb. 2005
急性白血病患者曲霉菌感染发生率的动态变化
Pagano et al. Clin Infect Dis 2007; 44:1524-1525
15 12
发生率 (%)
侵袭性肺部真菌感染诊断—临床特征
主要特征
1. 侵袭性肺曲霉感染的胸部X线 和CT影象像学特征： 早期出现胸膜下密度增高的结 节实变影 数天后病灶周围可出现晕轮征 约10-15d后肺实变区液化、坏 死，出现空腔阴影或两肺出现毛玻璃样肺间质病变 征象，伴有低氧血症
临床 特征
次要特征
1. 肺部感染的症状和 体征
2. 影像学出现新的肺 部浸润影
3. 持续发热96小时， 经积极的抗菌治疗无 效
侵袭性肺部真菌感染诊断—微生物学
1. 合格痰液经直接镜 检发现菌丝，真菌培 养2次阳性（包括曲霉 属、镰刀霉属、接合 菌）
2. 支气管肺泡灌洗液 经直接镜检发现菌丝 ，真菌培养阳性